CN110075088A - 一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法，本发明涉及药物制剂技术领域，利用PEG、PEI对原始SWCNTs进行修饰，形成以PEG、PEI修饰的SWCNTs样品，加入FA反应、离心、透析，进行靶向修饰；加入FITC反应，进行荧光标记；加入CS进行进一步的功能化修饰，反应并干燥后，即得。其制备出的传递载体具有靶向肿瘤细胞的特性，且具有更优良的载体特性，可供进一步的细胞学考察与评价。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法。
背景技术
碳纳米管（CNTs）又名巴基小管，是一类特殊的新型碳纳米材料。它可以视为由石墨烯片层围绕中心轴按照一定的螺旋角度卷曲而形成的无缝、中空圆柱体，在形成过程中可能会造成多种螺旋形和手性。按照石墨烯片层数的不同，主要分为单壁碳纳米管（SWCNTs）和多壁碳纳米管（MWCNTs）。与其它纳米材料相比，CNTs因具有拉伸强度大、载药率高以及能穿透细胞膜等特性，可以延长被负载药物在生物体内的循环时间，从而提高疗效。研究显示，使用CNTs负载药物特别是抗肿瘤药物，能将其有效地输送至人体组织或细胞，并可解决单独使用药物的分散性差、毒副作用强、生物利用度低等问题。
然而，由于原始SWCNTs具有较强的相互作用力并容易聚集成团，因此难以溶解在普通溶剂中，限制了其在医药学方面的研究和应用，需要在使用前对CNTs进行功能化改性以提高水溶性。尤其是功能化后的SWCNTs具有良好的溶解性，对机体细胞的毒性作用显著降低而生物相容性较好。因此，可以将功能化修饰的SWCNTs用作抗肿瘤药物载体，构建多功能载药系统。
叶酸（FA）是一种天然的水溶性维生素，生物相容性好。研究发现，肿瘤细胞表面存在多种FA特异性受体，而在正常的器官中很少存在。因此可利用这种特性使用FA靶向修饰SWCNTs，提高载体与肿瘤细胞的亲和力。壳聚糖（CS）是一种天然高分子多糖，具有良好的生物相容性、可降解性，毒副作用小，其结构中结构中存在游离烃基、氨基等活性基团，可便于进一步的自组装，以CS修饰能进一步提高SWCNTs的生物相容性、水分散性并降低毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的缺陷和不足，提供一种设计合理的多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法，其制备出的传递载体具有靶向肿瘤细胞的特性，且具有更优良的载体特性，可供进一步的细胞学考察与评价。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：它的步骤如下：
1、利用PEG、PEI对原始SWCNTs进行修饰，形成以PEG、PEI修饰的SWCNTs样品，加入FA反应、离心、透析，进行靶向修饰；
2、加入FITC反应，进行荧光标记；
3、加入CS进行进一步的功能化修饰，反应并干燥后，即得。
进一步地，所述的步骤3制得成品之后，以混合超声法将DOX负载到SWCNTs载体中，通过建立标准曲线，可得SWCNTs的载药率与包封率。
进一步地，所述的步骤1和步骤3中的FA、CS修饰的SWCNTs的粒径均在950-1200 nm之间；且SWCNTs通过以下步骤进行修饰：向SWCNTs-PEG/PEI加入分别处理好的修饰剂FA、CS，反应、离心、透析、干燥后，即可。
进一步地，所述的药物可为疏水性药物或多肽、蛋白质、核酸类生物大分子；其中，所述疏水性药物选自阿霉素（DOX）、紫杉醇、伊利替康或顺铂中任一种。
进一步地，所述的步骤1中的以PEG、PEI修饰的SWCNTs样品（即SWCNTs-PEG/PEI）与FA的质量比为20:1-10:1。
进一步地，所述的步骤3中，FA修饰后的SWCNTs（即SWCNTs-PEG/PEI-FA）与CS的质量比为8:1-2:1。
进一步地，所述的传递载体与药物的质量比为1:1-10:1。
采用上述方法后，本发明的有益效果是：
1、使用FA对SWCNTs-PEG/PEI进行靶向性修饰，制得样品SWCNTs-PEG/PEI-FA具有靶向肿瘤细胞的特性；
2、使用CS对SWCNTs-PEG/PEI-FA进行进一步修饰，制得样品SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS具有更优良的载体特性；
3、使用FITC对SWCNTs-PEG/PEI-FA进行标记，可供进一步的细胞学考察与评价 。
附图说明：
图1是SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的透射电镜图。
图2是SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的扫描电镜图。
图3是SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的红外吸收光谱图。
图4是FA的紫外吸收光谱图。
图5是SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS以及CS的紫外吸收光谱图。
图6是SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的XRD曲线图。
图7是SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的拉曼光谱图。
图8是载药（DOX）样品的体外释放曲线图。
图9是SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的粒径与电位测定结果表。
图10是SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的载药量、包封率测定结果表。
具体实施方式：
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本具体实施方式采用如下技术方案：本具体实施方式的操作步骤如下：
1、利用PEG、PEI对原始SWCNTs进行修饰，其中以PEG修饰SWCNTs
记为SWCNTs-PEG，以PEG、PEI共同修饰的记为SWCNTs-PEG/PEI；
2、FA的靶向修饰：
2.1、将100 mg叶酸、500 mgEDC、500 mgNHS溶解在0.3 mol的二甲基亚砜（DMSO）中，在常温下反应过夜后加入SWCNT-PEG/PEI溶液，常温下继续反应24 h；
2.2、反应结束后，收集反应液，并于12000 rpm/min离心数次，以除去多余的FA；
2.3、将离心后的样品转移至透析袋中（截留分子量：8000-14000）透析2天；透析完成后置于50 ℃真空干燥箱中干燥24 h 后备用，记为SWCNTs-PEG/PEI-FA；
3、FITC标记：
3.1、准确称取100 mg吐温-20和20 mg N'N-羰基二咪唑（CDI）分散于20 ml无水DMSO中，在40℃恒温下于500 rpm/min搅拌4h；
3.2、反应结束后，将过量的CDI通过乙醚重复萃取除去，然后重新分散于20 mlDMSO中，重复萃取3次以上以完全除去多余的CDI，将所得产物分散于50 mM的pH 7.5的硼酸钠溶液中，加入FITC并在25℃条件下反应4h，得到FITC的吐温-20，记为FITC-Tween-20；
3.3、将SWCNTs-PEG/PEI-FA分散于FITC-Tween-20溶液中(20%)，于25℃下100 rpm/min搅拌24h，用pH 7.5的硼酸钠溶液反复离心洗涤，除去多余的FITC-Tween-20，置于50℃真空干燥箱中干燥备用，记为SWCNTs-PEG/PEI-FA-FITC。
4、CS修饰：
4.1、首先配置0.5 mol/L的醋酸溶液，将2 gCS溶于醋酸溶液中，常温下加热搅拌48 h，使CS充分溶解，将反应液置于4℃的冷藏48 h，使产生的气泡完全消除，备用；
4.2、称取SWCNTs-PEG/PEI-FA溶于20 mL DMSO中，加入400 mgEDC，超声震荡1 h后，于集热式恒温加热磁力搅拌器上机械搅拌过夜，得到含有活化FA的SWCNTs溶液；
4.3、将上述制备好的CS溶液和含有活化FA的SWCNTs溶液混合均匀，调整SWCNTs的量使其质量分数占整个反应量的9%，50℃下加热搅拌24 h，4℃下静置24 h使气泡完全排出。用1mol/L NaOH 调节至中性，离心至无色，获得沉淀物，于冷冻真空干燥箱中干燥，备用，记为SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS；
5、DOX标准曲线的绘制：
将DOX的甲醇溶液稀释到一定的浓度，采用紫外分光光度仪测定（UV-Vis）进行紫外全波长扫描，扫描范围200-900 nm，并记录紫外吸收光谱。将适量的DOX加入定量的甲醇溶液中，并超声分散，分散均匀后，将DOX溶液配置成浓度为5.0、10.0、20.0、50.0、80、100 μg/ml。选取480 nm作为DOX的检测波长，采用紫外分光光度计测定其在特征吸收波长处的吸光度，每个浓度至少测定三次。以吸光度作为Y组，浓度作为X组，进行线性回归分析。绘制DOX浓度/吸光度标准曲线，为后续的载药、以及载药后的药物释放的定量计算做准备。
6、载药：通过混合超声的方法将DOX负载到传递载体中，操作方法如下：
6.1、精密称取一定量的SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS分别溶于2ml甲醇中，加入10mg DOX，将混合物超声2 h后，旋转蒸发除去甲醇，加入2 ml超纯水后超声3h，探头超声30次，功率为500 W，工作时间4s，间隔8 s，15000 rpm/min离心30 min，吸取上层清液，得载药样品；
6.2、精密称取SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS分别溶于3 ml甲醇，超声分散，将游离药物充分释放，取25 μl分散液，用甲醇稀释后置于高速冷冻离心机中离心30 min（15000 rpm/min），取上层清液，于紫外分光光度计上测定各样品在480 nm处的吸光度，代入标准曲线，计算上清液中DOX的含量。成功负载至SWCNTs的DOX量为初始投入量与上清液中游离DOX含量之差，再由负载的DOX量与初始投入的SWCNTs质量或初始投入DOX的量相比，即可计算得出SWCNTs对DOX的载药率与包封率。每个数据均为三个实际实验测定值的平均值。
7、将SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS以去离子水为分散介质，用马尔文纳米粒径仪测定粒径、多分散系数（PDI）与zeta电位，结果参看图9，通过对比可知，经PEG与PEI修饰后SWCNTs的粒径明显增大，同样，SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的粒径进一步增大，表明这些功能化基团修饰成功。各样品zeta电位变化明显，PEG与PEI修饰后SWCNTs的电位明显升高，SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的电位进一步升高，SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的电位已翻转为正值，这些均表明各基团修饰成功。
8、将SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS置于透射电镜下观察各自的透射电镜图，参看图1，图中，a为SWCNTs、b为SWCNTs-COOH、c为SWCNTs-PEG、d为SWCNTs-PEG/PEI、e为SWCNTs-PEG/PEI-FA、f为SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS，图中清晰显示SWCNTs呈弯曲长管状，长度级别在几千nm，并清晰地显示其直径很小，难以分散，少见单根分散的SWCNT；而氧化后的SWCNTs显示出表面平亮光滑，呈中空管状结构，且长度明显变短。经过各功能化基团修饰的SWCNTs的管状结构变得粗糙，且可观测到有颗粒物的附着；可以明显的看到SWCNTs-PEG/PEI-FA仍保持中空管状结构；f为SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS，可以观测到CS包覆在SWCNTs表面，且CS的结构呈链状。
9、将SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS进行电镜扫描，参看图2，图中，a为SWCNTs、b为SWCNTs-COOH、c为SWCNTs-PEG、d为SWCNTs-PEG/PEI、e为SWCNTs-PEG/PEI-FA、f为SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS ，SWCNTs形状细如发丝，柔软易变形，且大部分呈重叠覆盖状；而酸氧化处理后的SWCNTs在电镜下，可清楚的看到样品之间空隙变大，且明显变粗。c样品可明显观测到PEG覆盖到SWCNTs表面。d样品可看到PEI接枝到PEG化的SWCNTs上，但并不是均匀的覆盖，有些部分是以游离的形式存在。e样品可观察到FA已成功修饰。f样品可清除的观测到CS偶联到叶酸靶向的功能化SWCNTs上。以上均直观的表明功能化基团对SWCNTs的成功修饰。
10、将SWCNTs、SWCNTs-COOH、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS分别进行红外光谱分析、紫外光谱分析、X射线衍射（XRD）、拉曼光谱表征：
其中，参看图3，图中，a为SWCNTs、b为SWCNTs-COOH、c为SWCNTs-PEG、d为SWCNTs-PEG/PEI、e为SWCNTs-PEG/PEI-FA、f为SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS ，a样品的主要吸收峰为3455.81cm-1处的钝峰，是碳羟基O-H键之间的伸缩振动，这个峰证明了测试的样品是SWCNTs；b样品的主要吸收峰为3434.66cm-1处、1630.79cm-1处、1064.06cm-1处和875.10cm-1处，第一处峰证明了材料的一致性，第二到四处峰可确定为C=O键、C-O键、C-H键，表明酸化处理后，COOH已经结合到了SWCNTs上；c，d样品的主要吸收峰为3435.67cm-1处、1628.81cm-1处、1361.63cm-1处、735.96 cm-1处的四处峰，第一处峰证明了材料的一致性，第二处在1630 cm-1左右的峰代表了C=O键，第三处在1400 cm-1左右的峰代表了C-N键，第四处在750-600 cm-1处峰代表了NH2外摇键，充分证明了PEG和PEI修饰后酰胺键的存在。e样品主要吸收峰为3434.66cm-1处、1648.45cm-1处、1378.76 cm-1处的三处峰，第一处峰证明了材料的一致性，1648.45cm-1左右的峰代表了C=O键，1378.76 cm-1左右证明了C-N键的存在，表明FA修饰到SWCNT上。f样品也具有上述3个特征峰，并且在1590 cm-1是酰胺吸收峰，表明CS修饰到SWCNTs上。
参看图4和图5，图5中，a为SWCNTs、b为SWCNTs-COOH、c为SWCNTs-PEG、d为SWCNTs-PEG/PEI、e为SWCNTs-PEG/PEI-FA、f为SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS、g为CS，从图中可以清晰的观测到b样品经氧化处理后在260 nm处有比较强的紫外吸收峰，说明SWCNTs的表面有羧基基团的生成。此外，由于PEG和PEI在280 nm处有紫外吸收峰，而c和d样品在此处也有特征峰，表明PEG和PEI的成功修饰。在e样品的图谱中，可以清楚的在250 nm处观测到特征峰，这是由于FA本身在此处具有较强的紫外吸收。g为CS溶液在208 nm处有特征吸收，而f样品在260nm处有特征吸收峰，表明f样品中的CS峰发生了蓝移，表明CS的氨基与FA的羧基发生了一定的结合。
参看图6，图中，a为SWCNTs、b为SWCNTs-COOH、c为SWCNTs-PEG、d为SWCNTs-PEG/PEI、e为SWCNTs-PEG/PEI-FA、f为SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS，从图中可以看出各样品在26°、43°均有相同的衍射峰，证实均为碳纳米管；b样品在这两处也具有吸收峰，并且在26°的衍射峰变尖，表明了经酸处理后的SWCNTs的结构没有受到破坏，且与a样品相比，结晶度更加完善。c和d样品在26°的衍射峰明显发生了形变且衍射峰较尖，表明了PEG和PEI对SWCNTs的功能化修饰改变了其结晶度。e样品在26°的衍射峰发生了形变，表明FA的修饰同样改变了SWCNTs的结晶度。f样品在20°具有较强的衍射峰，表明了CS修饰到SWCNTs上，并且对其结构没有影响。
参看图7，图中，a为SWCNTs、b为SWCNTs-COOH、c为SWCNTs-PEG、d为SWCNTs-PEG/PEI、e为SWCNTs-PEG/PEI-FA、f为SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS，由图可知，原始SWCNTs在1331cm-1和1586cm-1处有振动峰，分别对应于SWCNTs的直径、无序结构和结构缺陷引起的振动（D点）和SWCNTs结构中表面的碳-碳间的振动（G点。）a样品和b样品对应的ID/IG值分别是0.206和0.448，D点的相对强度越大，SWCNTs的缺陷越多，即ID/IG值越大，SWCNTs表面的功能化程度越高，表明SWCNTs-COOH易于表面功能化。此外，c、d、e、f样品对应的ID/IG值分别是0.202、0.109、0.113、0.180。表明在进行修饰时CNT上的碳原子也参与了反应。功能化修饰后D峰明显减小，是由于受到SWCNTs构型发生了改变，及受到不同物质对其进行接枝或包埋，导致峰的强度降低。
11、对SWCNTs（原始碳纳米管）、SWCNTs-COOH（酸化处理样品）、SWCNTs-PEG、SWCNTs-PEG/PEI、SWCNTs-PEG/PEI-FA、SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS，测定载药量与包封率：
离心后量取上清液的体积，测定上清液总量在480 nm处的吸光度，代入标准曲线求出上清液中DOX含量。带入公式计算：载药量=药物量（包载）/载体量包封率=药物量（包载）/总药量。参看图10，与原始SWCNTs相比，酸处理后被截短的SWCNTs样品能够更好地包载DOX，载药量、包封率均有很大提高。与酸处理后的SWCNTs-COOH样品相比，功能化修饰后各SWCNTs的载药量、包封率没有明显变化，表明各种基团的修饰对其载药基本无影响。需要指出的是SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS的载药量相比于其它样品较低，这是由于样品结构中偶联的CS分子量大，增加了载体的质量而使载药量降低。
12、对载体SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS，负载DOX后，测定体外释放度：
将以上各载药样品分别分散于4ml的PBS溶液中，放置于透析袋中，两端系口后置于盛有60ml释放介质的烧杯中（pH分别为7.4、5.5），用保鲜膜密封烧杯；置于摇床，温度控制在37℃，转速90转/分，分别在不同时间点取样用紫外分光光度计测吸光度。每次取液后补加等体积同pH的释放介质。将测得的吸光度值代入标准曲线计算，得到一系列的DOX浓度。根据以下公式计算释放百分率：
Qn=CnVo+∑CiVi(i=0~n-1)释放百分率（%）=Q/W 100%
以时间为横坐标，药物释放百分比为纵坐标作图。
参看图8，通过对比可知，各样品的释放趋势基本一致，纯DOX的释放速率较低，使用SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS对其负载后释放速率明显提高，尤其是在模拟肿瘤局部环境的pH5.5的介质中释放更快更充分，表明其对DOX的释放具有pH依赖性。
采用上述结构后，本具体实施方式的有益效果如下：本具体实施方式一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法，其制备方法简单，以FA、CS、FITC为修饰剂，合成出多功能型复合型纳米材料SWCNTs-PEG/PEI-FA-CS，其各项理化性能良好，各基团修饰成功，多功能化的SWCNTs载药量、包封率均较高，能持续稳定地释放药物，尤其在弱酸性条件下能实现药物的充分释放，有望作为一种高效的抗肿瘤药物传递载体应用于实践中。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换,凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法，其特征在于：它的步骤如下：
(1)、利用PEG、PEI对原始SWCNTs进行修饰，形成以PEG、PEI修饰的SWCNTs样品，加入FA反应、离心、透析，进行靶向修饰；
(2)、加入FITC反应，进行荧光标记；
(3)、加入CS进行进一步的功能化修饰，反应并干燥后，即得。
2.根据权利要求1所述的一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)制得成品之后，以混合超声法将DOX负载到SWCNTs载体中，通过建立标准曲线，可得SWCNTs的载药率与包封率。
3.根据权利要求1所述的一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)和步骤(3)中的FA、CS修饰的SWCNTs的粒径均在950-1200nm之间；且SWCNTs通过以下步骤进行修饰：向SWCNTs-PEG/PEI加入分别处理好的修饰剂FA、CS，反应、离心、透析、干燥后，即可。
4.根据权利要求1所述的一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法，其特征在于：所述的药物可为疏水性药物或多肽、蛋白质、核酸类生物大分子；其中，所述疏水性药物选自阿霉素、紫杉醇、伊利替康或顺铂中任一种。
5.根据权利要求1所述的一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的以PEG、PEI修饰的SWCNTs样品与FA的质量比为20:1-10:1。
6.根据权利要求1所述的一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中，FA修饰后的SWCNTs与CS的质量比为8:1-2:1。
7.根据权利要求1所述的一种多功能靶向型碳纳米药物传递载体的制备方法，其特征在于：所述的传递载体与药物的质量比为1:1-10:1。
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