CN110042502A - 羟磷灰石多孔体的制造方法、及利用所述制造方法获得的羟磷灰石多孔体 - Google Patents

羟磷灰石多孔体的制造方法、及利用所述制造方法获得的羟磷灰石多孔体 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种羟磷灰石多孔体的制造方法、及利用所述制造方法获得的羟磷灰石多孔体，所述羟磷灰石多孔体具有连通的微细孔。通过对羟磷灰石进行静电纺丝的羟磷灰石多孔体的制造方法，可以制造具有连通且均匀的微细孔的羟磷灰石多孔体。

Description

羟磷灰石多孔体的制造方法、及利用所述制造方法获得的羟 磷灰石多孔体
相关分案申请
本专利申请是申请号为201380032693.6的名称为“磷酸钙多孔体的制造方法、及利用所述制造方法获得的磷酸钙多孔体”的发明专利申请的分案申请，原申请的申请日是2013年06月19日。
技术领域
本发明涉及一种磷酸钙多孔体的制造方法、及利用所述制造方法获得的磷酸钙多孔体，尤其涉及一种羟磷灰石多孔体的制造方法、及利用所述制造方法获得的羟磷灰石多孔体。
背景技术
作为磷酸钙的一种的羟磷灰石(hydroxyapatite)是牙齿或骨骼的主成分的陶瓷，由于具有优异的生物适合性、蛋白质吸附特性及催化剂活性等，因此可以用作人工骨骼及骨骼填补材料等生物材料、或色谱法用填充材料及高分子醇等合成用催化剂。特别是从生物亲和性、吸附特性、反应特性等的观点来看，更优选多孔质羟磷灰石材料。例如，在使用羟磷灰石作为生物材料时，可以通过制成多孔质，而生物组织进入细孔内，并容易与生物组织结合。另外，在使用羟磷灰石作为色谱法的填充材料或催化剂时，可以通过制成多孔质，而比表面积变大，并提高分离特性或反应特性。
并且，为了制造羟磷灰石多孔体，而提出如下的方法：通过对羟磷灰石与水溶性高分子的浆料进行搅拌而使其起泡，通过对经起泡的浆料进行加热而使其凝胶化，并在保持起泡的状态下进行干燥、煅烧(例如参照专利文献1)。
但是，例如在使用所得的多孔体作为人工骨骼时，为了使血流可以流通，使新生骨骼形成至内部，或在使用所得的多孔体作为色谱法的填充材料时，为了使试样容易通过，并提高过滤速度，而需要形成于羟磷灰石内的气泡连通。然而，在使用浆料中所含的气泡获得多孔体的方法中，存在如下的问题：在浆料中所形成的气泡彼此未充分连结，在多孔体中以独立孔的形式形成的比例高，形成连通孔的比例低。另外存在以下问题：由于难以控制气泡，因此难以控制均匀的孔径及空隙率。
另外，也已知有使羟磷灰石等陶瓷的浆料含浸在海绵等有机多孔体中，并将含浸了浆料的有机多孔体干燥、煅烧的方法。根据所述公知方法，可以制造连通孔的比例高的高空隙率的陶瓷多孔体(例如参照专利文献2)。
但是，陶瓷的多孔性由有机多孔体的多孔性而规定，因此在欲制造具有更微细的孔的陶瓷多孔体时，浆料充满在有机多孔体中而产生堵塞。其结果存在难以制造具有连通的微细孔的陶瓷多孔体的缺点。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特开平02-167868号公报
专利文献2：日本专利特开2004-49355号公报
发明内容
[发明所要解决的问题]
本发明的目的是解决如上所述的问题，并提供一种具有连通的微细孔的磷酸钙多孔体的制造方法。另外，本发明的其他目的是提供一种具有连通且均匀的微细孔的磷酸钙多孔体的制造方法。
[解决问题的手段]
本发明人等人为了解决所述课题而反复努力研究。其结果发现，通过借由静电纺丝使磷酸钙形成为纤维状，而制成纤维状结构物前驱物(以下有时称为“纤维集合体”)，而可以适合制造具有连通、特别是连通且均匀的微细孔的磷酸钙多孔体，并根据所述发现，而完成了本发明。
本发明具有以下的构成。
(1)一种磷酸钙多孔体的制造方法，其中，对磷酸钙进行静电纺丝。
(2)根据所述(1)所记载的磷酸钙多孔体的制造方法，其中，所述静电纺丝的磷酸钙为羟磷灰石、或磷酸三钙。
(3)根据所述(1)或(2)所记载的磷酸钙多孔体的制造方法，其中，所述磷酸钙多孔体为羟磷灰石多孔体、或磷酸三钙多孔体。
(4)根据所述(1)至(3)中任一项所记载的磷酸钙多孔体的制造方法，其中，使用由X射线衍射测定得到的衍射角2θ＝46.7°时的峰值的半值宽度为0.5°以上的羟磷灰石。
(5)根据所述(1)至(4)中任一项所记载的磷酸钙多孔体的制造方法，其中，使磷酸钙分散于分散介质而制成分散液，并对所述分散液进行静电纺丝后，对经纺丝的纤维进行煅烧。
(6)根据所述(5)所记载的磷酸钙多孔体的制造方法，其中，在分散液中进一步分散纤维形成性高分子。
(7)根据所述(5)或(6)所记载的磷酸钙多孔体的制造方法，其中，在500℃以上的温度范围内进行煅烧。
(8)根据所述(6)或(7)所记载的磷酸钙多孔体的制造方法，其中，磷酸钙/纤维形成性高分子(重量比)为0.3以上。
(9)一种磷酸钙多孔体，其由根据所述(1)至(8)中任一项所记载的制造方法制得。
发明的效果
根据本发明，可以制造具有相互连通、特别是连通且均匀的微细孔的磷酸钙多孔体。
附图说明
图1是表示羟磷灰石多孔体的孔的均匀性及连通性的状态的扫描型电子显微镜照片。
图2是表示羟磷灰石多孔体的羟磷灰石微粒子的凝聚一体化的状态的扫描型电子显微镜照片。
图3是表示羟磷灰石多孔体的孔的均匀性及连通性的状态的扫描型电子显微镜照片。
图4是表示羟磷灰石多孔体的羟磷灰石微粒子的凝聚一体化的状态的扫描型电子显微镜照片。
图5是表示羟磷灰石多孔体的孔的均匀性及连通性的状态的扫描型电子显微镜照片。
图6是表示纤维状结构物前驱物的孔的均匀性及连通性的状态的扫描型电子显微镜照片。
图7是表示羟磷灰石多孔体的孔的均匀性及连通性的状态的扫描型电子显微镜照片。
图8是表示羟磷灰石多孔体的羟磷灰石微粒子的凝聚一体化的状态的扫描型电子显微镜照片。
图9是羟磷灰石多孔体的借由X射线衍射测定获得的衍射图。
图10是表示羟磷灰石多孔体的羟磷灰石微粒子的凝聚一体化的状态的扫描型电子显微镜照片。
图11是羟磷灰石多孔体的借由X射线衍射测定获得的衍射图。
具体实施方式
以下，根据发明的实施方式对本发明进行详细地说明。
＜磷酸钙多孔体的制造方法＞
本发明的磷酸钙多孔体的制造方法是以对磷酸钙进行静电纺丝的方法为基础的方法。在所述磷酸钙为羟磷灰石时，将所得的磷酸钙多孔体称为羟磷灰石多孔体。另外，在所述磷酸钙为磷酸三钙时，将所得的磷酸钙多孔体称为磷酸三钙多孔体。
＜磷酸钙＞
本发明所用的磷酸钙可以列举：磷酸氢钙、磷酸三钙、羟磷灰石等。其中从生物适合性的方面来看，优选磷酸三钙、羟磷灰石。另外，此处所谓的磷酸三钙，以包括磷酸三钙前驱物的含义使用。
以下，对使用羟磷灰石作为磷酸钙的情形的例子进行说明，但也可以同样地对使用磷酸三钙作为磷酸钙的情形进行说明。另外，本发明并不限定于此。在本发明中，羟磷灰石多孔体的制造中所用的羟磷灰石(以下有时称为“本发明的制造中所用的羟磷灰石”)，例如可以通过使钙离子水溶液与磷酸根离子水溶液反应而制造。另外，也可以使用以SHAp(煅烧羟磷灰石纳米粒子，索夫塞拉(Sofsera)制造)等市售的市售品。
本发明的制造中所用的羟磷灰石可以为低结晶性，也可以为高结晶性。若所述羟磷灰石为低结晶性，则在羟磷灰石彼此于纤维中凝聚一体化，而可以提高羟磷灰石多孔体的强度的方面优选。所述羟磷灰石的结晶性的程度可以借由X射线衍射法进行测定，表示各结晶面的峰值的半值宽度越宽则结晶性越低。具体来说，衍射角2θ＝46.7°时的峰值的半值宽度优选为0.5°以上，更优选为0.7°以上。此种低结晶性羟磷灰石例如可以借由湿式法而容易地制造。在湿式法中，例如可以通过在碱性条件下将硝酸钙水溶液与磷酸铵水溶液混合，将反应溶液的温度设为0℃～100℃、将pH值设为7～14、将反应时间设为3小时～48小时的范围，而将结晶性控制在所期望的范围。
在本发明中所用的羟磷灰石为高结晶性时，虽然羟磷灰石多孔体的强度变低，但由于在纤维表面形成微细的凹凸形状，而可以提高比表面积。本发明中所谓高结晶性，是指在借由所述X射线衍射法进行测定时，衍射角2θ＝46.7°时的峰值的半值宽度小于0.5°。此种高结晶性羟磷灰石例如可以通过对借由湿式法合成的低结晶性羟磷灰石进行煅烧而得。在煅烧中，例如可以通过将煅烧温度设定为100℃～1800℃的范围内，关于煅烧时间，以所期望的陶瓷粒子的硬度等为基准而适当设定，而将结晶性控制在所期望的范围。
而且，为了防止羟磷灰石一次粒子间的熔接，可以添加抗熔接剂进行煅烧。抗熔接剂的具体例可以列举：氯化钙、氧化钙、硫酸钙、硝酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、乙酸钙、柠檬酸钙等含钙的无机化合物，氯化钾、氧化钾、硫酸钾、硝酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾等含钾的无机化合物，氯化钠、氧化钠、硫酸钠、硝酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠等含钠的无机化合物等。相对于羟磷灰石一次粒子100g，所述抗熔接剂的使用量优选为1g以上、1000g以下，更优选为5g以上、800g以下，最优选为10g以上、500g以下。
另外，在将羟磷灰石一次粒子与抗熔接剂混合的步骤中，也可以混合在侧链具有羧基、磺酸基、磷酸基、或氨基的任一种的高分子化合物作为抗熔接助剂。抗熔接助剂例如可以利用：聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚谷氨酸(glutamic acid)、聚乙烯磺酸、聚甲基丙烯酸烷基磺酸酯、聚丙烯酰基氨基甲基膦酸、多肽等，优选聚丙烯酸。相对于羟磷灰石一次粒子100g，所述抗熔接助剂的使用量优选为1g以上、1000g以下，更优选为5g以上、800g以下，最优选为10g以上、500g以下。
本发明的制造中所用的羟磷灰石的形状并无特别限定。例如可以为粒子状，也可以为杆状，可以为纤维状，也可以为不定形多晶体。从在纤维内紧密填充羟磷灰石而获得均质的纤维的观点来看，适合的是粒子状羟磷灰石。而且，所述粒子状的大小优选小于200nm，更优选小于50nm。通过将大小设为所述范围，而可以进一步提高粒子的填充密度，并且在所得的纤维中羟磷灰石容易凝聚一体化，从而提高强度。
＜分散介质＞
进行纺丝的纺丝液的形态有各种形态，但优选使羟磷灰石分散于分散介质而制成纺丝液。所使用的分散介质若可以均匀地分散羟磷灰石，则并无特别限定，例如可以列举：水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、吡啶、甲酸、乙酸、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇、及所述的混合物等。所述中，从羟磷灰石的分散性的观点来看，优选使用极性溶剂，例如更优选制成使用水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的分散液。
为了分散羟磷灰石，羟磷灰石相对于分散介质的浓度优选为30重量％以下，更优选为15重量％以下。若浓度为30重量％以下，则羟磷灰石在分散介质中难以凝聚，而纤维化变得容易。
＜纤维形成性高分子＞
在包含羟磷灰石与分散介质的分散液中，为了提高拉丝性(spinnability)，可以进一步含有纤维形成性高分子。纤维形成性高分子只要发挥出促进羟磷灰石的纤维化的作用即可，从可以溶解于所述分散介质，并借由煅烧进行分解的纤维形成性高分子中选择。纤维形成性高分子例如可以列举：聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚乳酸、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚苯乙烯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙醇酸、聚己内酯、纤维素、纤维素衍生物、几丁质(chitin)、壳聚糖(chitosan)、胶原(collagen)、明胶及所述的共聚物等。所述纤维形成性高分子可以使用1种，也可以混合2种以上而使用。混合而使用时的混合率并无特别限定，可以根据所要求的拉丝性或分散性、所得的纤维的物性而适当设定。
在本发明中，若使用具有对于羟磷灰石的配位性高的官能基的纤维形成性高分子，则除了提高拉丝性外，还可以更高度地分散羟磷灰石，因此优选。此种羟磷灰石配位性官能基例如可以列举：氨基、烷氧基硅烷基、醚基、羟基、羰基、羧基、磷酸基、磺酰基等，此种纤维形成性高分子可以适合使用：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、纤维素、纤维素衍生物、胶原、明胶等。
羟磷灰石与纤维形成性高分子的混合物的重量比(磷酸钙/纤维形成性高分子＝羟磷灰石/纤维形成性高分子)，优选为0.3以上，更优选为0.5以上，尤其优选为1.0以上。若羟磷灰石/纤维形成性高分子(重量比)为0.3以上，则煅烧后的纤维的收缩小，羟磷灰石容易维持纤维形状，容易形成均匀的孔，因此优选。若羟磷灰石/纤维形成性高分子(重量比)为1.0以上，则可以特别抑制纤维煅烧时的收缩，而容易加工成所期望的形状，因此更优选。
＜表面活性剂＞
为了促进羟磷灰石在分散液中的分散性，可以在分散液中进一步含有表面活性剂。表面活性剂可以在不阻碍羟磷灰石的效果的范围内使用，例如可以列举：十二烷基硫酸钠或溴化四丁基铵、氯化四丁基铵等通常的离子性表面活性剂，聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯等通常的非离子性表面活性剂等。从可以获得高纯度的羟磷灰石多孔体的方面来看，优选表面活性剂不含金属离子，从所述观点来看，可以例示：溴化四丁基铵或氯化四丁基铵、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯等。另外，表面活性剂优选均匀地溶解于分散介质中。
表面活性剂的浓度根据所使用的分散介质或纤维形成性高分子的种类等而适当设定，并无特别限定，相对于羟磷灰石，优选为30重量％以下的范围，更优选为10重量％以下的范围。若表面活性剂的浓度为30重量％以下，则在使用中可以获得均衡的效果的提高，或羟磷灰石多孔体对组成的影响变小，因此优选。
只要为不明显损害本发明的效果的范围，则也可以包含所述以外的成分作为分散液的成分。
＜分散液的制备法＞
制备羟磷灰石的分散液的方法并无特别限定。制备方法可以列举：搅拌或超声波处理等方法。而且，通过使用珠磨机等分散机，可以获得均匀性高的分散液。另外，混合的顺序也无特别限定，可以同时混合，也可以依次混合。为了获得纤维形状的羟磷灰石，优选将分散液的粘度调整为10cP～10,000cP的范围，更优选为100cP～8,000cP的范围。若粘度为10cP以上，则可以获得用以形成纤维的拉丝性，若粘度为10,000cP以下，则容易喷出分散液。若粘度为100cP～8,000cP的范围，则可以在宽的纺丝条件范围内获得良好的拉丝性，因此更优选。分散液的粘度可以通过适当变更羟磷灰石的浓度或纤维形成性高分子的分子量、浓度而调整。
＜静电纺丝法＞
所谓静电纺丝法，是喷出纺丝液，并使电场作用，而将所喷出的纺丝液纤维化，而在集电极(collector)上获得纤维的方法。例如可以列举：将纺丝液从喷嘴挤出并使电场作用而纺丝的方法、使纺丝液起泡并使电场作用而纺丝的方法、在圆筒状电极的表面导入纺丝液并使电场作用而纺丝的方法等。根据所述方法，可以获得直径为10nm～10μm的均匀的纤维。
纺丝液只要具有拉丝性，则并无特别限定，可以使用：使纤维形成材料分散于分散介质而成的纺丝液、使纤维形成材料溶解于溶剂中而成的纺丝液、或利用热或激光照射使纤维形成材料熔融而成的纺丝液等。本发明的制造中所用的羟磷灰石优选分散于分散介质而进行静电纺丝。关于纺丝液的温度，可以在常温下纺丝，也可以进行加热、冷却而纺丝。喷出纺丝液的方法例如可以列举：将使用泵填充至注射器的纺丝液从喷嘴喷出的方法等。喷嘴的内径并无特别限定，优选为0.1mm～1.5mm的范围。另外，喷出量并无特别限定，优选为0.1ml/hr～10ml/hr。
使电场作用的方法只要可以在喷嘴与集电极上形成电场，则并无特别限定，例如可以对喷嘴施加高电压，并将集电极接地。所施加的电压只要可以形成纤维，则并无特别限定，优选为5kV～50kV的范围。另外，喷嘴与集电极的距离只要可以形成纤维，则并无特别限定，优选为5cm～30cm的范围。集电极只要可以将经纺丝的纤维捕获即可，则其原材料或形状等并无特别限定。集电极的原材料适合使用金属等导电性材料。集电极的形状并无特别限定，例如可以列举：平板状、轴状、输送带(conveyor)状等。若集电极为平板状，则可以成片状捕获纤维集合体，若集电极为轴状，则可以成管状捕获纤维集合体。若集电极为输送带状，则可以连续地制造成片状捕获的纤维集合体。
在设置于喷嘴与集电极间的捕获体上可以捕获纤维集合体。捕获体优选体积固有电阻值为1010Ω·cm以下的捕获体，更优选体积固有电阻值为108Ω·cm以下的捕获体。另外，体积固有电阻值超过1010Ω·cm的原材料本身通过与电离器等使电荷消失的装置并用，也可以适合使用。另外，若使用任意形状的捕获体，则可以根据所述捕获体的形状捕获纤维集合体。而且，捕获体也可以使用水或醇等液体。
＜煅烧方法＞
对经静电纺丝的纤维集合体进行煅烧。通过对纤维集合体进行煅烧，而可以使纤维集合体中的羟磷灰石彼此的结合变得牢固，并提高结晶性。另外，在包含纤维形成性高分子或表面活性剂等时，可以将所述成分进行加热分解，并且可以制成高纯度的羟磷灰石多孔体。煅烧方法并无特别限定，可以在空气环境中进行。通过在空气中进行煅烧，而可以减少纤维形成性高分子或表面活性剂等羟磷灰石以外的成分的残存物。
煅烧温度优选为500℃以上，更优选为600℃～1500℃的范围，尤其优选为800℃～1300℃的范围，特别优选为1000℃～1300℃。若煅烧温度为500℃以上，则煅烧充分，羟磷灰石彼此的结合变强，并且羟磷灰石以外的成分难以残存。另外，若煅烧温度为1300℃以上，则羟磷灰石分解为磷酸三钙等，此种组成的多孔体例如也可以用作生物吸收性高的植体(implant)材料。所生成的羟磷灰石多孔体中可以含有的磷酸三钙，例如可以列举：α-磷酸三钙或β-磷酸三钙。例如在1500℃下煅烧5小时之时，可以获得在多孔体中含有30重量％左右的β-磷酸三钙的羟磷灰石多孔体，通过变更煅烧温度或煅烧时间而可以任意变更β-磷酸三钙的含有率。若煅烧温度为800℃～1300℃的范围，则可以制造结晶性高、且高纯度的羟磷灰石。在煅烧温度为500℃～600℃而相对较低时，所得的羟磷灰石多孔体的结晶性降低，此种纤维例如有时也可以适合用于骨骼填充材料、早期溶解性细胞载体等用途。
煅烧时间并无特别限定，例如可以煅烧1小时～24小时。升温速度并无特别限定，可以在5℃/min～50℃/min的范围内适当变更而煅烧。另外，此处所谓的“煅烧时间”，是指在预先设定的煅烧温度下保持的时间，不包括至到达所述煅烧温度为止的升温时间。另外，在本发明中，也不排除采用如以多个阶段变更预先设定的煅烧温度的煅烧法，此时，包括变更煅烧温度所需要的时间而称为“煅烧时间”。
为了抑制煅烧过程中的羟磷灰石多孔体的收缩或变形，优选在煅烧前预先进行预煅烧。预煅烧时的升温速度若为羟磷灰石以外的成分缓慢地消失的速度，则并无特别限定，例如优选为0.1℃/min～5℃/min，更优选为0.5℃/min～3℃/min。预煅烧温度只要为羟磷灰石以外的成分不残存的温度即可，例如优选为300℃～700℃的范围，更优选为400℃～650℃的范围。预煅烧时间若为羟磷灰石以外的成分充分消失的时间，则并无特别限定，可以例示0小时～24小时。此时的预煅烧时间为0小时，是指由预煅烧的升温过程直接转移至煅烧的升温过程。另外，若为煅烧前所进行的预煅烧、与煅烧的具体的组合，则预煅烧温度与其后所进行的煅烧温度相比，优选为50℃以上的低温，更优选为100℃以上的低温。另外，煅烧前所进行的预煅烧步骤、与煅烧步骤可以连续进行，也可以不连续即在两步骤间隔开时间，但优选为连续分多个阶段进行的方法。另外，此处所谓的“预煅烧时间”的定义与所述“煅烧时间”的定义实质上相同。
通过将进行静电纺丝而得的纤维集合体形成为任意的形状并进行煅烧，而可以获得各种形状的羟磷灰石多孔体。例如通过将纤维集合体形成为二维的片状并进行煅烧，而可以获得片状羟磷灰石多孔体，并且通过将纤维集合体绕着轴缠绕而捕获，而可以获得管状羟磷灰石多孔体。另外，通过在液体中捕获纤维集合体进行冷冻干燥而形成为棉花状并进行煅烧，而可以获得棉花状羟磷灰石多孔体。羟磷灰石多孔体的强度并无特别限定，如上所述般，可以根据本发明的制造中所用的羟磷灰石的结晶性、形状、大小、羟磷灰石/纤维形成性高分子的重量比、煅烧条件、及所述的成形方法等进行适当调整。
进行煅烧而得的羟磷灰石多孔体中的羟磷灰石以外的成分的含有率并无特别限定，从充分地发挥出羟磷灰石的特性的观点来看，通常优选少，更优选为50重量％以下。另一方面，从附加羟磷灰石所具有的功能以外的特性的观点来看，也可以与其他功能材料复合。此时，功能材料例如可以列举：β-TCP(β-磷酸三钙)，其含有率优选为10重量％～90重量％的范围。含有率的测定方法例如制备β-磷酸三钙与羟磷灰石的比率已知的试样，借由X射线衍射测定等分别预先求出校准曲线函数。并且，可以根据所述校准曲线函数，由羟磷灰石多孔体的X射线衍射测定，求出羟磷灰石中的β-磷酸三钙的含有率。
＜磷酸钙多孔体＞
若使用本方法，则可以容易地制造磷酸钙多孔体。特别适合于制造羟磷灰石多孔体、或磷酸三钙多孔体。以下，对羟磷灰石多孔体的例子进行说明，但磷酸三钙多孔体也可以同样地进行说明。另外，本发明并不限定于所述例子。
构成进行煅烧而得的羟磷灰石多孔体的羟磷灰石纤维的纤维直径并无特别限定，可以根据所要求的羟磷灰石多孔体的特性或用途进行适当选择。例如可以通过控制纤维直径而控制孔径或力学特性。纤维直径的控制方法并无特别限制，可以通过对例如：分散介质的种类、羟磷灰石在分散介质中的浓度、分散液的粘度、静电纺丝条件等进行适当变更而控制纤维直径。另外，构成进行煅烧而得的羟磷灰石多孔体的羟磷灰石纤维的纤维长度并无特别限定，从获得优异的力学强度的观点来看，优选为连续纤维。
在本发明的磷酸钙多孔体中，所谓具有连通且均匀的微细孔，是指通过借由静电纺丝将磷酸钙形成为纤维状并制成纤维集合体，且进行煅烧而获得的磷酸钙多孔体中，由纤维形成的孔在多孔体的任意的面间、例如在上下表面、左右表面连通，且所形成的孔的大小为500μm以下、进而为200μm以下、特别是50μm以下，大小的变异系数(Coefficient ofVariance，CV)值为50％以下。在本发明的情况下，若多孔体的空隙率为30％以上，则可以说孔连通。
进行煅烧而得的羟磷灰石多孔体的空隙率并无特别限定，可以根据所要求的力学特性或用途而适当选择。若空隙率变高，则有力学强度降低的倾向，例如在用作人工骨骼或骨骼填补材料、色谱法的填充材料等时，优选为相对较高的空隙率，从所述观点来看，空隙率优选为30％～95％的范围，更优选为50％～95％的范围，尤其优选为80％～95％的范围。
构成进行煅烧而得的羟磷灰石多孔体的羟磷灰石纤维可以随机地配置，也可以一维、或二维地排列。在羟磷灰石纤维随机地配置时，会各向同性地表现出力学强度等特性，在羟磷灰石纤维成一维、或二维地排列时，会各向异性地表现出各种特性。构成进行煅烧而得的羟磷灰石多孔体的羟磷灰石纤维的表面性并无特别限定，可以为平滑结构，也可以为凹凸结构。在羟磷灰石纤维的表面性为平滑结构时，羟磷灰石高密度地凝聚一体化而力学强度变高，因此优选，在羟磷灰石纤维的表面性为凹凸结构时，虽然力学强度降低，但比表面积进一步变大，因此优选。
本发明的磷酸钙多孔体由于具有连通、特别是连通且均匀的微细孔，因此可以适合用于各种用途。例如用途可以列举：在细胞培养用培养皿等中所使用的细胞培养基材、植体用人工骨骼或骨骼及牙齿的填补材料等生物材料、具有蛋白质吸附特性的色谱法的填充材料、高分子醇的合成用催化剂、催化剂载体、过滤材料、电子材料、生理活性物质固定载体及重金属吸附材料。
更具体来说，在磷酸钙多孔体用作细胞培养基材时，由于本发明的磷酸钙多孔体的构成、特征、或者有效利用其构成、特征，而可以单独使用磷酸钙多孔体，也可以将磷酸钙多孔体与其他原材料复合而制成复合材料而使用。复合材料例如可以例示：通过在金属板上将纤维集合体进行静电纺丝，并将所述积层体进行煅烧而得的金属板与磷酸钙多孔体的积层体。通过使用积层体而可以期待操作性的改善效果。而且，积层体由于所述多孔体的结构性特征，而可以进行细胞的三维培养。金属板的种类并无特别限定，考虑到耐热性或对生物的适合性，例如可以适合使用钛板。
另外，在磷酸钙多孔体用作植体用人工骨骼时，例如通过将多片进行静电纺丝而得的纤维集合体进行重叠并煅烧，而可以用作具有大体积的磷酸钙多孔体，并可以期待使组织细胞进行三维成长、再生的效果。
另外，在磷酸钙多孔体用作骨骼填补材料时，本发明的磷酸钙多孔体由于是将进行静电纺丝、成棉花状捕获而得的纤维集合体进行煅烧而得，因此具有柔软性，可以在无须根据骨骼缺损部的形状进行切削的情况下进行填补，并且可以期待减轻骨骼缺损部间的摩擦的效果。
在磷酸钙多孔体用作具有蛋白质吸附特性的色谱法的填充材料时，例如可以通过将进行静电纺丝而得的纤维集合体在填充至圆柱状容器的状态下进行煅烧，而制造圆柱状磷酸钙多孔体。借由使用所述圆柱状磷酸钙多孔体，而可以期待管柱等的填充作业变得容易的效果。另外，将进行静电纺丝而得的片状纤维集合体进行煅烧而得的片状磷酸钙多孔体，可以适合用作薄膜色谱法材料。薄膜的厚度可以通过调整煅烧前的纤维集合体片的厚度、或将多片进行煅烧而得的片状磷酸钙多孔体进行重叠，而适当调整。
另外，通过将进行煅烧而得的磷酸钙多孔体进行粉碎，而可以制造多孔质粒体。所述多孔质粒体可以适合用作管柱色谱法的填充材料。将磷酸钙多孔体粉碎的方法并无特别限定，可以采用研磨等通常的方法。粉碎而得的粒体的尺寸或形状并无特别限定，考虑在管柱中的均匀填充性或填充密度、管柱流速等，可以适当调整。粒体的尺寸(直径)优选为5μm～500μm的范围，更优选为10μm～200μm的范围。包含如此而得的圆柱状、片状及粒状磷酸钙多孔体的色谱法材料，在高流速时也不会被压缩、破坏，而可以提高分离、纯化的生产性，因此优选。
在使用磷酸钙作为催化剂时，可以单独使用磷酸钙多孔体，也可以将磷酸钙多孔体与其他原材料复合而使用。在单独使用磷酸钙多孔体时，例如可以用作由乙醇合成1-丁醇、己醇、辛醇、癸醇等时的高分子醇合成催化剂。另外，在使用磷酸钙多孔体作为复合材料时，其他原材料例如可以列举：钌、钯、钒、银、钛等过渡金属，通过借由阳离子交换、或吸附等在磷酸钙多孔体表面载持所述过渡金属，而可以用作醇、胺、硅烷等的氧化反应催化剂或光催化剂等。
在磷酸钙多孔体用作生理活性物质或源自生物的物质、微生物或源自微生物的物质的固定载体时，由于本发明的磷酸钙多孔体的构成、特征、或者有效利用所述构成、特征，而可以单独使用磷酸钙多孔体，也可以将磷酸钙多孔体与其他原材料复合制成复合材料而使用。固定于所述载体的生理活性物质例如可以列举酶，在所述生理活性物质应用于可以回收的酶固定化催化剂时，可以期待能够减轻如通常的酶固定化催化剂所见到的伴随着酶的结构变化的催化剂活性降低。
而且，在磷酸钙多孔体用作源自生物的物质固定载体时，可以利用磷酸钙多孔体的非特异性吸附性，而实现作为在临床诊断药的免疫测定法中所用的诊断载体(固相)的用途。以前，在免疫测定法中，在以固相捕捉测试本体中的靶物质(例如病毒)时，将抗病毒特异抗体固定在固相侧，而捕捉病毒，但通过使用作为固相的磷酸钙多孔体，而可以实现作为非特异性地捕捉大量的靶物质的通用性高的载体(固相)的用途。在靶物质为核酸(脱氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid，DNA)、核糖核酸(Ribonucleic Acid，RNA))的情况下也可以同样地捕捉。
另外，在多孔体制造时，通过添加铁、磁性成分制造多孔体，而也可以容易地进行反应中的清洗时的B/F分离。同样，在磷酸钙多孔体用作微生物或源自微生物的物质的固定载体时，对要求进一步除去医疗用水或培养时所用的水的内毒素(endotoxin)、支原体(mycoplasma)等的吸附除去也有效。
另外，所述用途的说明并非旨在将各用途中的使用形态限定为特定的使用形态，并不排除其他形态的使用。
实施例
以下，借由实施例对本发明进行详细地说明，但本发明并不受所述实施例限定。另外，以下表示实施例中所示的物性值的测定方法或定义。
·由X射线衍射测定得到的衍射角2θ＝46.7°时的峰值的半值宽度
在使用布鲁克(BRUKER)制造的X射线衍射装置(D8DISCOVER)，借由X射线衍射测定而得的衍射图中，求出衍射角2θ＝46.7°时的峰值的半值宽度。
·羟磷灰石多孔体中的孔的观察
借由扫描型电子显微镜(日本电子股份有限公司制造的JSM-5410LV)，以倍率500拍摄照片，并确认孔的均匀性、连通性。
·羟磷灰石多孔体中的纤维结构的观察
借由扫描型电子显微镜(日本电子股份有限公司制造的JSM-5410LV)，以倍率5,000拍摄照片，确认纤维的表面外观、及纤维内部的羟磷灰石的凝聚性。
·一次粒子的平均粒径的测定方法
在借由扫描型电子显微镜(日本电子股份有限公司制造的JSM-6301F)以4万倍拍摄的图像中，测量50处以上的一次粒子的直径，并算出平均值，借此进行测定。
[实施例1]
＜羟磷灰石的合成＞
借由以下所示的湿式法制备低结晶性羟磷灰石粒子。另外，Ca(NO3)24H2O及(NH4)2HPO4是使用长雅科技(Nacalai Tesque)股份有限公司制造的硝酸钙四水合物及磷酸氢二铵，25重量％氨水是使用和光纯药工业股份有限公司制造的25重量％氨水，纯水是使用Milli-Q水。首先，在连接冷却管及半月状搅拌翼的1L烧瓶中，注入借由25重量％氨水将pH值调整为12的Ca(NO3)2水溶液(42mN、80mL)，并保持为室温(30℃)。在所述烧瓶中，在室温下添加借由氨水将pH值调整为12的(NH4)2HPO4水溶液(10mN、200mL)，并反应10小时。继而，通过借由离心分离将所得的反应物进行分离清洗，而获得低结晶性羟磷灰石粒子。所得的羟磷灰石为球形的形状，一次粒子的平均粒径为20nm，由X射线衍射测定得到的衍射角2θ＝46.7°时的峰值的半值宽度为0.51°。
＜纤维的制作＞
制作包含借由所述方法制作的羟磷灰石的乙醇分散液(13重量％)64.2重量份、聚乙烯吡咯烷酮(Mw：1,300,000，奥德里奇(ALDRICH)制造)8.3重量份、乙醇(一级；长雅科技制造)27.5重量份的分散液。所得的分散液中，羟磷灰石相对于乙醇的浓度为9.1重量％，羟磷灰石/聚乙烯吡咯烷酮(重量比)为1.0。继而，借由注射器泵对内径为0.22mm的喷嘴以1.0ml/hr供给分散液，并且对喷嘴施加20kV的电压，而在经接地的集电极上捕获纤维状结构物前驱物(纤维集合体)。针与集电极的距离设为20cm。将经静电纺丝的纤维集合体在空气中、以10℃/min的升温速度升温至900℃，并保持1小时后，冷却至室温，借此制作平均纤维直径为1μm的羟磷灰石多孔体。将所得的羟磷灰石多孔体的扫描型电子显微镜照片表示于图1及图2。根据图1明白，羟磷灰石多孔体是具有连通且均匀的微细孔的羟磷灰石多孔体。另外，根据图2可以确认到所得的羟磷灰石多孔体的羟磷灰石微粒子凝聚一体化，是表面平滑性高的纤维。将煅烧前的扫描型电子显微镜照片表示为图6。
[实施例2]
＜羟磷灰石的制作＞
通过借由以下所示的方法将所述获得的低结晶性羟磷灰石粒子进行煅烧，而制作高结晶性羟磷灰石纳米粒子。首先，在包含作为抗熔接助剂的0.5g的聚丙烯酸(奥德里奇公司制造、重量平均分子量为15,000g/mol)的pH值为7.0的水溶液(以下为水溶液A)100mL中，分散0.5g的所述低结晶性羟磷灰石纳米粒子，借此在所述粒子表面吸附聚丙烯酸。继而，在所述制备的分散液中，添加作为抗熔接剂的氢氧化钙Ca(OH)2]饱和水溶液500mL，借此在所述粒子表面析出聚丙烯酸钙。结果将所产生的沉淀物回收，并在减压下在80℃下干燥，借此回收混合粒子。将所述混合粒子加入坩埚，在煅烧温度为800℃下进行一小时煅烧。此时，聚丙烯酸钙热分解，而成为氧化钙[CaO]。继而，在所述制备的500mL水溶液A中悬浮所得的煅烧体，借由离心分离进行分离清洗，并进一步悬浮于蒸馏水中，同样地借由离心分离进行分离清洗，借此除去抗熔接剂及抗熔接助剂，而回收高结晶性羟磷灰石纳米粒子。所得的羟磷灰石为球形的形状，一次粒子的平均粒径为40nm，由X射线衍射测定得到的衍射角2θ＝46.7°时的峰值的半值宽度为0.29°。
＜纤维的制作＞
使用借由所述方法制作的羟磷灰石，以与实施例1相同的方式，制作平均纤维直径为1.2μm的羟磷灰石多孔体。将所得的羟磷灰石多孔体的扫描型电子显微镜照片表示于图3及图4。根据图3可以明白，羟磷灰石多孔体是具有连通且均匀的微细孔的羟磷灰石多孔体。另外，根据图4，与实施例1的纤维相比，构成纤维的羟磷灰石的结晶性更高，粒子更大，因此羟磷灰石粒子彼此的凝聚一体化不充分，而在纤维表面观察到源自各微粒子的微细的凹凸。根据此种形状推测，与实施例1相比，虽然纤维比表面积变大，但强度低且脆。
[实施例3]
制作包含实施例1的羟磷灰石的乙醇分散液(13重量％)6.9重量份、聚乙烯吡咯烷酮(Mw：1,300,000，奥德里奇制造)9.0重量份、乙醇(一级；长雅科技制造)84.1重量份的分散液。所得的分散液中，羟磷灰石相对于乙醇的浓度为1.0重量％，羟磷灰石/聚乙烯吡咯烷酮(重量比)为0.1。继而，以与实施例1相同的方式，制作羟磷灰石多孔体。将所得的羟磷灰石多孔体的扫描型电子显微镜照片表示于图5。如图5所示般，确认到孔连通。但也观察到纤维收缩、断裂的部分、即孔的大小超过50μm的部位，缺乏孔的均匀性。
[实施例4]
制作包含实施例1的羟磷灰石的乙醇分散液(13重量％)45.6重量份、聚乙烯吡咯烷酮(Mw：1,300,000，奥德里奇制造)8.5重量份、乙醇(一级；长雅科技制造)45.9重量份的分散液。所得的分散液中，羟磷灰石相对于乙醇的浓度为6.5重量％，羟磷灰石/聚乙烯吡咯烷酮(重量比)为0.7。继而，以与实施例1相同的方式，制作羟磷灰石多孔体。将所得的羟磷灰石的扫描型电子显微镜照片表示于图7及图8。根据图7明白，羟磷灰石多孔体是具有连通且均匀的微细孔的羟磷灰石多孔体。另外，根据图8可以确认所得的羟磷灰石多孔体的羟磷灰石微粒子凝聚一体化，是表面平滑性高的纤维。但是虽然为可以充分使用的水平，但与实施例1相比，煅烧前后的多孔体的收缩大。
[实施例5]
除了将煅烧温度设为600℃以外，以与实施例4相同的方式，制作羟磷灰石多孔体。将实施例4中所得的羟磷灰石多孔体及实施例5中所得的羟磷灰石多孔体的借由X射线衍射测定而得的衍射图表示于图9。根据图9可以确认，实施例5中所得的羟磷灰石多孔体与实施例4中所得的羟磷灰石多孔体相比，结晶性稍低。
[实施例6]
除了将煅烧温度设为1150℃以外，以与实施例4相同的方式，制作羟磷灰石多孔体。将所得的羟磷灰石的扫描型电子显微镜照片表示于图10。根据图10可以确认，与实施例4相比，是羟磷灰石微粒子彼此强力地凝聚一体化的状态。
[实施例7]
除了在1500℃下将煅烧保持5小时以外，以与实施例4相同的方式，制作羟磷灰石多孔体。将所得的羟磷灰石多孔体的借由X射线衍射测定而得的衍射图表示于图11。根据图11可以确认，所得的羟磷灰石多孔体中含有β-磷酸三钙。根据日本专利公报第4265946号的段落编号0090～0094所记载的校准曲线，求出β-磷酸三钙(β-TCP)与羟磷灰石(HAp)的混合物中的β-磷酸三钙的含有率(β-TCP/(β-TCP+HAp)×100(％))，结果是含有率为28.6％。
(所述日本专利公报的校准曲线函数的记载)
使用市售的β-磷酸三钙(夫卢卡(Fluka)(股)制造的No.21218)及羟磷灰石(宾得(PENTAX)(股)制造、阿帕塞拉姆(APACERAM)：注册商标)，借由X射线解析法(XRD)，按照以下方式求出用以导出板状磷酸钙中所含的β-磷酸三钙的含有率的校准曲线函数。将所述市售的β-磷酸三钙(β-TCP)与羟磷灰石(HAp)以由下述式(1)表示的试剂混合物中的β-磷酸三钙的存在比x为特定的值的方式制备试剂混合物。
x(％)＝β-TCP/(β-TCP+HAp)×100…(1)
根据对所述试剂混合物的X射线解析的结果，算出试剂混合物中的β-磷酸三钙的强度比y，结果如下述表1所述。另外，所述强度比y表示将X射线解析的结果所得的羟磷灰石的(211)(2θ＝31.92°)的强度除以β-磷酸三钙的(0210)(2θ＝31.16°)的强度而得的值。
[表1]
x(％) 20 40 60 80
y 2.748 0.7263 0.2640 0.1556
根据所述表1所示的β-磷酸三钙的存在比x与β-磷酸三钙的强度比y，求出下述式(2)的校准曲线函数。
log10y＝-0.02093x+0.7736…(2)
(0≤x≤100)
在以下的假想实施例(实施例8)中，通过记载使用磷酸三钙时的纤维的制作，而说明本发明的优选的例子之一。实施例8可以由与所述实施例1～实施例7相互关联的方法而容易进行规定。
[实施例8](假想实施例)
＜磷酸三钙的合成＞
藉由以下所示的浆料法制备磷酸三钙。
使用研钵将作为磷酸盐及钙盐的双(磷酸二氢)钙5.04g、碳酸钙2.0g、及磷酸四钙单氧化物7.36g充分粉碎、混合，制成混合物1(混合步骤)。在以所述比例制备的混合物1中，作为钙原子相对于磷原子的摩尔比的Ca/P为1.5。在所述混合物1中，添加作为反应促进剂的磷酸二氢钠水溶液(0.15M)15ml，迅速地搅拌而制成混合物2(混合步骤)后，填充至成形容器。将所述混合物2进行1小时干燥处理，藉由研钵粉碎而获得β-磷酸三钙前驱物。将所得的β-磷酸三钙前驱物在煅烧温度为800℃下煅烧1小时，从而获得磷酸三钙粒子。
＜纤维的制作＞
制作包含借由所述方法制作的磷酸三钙的乙醇分散液(13重量％)64.2重量份、聚乙烯吡咯烷酮(Mw：1,300,000，奥德里奇制造)8.3重量份、乙醇(一级；长雅科技制造)27.5重量份的分散液。所得的分散液中，磷酸三钙相对于乙醇的浓度为9.1重量％，磷酸三钙/聚乙烯吡咯烷酮(重量比)为1.0。继而，借由注射器泵对内径为0.22mm的喷嘴以1.0ml/hr供给分散液，并且对喷嘴施加20kV的电压，在所接地的集电极上捕获纤维状结构物前驱物(纤维集合体)。针与集电极的距离设为20cm。将经静电纺丝的纤维集合体在空气中、以10℃/min的升温速度升温至900℃，并保持1小时后，冷却至室温，借此可以获得极细纤维的磷酸三钙多孔体。
产业上的可利用性
本发明的磷酸钙多孔体由于具有连通、特别是连通且均匀的微细孔，因此可以适合用于各种用途。例如用途可以列举：在细胞培养用培养皿等中所使用的细胞培养基材、植体用人工骨骼或骨骼填补材料等生物材料、具有蛋白质吸附特性的色谱法的填充材料、高分子醇的合成用催化剂、催化剂载体、过滤材料、电子材料、生理活性物质固定载体及重金属吸附材料。

Claims (3)

1.一种羟磷灰石多孔体的制造方法，其特征在于：使用由X射线衍射测定得到的衍射角2θ＝46.7°时的峰值的半值宽度为0.5°以上的羟磷灰石，以相对于羟磷灰石，表面活性剂的浓度为30重量％以下的方式，使羟磷灰石与表面活性剂分散于分散介质中而制成分散液，在分散液中进一步分散纤维形成性高分子，并对所述分散液进行静电纺丝，对所述分散液进行静电纺丝后，对经纺丝的纤维进行煅烧，所述分散液的粘度为100cP～8,000cP的范围，所述羟磷灰石为粒子状，且大小为小于50nm，羟磷灰石/纤维形成性高分子的重量比为0.3以上。
2.根据权利要求1所述的羟磷灰石多孔体的制造方法，其中，在500℃以上的温度范围内进行煅烧。
3.一种羟磷灰石多孔体，其是由根据权利要求1或2所述的制造方法制得。
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