CN110003031B - 一种含有邻硝基苄酯光降解基团的两亲性分子及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种新型光降解两亲性分子及其合成方法，属于表面活性剂领域。其合成有五步反应：(1)以二乙烯三胺五乙酸为原料乙酸酐做脱水剂吡啶催化脱水生成二乙烯三胺五乙酸双酐；(2)6‑硝基胡椒醛在氯化铝和氢溴酸的作用下脱去亚甲基；(3)4,5‑二羟基‑2‑硝基苯甲醛与溴代烷在碱性情况下发生醚化反应；(4)4,5‑二烷氧基‑2‑硝基苯甲醛在还原剂作用下还原成4,5‑二烷氧基‑2‑硝基苯甲醇；(5)4,5‑二烷氧基‑2‑硝基苯甲醇与过量二乙烯三胺五乙酸双酐发生酯化反应，得到领硝基苄酯两亲性分子。本发明邻硝基苄醇衍生物与二乙烯三胺五乙酸双酐反应条件温和，使用过量二乙烯三胺五乙酸双酐降低副反应的发生，该两亲性分子具有良好的紫外光降解性能。

Description

一种含有邻硝基苄酯光降解基团的两亲性分子及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种新型光控表面活性分子的合成方法，具体涉及以邻硝基苄酯为光降解基团，以双长碳链为疏水基团，二乙烯三胺五乙酸为亲水基团的新的表面活性分子及其合成的新方法，属于表面活性剂领域。
背景技术
光控药物载体是脂质体中的一个新兴类型。其能够在受光激发后，分子内化学键发生断裂，有效释放被载体保护的药物分子，完成药物的控释。由于其可以无创给药，可以在特定的时间和既定的空间可控释放，并且具有可以运送核酸、蛋白质等生物活性分子的优秀特性，使其成为生物类药物的一种可行的载体，受到了密切的关注。
邻硝基苄基类(o-Nitrobenzyl，NB)分子是一类研究较早、目前应用最广泛的光响应分子。Macromolecules报道了以邻硝基苄醇为开关的嵌段共聚药物载体，该聚合物通过光诱导甲基丙烯酸苄酯的酯键断裂，使得线性共聚物的疏水链端转化为亲水性链端，实现药物包载体系的崩解，达到释放药物的目的，释放效率可达90％以上。Kang等人合成了以邻硝基苄酯类为结点连接亲水基和亲油基的聚合物，在紫外光照射下破坏亲水亲油平衡，实现药物的快速释放。Han等人合成了以邻硝基双苄酯为重复单元的聚合物，使其在紫外光照射下主链迅速断裂，从而引起药物的快速释放。Nadezda Fomina等人在JACS上报道合成了一种以邻硝基苄酯为开关的聚合物，在紫外和近红外光照射下，邻硝基苄酯类降解引发侧链和主链的相继降解，实现药物的快速释放。李泉等人巧妙地利用DBU催化不同碳链长度邻硝基苄溴和二乙烯三胺五乙酸双酐的羧酸反应合成了一系列邻硝基苄酯，但是产率较低，只有18.2％～18.6％。
二乙烯三胺五乙酸与钆络合可作为核磁造影剂使用，本发明中表面活性分子引入二乙烯三胺五乙酸作为亲水基团将可用作功能性核磁造影剂前体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用邻硝基苄醇衍生物和二乙烯三胺五乙酸双酐为原料合成含有邻硝基苄酯光敏基团的两亲性分子的方法。
一种含有邻硝基苄酯光降解基团的两亲性分子，结构如通式Ⅰ，
Figure BDA0002044047990000021
式中，CnH2n+1,n＝6,8,10,12,14,16,18；CmH2m+1,m＝0,6,8,10,12,14,16,18。
本发明提供一种含有邻硝基苄酯光降解基团的两亲性分子的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)脱水反应：将二乙烯三胺五乙酸、无水乙酸酐和无水吡啶加入到单口烧瓶中，氮气保护下，加热至回流，反应12～24h后，抽滤，洗滤饼至无色，50～80℃真空干燥，得到二乙烯三胺五乙酸二酸酐。
Figure BDA0002044047990000022
(2)脱亚甲基反应：将6-硝基胡椒醛用有机溶剂溶解，冰浴下逐滴加入到氯化铝的有机溶剂中，冰浴反应1-5h。反应结束后将反应液倒入至氢溴酸中，室温搅拌36-54h。用大量水稀释反应混合物，乙酸乙酯萃取2-5次，无水硫酸镁干燥，抽滤所得滤液旋干，在溶剂中重结晶抽滤得黄色纯品4,5-二羟基-2-硝基苯甲醛。
Figure BDA0002044047990000023
(3)醚化反应：将碱溶液和溴代烷加入到4,5-二羟基-2-硝基苯甲醛的有机溶液中，氮气保护下，60℃反应10-24h。用大量水稀释反应混合物，乙醚萃取2-5次，无水硫酸镁干燥，抽滤所得滤液旋干，在溶剂中重结晶抽滤得黄色固体4,5-烷氧基-2-硝基苯甲醛。所述溴代烷选自C6H12Br,C8H16Br,C10H20Br,C12H24Br,C14H28Br,C16H32Br,C18H36Br,中的一种或两种。
Figure BDA0002044047990000031
(4)还原反应：将硼氢化钠加入到4,5-烷氧基-2-硝基苯甲醛的甲醇和四氢呋喃混合溶液中，-7～0℃反应10-60min，室温反应1-6h。待反应结束，旋蒸除去溶剂，盐酸洗涤固体并用氯仿萃取2-5次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸得淡黄色固体4,5-烷氧基-2-硝基苯甲醇。
Figure BDA0002044047990000032
(5)酯化反应：将无水溶剂加入到二乙烯三胺五乙酸双酐中加热到60～90℃溶解，冷却到室温，滴加溶在无水溶剂中的4,5-烷氧基-2-硝基苯甲醇，氮气保护下，10-50℃反应24-36h，往反应液中加入适量水，产生乳白色液体，离心，得下层黄色固体，柱层析分离，得二乙烯三胺五乙酸-4,5-烷氧基-2-硝基苯甲单酯。
Figure BDA0002044047990000033
以上五步反应中，第一步的投料量为二乙烯三胺五乙酸：吡啶：乙酸酐摩尔比1:4～6:8～10。第二步的投料量为6-硝基胡椒醛：氯化铝摩尔比1:2～1:6。第三步投料量为4,5-二羟基-2-硝基苯甲醛：碱：溴代烷摩尔比1:2～5:2～6。第四步中投料量为4,5-烷氧基-2-硝基苯甲醛：硼氢化钠摩尔比1:2～5。第五步中投料量为4,5-烷氧基-2-硝基苯甲醇：二乙烯三胺五乙酸双酐摩尔比1:1～5。
进一步地，在上述技术方案中，步骤(2)、(3)和(5)中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃中的一种。
进一步地，在上述技术方案中，步骤(2)和(3)中，所述的重结晶溶剂为乙醚、乙腈、甲醇、水中的一种。
进一步地，在上述技术方案中，步骤(3)中，所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
进一步地，在上述技术方案中，步骤(4)中，所述的甲醇和四氢呋喃混合溶液比例为1:1-5:1。
进一步地，在上述技术方案中，本申请化合物，疏水端为对称或不对称长碳链，CnH2n+1,n＝6,8,10,12,14,16,18；CmH2m+1，m＝0,6,8,10,12,14,16,18。
本发明制备的上述化合物可形成光控释药囊泡，在可光解的纳米药物载体中应用。
发明有益效果
本发明以6-硝基胡椒醛为原料依次经过脱亚甲基反应、醚化反应和还原反应得到邻硝基苄醇衍生物，再利用二乙烯三胺五乙酸双酐活性高的优点，邻硝基苄醇衍生物与二乙烯三胺五乙酸双酐在温和条件下按照一定比例反应，能得到较高产率的邻硝基苄酯光敏基团的两亲性分子。
(1)本发明巧妙地利用二乙烯三胺五乙酸自身脱水成酐反应活性高的优点。
(2)本发明邻硝基苄醇衍生物与二乙烯三胺五乙酸双酐反应条件温和，产率较高(约50％)。
(3)本发明邻硝基苄酯光敏基团的两亲性分子具有良好的紫外光降解性能。
附图说明
图1为实施例2制备的4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲醛的1H NMR图。
图2为实施例2制备的4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲醇的1H NMR图。
图3为实施例2制备的二乙烯三胺五乙酸-4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲单酯的1H NMR图。
图4为实施例2制备的二乙烯三胺五乙酸-4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲单酯的不同光照时间的紫外吸收曲线变化图。
图5为实施例2制备的二乙烯三胺五乙酸-4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲单酯包封尼罗红后的不同光照时间的荧光发射曲线变化图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的方法做进一步说明，但并不是对本发明的限定。
实施例1
(1)二乙烯三胺五乙酸双酐的合成(DTPAA)
将2g DTPA，2.5mL无水乙酸酐，3.5mL无水吡啶加入到50mL单口烧瓶中，氮气保护下，65℃加热回流，反应24h后，得到深棕色悬浮液，抽滤，滤饼用无水乙酸酐和无水乙醚交替洗至无色，80℃真空干燥12h，得到1.51g白色固体，熔程为178℃～181℃，产率83.2％。
(2)脱亚甲基反应：
将1g 6-硝基胡椒醛溶于10mL有机溶剂中，逐滴加入到2.5g氯化铝有机溶剂中，冰浴下反应2h。反应结束后将反应液倒入25mL氢溴酸中，室温搅拌48h。用大量水稀释反应混合物，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，抽滤所得滤液旋干，在溶剂中重结晶抽滤得黄色纯品4,5-二羟基-2-硝基苯甲醛0.72g，产率为77.4％。
(3)醚化反应：
将碱溶液和3.08g溴代辛烷加入到1g 4,5-二羟基-2-硝基苯甲醛的有机溶液中，氮气保护下，60℃反应15h。用大量水稀释反应混合物，乙醚萃取3次，无水硫酸镁干燥，抽滤所得滤液旋干，在溶剂中重结晶抽滤得黄色固体4,5-二辛烷氧基-2-硝基苯甲醛1.79g，产率为81.2％。
(4)还原反应：
将0.55g硼氢化钠加入到2g 4,5-二辛烷氧基-2-硝基苯甲醛的甲醇和四氢呋喃混合溶液中，-7～0℃反应30min，室温反应3h。待反应结束，旋蒸除去溶剂，盐酸洗涤固体并用氯仿萃取3次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸得淡黄色固体4,5-二辛烷氧基-2-硝基苯甲醇1.83g，产率为91.3％。
(5)酯化反应：
将无水溶剂加入到3.57g二乙烯三胺五乙酸双酐中加热到80℃溶解，冷却到室温，滴加溶在无水溶剂中的1.39g 4,5-二辛烷氧基-2-硝基苯甲醇，氮气保护下，35℃反应27h，往反应液中加入过量水，产生乳白色液体，离心，得下层黄色固体，柱层析分离，得二乙烯三胺五乙酸-4,5-二辛烷氧基-2-硝基苯甲单酯1.5g，产率为56.8％。
实施例2
(1)二乙烯三胺五乙酸双酐的合成(DTPAA)
同实施例1。
(2)脱亚甲基反应
同实施例1。
(3)醚化反应：
将碱溶液和3.97g溴代十二烷加入到1g 4,5-二羟基-2-硝基苯甲醛的有机溶液中，氮气保护下，60℃反应15h。用大量水稀释反应混合物，乙醚萃取3次，无水硫酸镁干燥，抽滤所得滤液旋干，在溶剂中重结晶抽滤得黄色固体4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲醛2.12g，产率为79.4％。
如图1所示，4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲醛的1H NMR图，1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δin ppm0.86-0.90(t,6H,-CH2-CH3)；1.26-1.49(m,36H,-(CH2)9-CH3)；1.85-1.90(m,4H,-O-CH2-CH2-)；4.10-4.18(m,4H,-O-CH2-CH2-)；7.3-7.4(s,1H,-C6H6-NO2)；7.5-7.6(d,1H,-C6H6-CHO)；10.39-10.46(d,1H,-C6H6-CHO)。
(4)还原反应：
将0.43g硼氢化钠加入到2g 4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲醛的甲醇和四氢呋喃混合溶液中，-7～0℃反应30min，室温反应3h。待反应结束，旋蒸除去溶剂，盐酸洗涤固体并用氯仿萃取3次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸得淡黄色固体4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲醇1.91g，产率为95.1％。
如图2所示，4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲醇的1H NMR图，1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δin ppm0.86-0.90(t,6H,-CH2-CH3)；1.26-1.49(m,36H,-(CH2)9-CH3)；1.85-1.90(m,4H,-O-CH2-CH2-)；2.50-2.75(s,1H,-CH2-OH)；4.10-4.18(m,4H,-O-CH2-CH2-)；4.82-4.99(s,2H,-CH2-OH)；7.05-7.13(s,1H,-C6H6-CH2OH)；7.60-7.72(s,1H,-C6H6-NO2)。
(5)酯化反应：
将无水溶剂加入到3.57g二乙烯三胺五乙酸双酐中加热到80℃溶解，冷却到室温，滴加溶在无水溶剂中的1.76g 4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲醇，氮气保护下，35℃反应27h，往反应液中加入过量水，产生乳白色液体，离心，得下层黄色固体，柱层析分离，得二乙烯三胺五乙酸-4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲单酯1.5g，产率为49.8％。
如图3所示，二乙烯三胺五乙酸-4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲单酯的1H NMR图，1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δin ppm0.86-0.90(t,6H,-CH2-CH3)；1.26-1.49(m,36H,-(CH2)9-CH3)；1.85-1.90(m,4H,-O-CH2-CH2-)；2.76-3.09(t,10H,-N-CH2-CH2-N-,-NH-CH-CH2-COO-)；3.48-3.61(m,8H,-N-CH2-COOH)；4.10-4.18(m,4H,-O-CH2-CH2-)；5.35-5.45(s,2H,-CH2-OC＝O)；7.10-7.21(s,1H,-C6H6-CH2-)；7.60-7.72(s,1H,-C6H6-NO2)；11.40-12.62(s,4H,-CH2-COOH)。
取0.1mg二乙烯三胺五乙酸-4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲单酯溶于4mL氯仿中，365nm光照不同时间，测定不同时间的紫外吸收曲线变化图。如图4所示，在波长280nm和480nm处紫外吸收强度增强，在波长350nm处紫外吸收强度减弱，直至30min后，紫外吸收曲线基本不再变化，表明紫外光降解基本完全。
配制10-3mol/L的尼罗红的四氢呋喃溶液，取10μL溶液，在剧烈搅拌下滴入到二乙烯三胺五乙酸-4,5-双十二烷氧基-2-硝基苯甲单酯水溶液中，蒸出四氢呋喃，得到包封尼罗红的脂质体溶液。365nm光照下，测定不同光照时间的550nm激发下荧光发射曲线变化，如图5所示，在650nm处荧光强度不断降低，表明光降解后尼罗红不断从脂质体中泄露出来，直至30min后不再变化。
实施例3
(1)二乙烯三胺五乙酸双酐的合成(DTPAA)
同实施例1。
(2)脱亚甲基反应
同实施例1。
(3)醚化反应：
将碱溶液和5.45g溴代十八烷加入到1g 4,5-二羟基-2-硝基苯甲醛的有机溶液中，氮气保护下，60℃反应15h。用大量水稀释反应混合物，乙醚萃取3次，无水硫酸镁干燥，抽滤所得滤液旋干，在溶剂中重结晶抽滤得黄色固体4,5-双十八烷氧基-2-硝基苯甲醛2.82g，产率为74.9％。
(4)还原反应：
将0.55g硼氢化钠加入到2g 4,5-双十八烷氧基-2-硝基苯甲醛的甲醇和四氢呋喃混合溶液中，-7～0℃反应30min，室温反应3h。待反应结束，旋蒸除去溶剂，盐酸洗涤固体并用氯仿萃取3次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸得淡黄色固体4,5-双十八烷氧基-2-硝基苯甲醇1.89g，产率为94.6％。
(5)酯化反应：
将无水溶剂加入到3.57g二乙烯三胺五乙酸双酐中加热到80℃溶解，冷却到室温，滴加溶在无水溶剂中的1.38g 4,5-双十八烷氧基-2-硝基苯甲醇，氮气保护下，35℃反应27h，往反应液中加入过量水，产生乳白色液体，离心，得下层黄色固体，柱层析分离，得二乙烯三胺五乙酸-4,5-双十八烷氧基-2-硝基苯甲单酯0.90g，产率为43.1％。

Claims (6)

1.一种含有邻硝基苄酯光降解基团的两亲性分子，结构如通式Ⅰ，
Figure FDA0002376385030000011
式中，CnH2n+1,n＝6,8,10,12,14,16,18；CmH2m+1,m＝0,6,8,10,12,14,16,18。
2.如权利要求1所述的一种含有邻硝基苄酯光降解基团的两亲性分子的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)脱水反应：将二乙烯三胺五乙酸、无水乙酸酐和无水吡啶加入到单口烧瓶中，氮气保护下，加热至回流，反应12～24h后，抽滤，洗滤饼至无色，50～80℃真空干燥，得到二乙烯三胺五乙酸双酐；
(2)脱亚甲基反应：将6-硝基胡椒醛用有机溶剂溶解，冰浴下逐滴加入到氯化铝的有机溶剂中，冰浴反应1-5h；反应结束后将反应液倒入氢溴酸中，室温搅拌36-54h；用水稀释反应混合物，乙酸乙酯萃取2-5次，无水硫酸镁干燥，抽滤所得滤液旋干，在溶剂中重结晶抽滤得黄色纯品4,5-二羟基-2-硝基苯甲醛；
(3)醚化反应：将碱溶液和溴代烷加入到4,5-二羟基-2-硝基苯甲醛的有机溶液中，氮气保护下，60℃反应10-24h；用水稀释反应混合物，乙醚萃取2-5次，无水硫酸镁干燥，抽滤所得滤液旋干，在溶剂中重结晶抽滤得黄色固体4,5-烷氧基-2-硝基苯甲醛；
所述溴代烷选自C6H12Br,C8H16Br,C10H20Br,C12H24Br,C14H28Br,C16H32Br,C18H36Br,中的一种或两种；
(4)还原反应：将硼氢化钠加入到4,5-烷氧基-2-硝基苯甲醛的甲醇和四氢呋喃混合溶液中，-7～0℃反应10-60min，室温反应1-6h；待反应结束，旋蒸除去溶剂，盐酸洗涤固体并用氯仿萃取2-5次，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸得淡黄色固体4,5-烷氧基-2-硝基苯甲醇；
(5)酯化反应：将二乙烯三胺五乙酸双酐加入到无水溶剂中加热到60～90℃溶解，冷却到室温，滴加溶在无水溶剂中的4,5-烷氧基-2-硝基苯甲醇，氮气保护下，10-50℃反应24-36h，往反应液中加入适量水，产生乳白色液体，离心，得下层黄色固体，柱层析分离，得二乙烯三胺五乙酸-4,5-烷氧基-2-硝基苯甲单酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)、(3)和(5)中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)和(3)中，所述的重结晶溶剂为乙醚、乙腈、甲醇、水中的一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的甲醇和四氢呋喃混合溶液体积比例为1:1-5:1。
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