CN109999009A - 一种抗肿瘤药物口服缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤药物口服缓释制剂及其制备方法，由抗肿瘤活性药物和载体组成；所述的抗肿瘤活性药物为硫鸟嘌呤、丙卡巴肼或拓扑替康；所述的载体为双亲性载体聚合物，引入了酰胺基团和酪氨酸结构，可用于肿瘤细胞定位，大大提高了药物的选择性，经酶水解后释放出抗肿瘤药物，无需额外加入靶向剂，通过乳化的方法制备纳米微球制剂，由于载体的亲疏水作用，在溶液中，亲水基团和疏水基团分别相互聚集，形成疏水基团在内，亲水基团在外的核壳结构，抗肿瘤药物分子在疏水基脂肪长链十八烷基的作用下包埋与载体内部，这样的核壳结构对于药物释放能起到屏蔽作用，可以极大延长药物的释放周期。

Description

一种抗肿瘤药物口服缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物口服缓释制剂及其制备方法。
背景技术
抗肿瘤药物毒性大，易在体内被水解，应用有效的药物量后患者的血药水平上升，达到极大值后却又迅速下降趋于零，导致药物还没有到达肿瘤细胞组织，药效已所剩无几。抗肿瘤药物缓控释制剂的出现改善了上述情况，抗肿瘤药物缓控释制剂克服了传统抗肿瘤药半衰期短、难以长时间维持有效浓度以及缺乏靶向性等缺点，近年来，出现了包括凝胶、微球、纳米微粒、植入剂等多种缓控释剂型，可经多种途径给药应用于肿瘤治疗。
缓释微球是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的球状实体，在现有的众多缓释制剂中，微球制剂由于其特有的优点诸如给药后微球降解逐渐释放药物、可避免出现血药浓度峰谷现象减小毒副作用、大大减少治疗周期的给药剂量、可提高药物的生物利用度与病人的顺应性等，从而逐渐成为现代药剂学中热门的研究内容。利用缓释微球开发新型的给药系统逐渐成为科学界及工业界关注的焦点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤药物口服缓释制剂及其制备方法，通过乳化的方法制备纳米微球制剂，能够将抗肿瘤药物微粒运输至肿瘤组织内并在局部缓释药物，实现肿瘤的靶向治疗，从而提高疗效，降低毒副作用，具有广阔的应用前景。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种抗肿瘤药物口服缓释制剂，由抗肿瘤活性药物和载体组成；所述的抗肿瘤活性药物为硫鸟嘌呤、丙卡巴肼或拓扑替康；
所述的载体的制备方法为：
第一步：将200ml溶剂二氯甲烷加入到装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口瓶中，依次加入起始物料3mol亚磷酸和6.2-6.5mol4,4′-二环己基甲烷二异氰酸酯，边搅拌边缓慢升温至60℃，继续搅拌进行亲核加成反应1-2h；
第二步：第一步亲核加成反应后，降温至35℃，边搅拌溶液逐滴加入1.0-1.2mol扩链剂三羟甲基丙烷，滴加扩链剂的同时缓慢升温至65℃，待滴加完毕后，继续搅拌反应1h，得到了亲水性聚合物；
第三步：待第二步反应结束后，降温至35℃，加入3mol的酪氨酸十八烷基酯和催化剂，搅拌均匀后，升温至65℃，搅拌反应1-1.5h，反应结束后，降温至室温，逐滴加入0-3℃的冰无水乙醚，析出沉淀后，过滤，经冷冻干燥得到了双亲性载体聚合物。
进一步，第一步中，所述的升温速度为1.5℃/min。
进一步，第二步中，所述的升温速率为1℃/min。
进一步，第三步中，所述的催化剂为三乙胺，三乙胺的加入量为10ml。
一种抗肿瘤药物口服缓释制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、水相的制备
将1g聚乙烯醇加入到100ml的生理盐水中，搅拌均匀得到水相；
S2、油相的制备
将1.2-1.6g双亲性载体聚合物溶于20mL二氯甲烷中，配制成油相基质溶液，将抗肿瘤药物分散于上述基质溶液，得到油相；
S3、缓释制剂的制备
将步骤S1制备的水相逐滴滴入步骤S2制备的油相中，搅拌2h，待混合均匀后，将混合液加入到高速均质机在8000r/min下乳化5min，得到的乳液倒入烧杯中，在35℃下转速为220-400r/min磁力搅拌挥发7h，过滤，得到的固体在3 000-4 000r/min离心10min，去离子水洗涤固体，过滤洗涤离心反复操作5遍，清除多余的聚乙烯醇，最后将样品冷冻干燥24h，收集微球粉末即为抗肿瘤药物口服缓释制剂。
进一步，步骤S1中，生理盐水中氯化钠的质量分数为0.9％。
进一步，步骤S2中，所述的抗肿瘤药物的加入量为0.2g。
进一步，步骤S3中，抗肿瘤药物口服缓释制剂的微球粉末粒径为140-190nm。
4,4′-二环己基甲烷二异氰酸酯上的-N＝C＝O基团是具有两个杂积累双键生物高度不饱和基团，其化学性能十分活泼，含有活泼氢的亚磷酸进攻-N＝C＝O中的正电碳原子，初步进行亲核加成反应，接着含有活泼氢的扩链剂三羟甲基丙烷继续进攻第一步中得到的亲核加成小分子上的-N＝C＝O，使得小分子扩链聚合成亲水性大分子产物；
聚磷酸酯是一种生物相容性好和功能化的生物降解高分子，由于肿瘤细胞相比正常细胞含有较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶，在制备的双亲性载体聚合物同时含有的磷酸酯基团和酰胺基团可用于肿瘤细胞定位，经酶水解后释放出抗肿瘤药物，无需额外加入靶向剂；
亲水性大分子产物端基含有-N＝C＝O，酪氨酸十八烷基酯含有酪氨酸和疏水基脂肪长链十八烷基，由于肿瘤细胞中酪氨酸蛋白酶的活性和含量比正常的细胞高，因此其作为药物载体进一步的提高了药物的选择性，将疏水基团连接到亲水性大分子产物中，这样得到的载体既含有亲水基又含有疏水基，是双亲性载体，通过乳化的方法制备纳米微球制剂，由于载体的亲疏水作用，在溶液中，亲水基团和疏水基团分别相互聚集，形成疏水基团在内，亲水基团在外的核壳结构，具有靶向选择的磷酸酯基团、酰胺基团均属于排列在外的亲水端内，抗肿瘤药物分子在疏水作用下包埋与载体内部，这样的核壳结构对于药物释放能起到屏蔽作用，可以极大延长药物的释放周期。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)本发明的双亲性载体聚合物，以亚磷酸为原料与4,4′-二环己基甲烷二异氰酸酯发生亲核加成反应，引入了磷酸酯基团，经扩链后，进一步的与酪氨酸十八烷基酯继续发生亲核加成反应，引入了酰胺基团和酪氨酸结构，肿瘤细胞中含有相比正常细胞含有较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶，以及酪氨酸蛋白酶的活性和含量比正常的细胞高，其均可用于肿瘤细胞定位，大大提高了药物的选择性，经酶水解后释放出抗肿瘤药物，无需额外加入靶向剂；
(2)本发明的双亲性载体聚合物含有亲水基又含有疏水基，通过乳化的方法制备纳米微球制剂，由于载体的亲疏水作用，在溶液中，亲水基团和疏水基团分别相互聚集，形成疏水基团在内，亲水基团在外的核壳结构，具有靶向选择的磷酸酯基团、酰胺基团均属于排列在外的亲水端内，抗肿瘤药物分子在疏水基脂肪长链十八烷基的作用下包埋与载体内部，这样的核壳结构对于药物释放能起到屏蔽作用，且双亲性载体聚合物含有3个亲疏水端，形成了较牢固的三角结构，使得抗肿瘤药物口服缓释制剂具有更强的靶向性，疏水端进一步的提高了药物的载药量和包封率，可以极大延长药物的释放周期；微球粉末的载药量为25-31％，包封率为70-75.5％；该微球除了最初24h的药物突释达到37％外，在192h(8天)时，累计释放量在55％左右；
(3)本发明的抗肿瘤药物口服缓释制剂，能够将抗肿瘤药物微粒运输至肿瘤组织内并在局部缓释药物，实现肿瘤的靶向治疗，从而提高疗效，降低毒副作用，具有广阔的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明双亲性载体聚合物的合成示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中，载体的制备方法为：
如图1所示，第一步：将200ml溶剂二氯甲烷加入到装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口瓶中，依次加入起始物料3mol亚磷酸和6.5mol4,4′-二环己基甲烷二异氰酸酯，边搅拌边以1.5℃/min速度缓慢升温至60℃，继续搅拌反应2h；此时亚磷酸与4,4′-二环己基甲烷二异氰酸酯首先进行亲核加成反应；
第二步：第一步亲核加成反应后，降温至35℃，边搅拌溶液逐滴加入1.1mol扩链剂三羟甲基丙烷，滴加扩链剂的同时缓慢升温至65℃，升温速率为1℃/min，待滴加完毕后，继续搅拌反应1h，得到了式A结构的亲水性聚合物；
亲水性聚合物A的红外表征：IR(KBr):(-CONH-),2931(-CH2-),2341、2291(-N＝C＝O)，1741、1675(-OCONH-)；
第三步：待第二步反应结束后，降温至35℃，加入3mol的酪氨酸十八烷基酯和催化剂10ml三乙胺，搅拌均匀后，升温至65℃，搅拌反应1.5h，反应结束后，降温至室温，逐滴加入0-3℃的冰无水乙醚，析出沉淀后，过滤，经冷冻干燥得到了式B结构的双亲性载体聚合物。
双亲性载体聚合物B的红外表征：IR(KBr):(-CONH-),3048(苯环)，2932(-CH2-),2341、2291(-N＝C＝O)，1741、1675(-OCONH-),1377(-CH3)。
实施例1
一种抗肿瘤药物口服缓释制剂，由以下原料组成：
抗肿瘤活性药物和载体；
所述的抗肿瘤活性药物为硫鸟嘌呤；
一种抗肿瘤药物口服缓释制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、水相的制备
将1g聚乙烯醇加入到100ml质量分数为0.9％的生理盐水中，搅拌均匀得到水相；
S2、油相的制备
将1.2g双亲性载体聚合物溶于20mL二氯甲烷中，配制成油相基质溶液，将0.2g抗肿瘤药物分散于上述基质溶液，得到油相；
S3、缓释制剂的制备
将步骤S1制备的水相逐滴滴入步骤S2制备的油相中，搅拌2h，待混合均匀后，将混合液加入到高速均质机在8000r/min下乳化5min，得到的乳液倒入烧杯中，在35℃下转速为300r/min磁力搅拌挥发7h，过滤，得到的固体在3000r/min离心10min，去离子水洗涤固体，过滤洗涤离心反复操作5遍，清除多余的聚乙烯醇，最后将样品冷冻干燥24h，收集微球粉末即为抗肿瘤药物口服缓释制剂；经激光粒度仪和紫外分光光度计对所得到的纳米微球进行测试表征得到：抗肿瘤药物口服缓释制剂的微球粉末粒径为145-163nm；微球粉末的载药量为28％，包封率为71.3％；经体外药物释放试验得到：该微球在24h的药物突释达到41％，在192h(8天)时，累计释放量在48％左右。
实施例2
一种抗肿瘤药物口服缓释制剂，由以下原料组成：
抗肿瘤活性药物和载体；
所述的抗肿瘤活性药物为丙卡巴肼；
一种抗肿瘤药物口服缓释制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、水相的制备
将1g聚乙烯醇加入到100ml质量分数为0.9％的生理盐水中，搅拌均匀得到水相；
S2、油相的制备
将1.6g双亲性载体聚合物溶于20mL二氯甲烷中，配制成油相基质溶液，将0.2g抗肿瘤药物分散于上述基质溶液，得到油相；
S3、缓释制剂的制备
将步骤S1制备的水相逐滴滴入步骤S2制备的油相中，搅拌2h，待混合均匀后，将混合液加入到高速均质机在8000r/min下乳化5min，得到的乳液倒入烧杯中，在35℃下转速为220r/min磁力搅拌挥发7h，过滤，得到的固体在4000r/min离心10min，去离子水洗涤固体，过滤洗涤离心反复操作5遍，清除多余的聚乙烯醇，最后将样品冷冻干燥24h，收集微球粉末即为抗肿瘤药物口服缓释制剂；经激光粒度仪和紫外分光光度计对所得到的纳米微球进行测试表征得到：抗肿瘤药物口服缓释制剂的微球粉末粒径为164-177nm；微球粉末的载药量为30％，包封率为75.5％；经体外药物释放试验得到：该微球最初24h的药物突释达到37％，在192h(8天)时，累计释放量在55％左右。
实施例3
一种抗肿瘤药物口服缓释制剂，由以下原料组成：
抗肿瘤活性药物和载体；
所述的抗肿瘤活性药物为拓扑替康；
一种抗肿瘤药物口服缓释制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、水相的制备
将1g聚乙烯醇加入到100ml质量分数为0.9％的生理盐水中，搅拌均匀得到水相；
S2、油相的制备
将1.5g双亲性载体聚合物溶于20mL二氯甲烷中，配制成油相基质溶液，将0.2g抗肿瘤药物分散于上述基质溶液，得到油相；
S3、缓释制剂的制备
将步骤S1制备的水相逐滴滴入步骤S2制备的油相中，搅拌2h，待混合均匀后，将混合液加入到高速均质机在8000r/min下乳化5min，得到的乳液倒入烧杯中，在35℃下转速为400r/min磁力搅拌挥发7h，过滤，得到的固体在3400r/min离心10min，去离子水洗涤固体，过滤洗涤离心反复操作5遍，清除多余的聚乙烯醇，最后将样品冷冻干燥24h，收集微球粉末即为抗肿瘤药物口服缓释制剂；经激光粒度仪和紫外分光光度计对所得到的纳米微球进行测试表征得到：抗肿瘤药物口服缓释制剂的微球粉末粒径为152-183nm；微球粉末的载药量为26％，包封率为73.1％；经体外药物释放试验得到：该微球最初24h的药物突释达到39％，在192h(8天)时，累计释放量在51％左右。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种抗肿瘤药物口服缓释制剂，其特征在于：由抗肿瘤活性药物和载体组成；所述的抗肿瘤活性药物为硫鸟嘌呤、丙卡巴肼或拓扑替康；
所述的载体的制备方法为：
第一步：将200ml溶剂二氯甲烷加入到装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口瓶中，依次加入起始物料3mol亚磷酸和6.2-6.5mol 4,4′-二环己基甲烷二异氰酸酯，边搅拌边缓慢升温至60℃，继续搅拌进行亲核加成反应1-2h；
第二步：第一步亲核加成反应后，降温至35℃，边搅拌溶液逐滴加入1.0-1.2mol扩链剂三羟甲基丙烷，滴加扩链剂的同时缓慢升温至65℃，待滴加完毕后，继续搅拌反应1h，得到了亲水性聚合物；
第三步：待第二步反应结束后，降温至35℃，加入3mol的酪氨酸十八烷基酯和催化剂，搅拌均匀后，升温至65℃，搅拌反应1-1.5h，反应结束后，降温至室温，逐滴加入0-3℃的冰无水乙醚，析出沉淀后，过滤，经冷冻干燥得到了双亲性载体聚合物。
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物口服缓释制剂，其特征在于：第一步中，所述的升温速度为1.5℃/min。
3.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物口服缓释制剂，其特征在于：第二步中，所述的升温速率为1℃/min。
4.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物口服缓释制剂，其特征在于：第三步中，所述的催化剂为三乙胺，三乙胺的加入量为10ml。
5.一种抗肿瘤药物口服缓释制剂的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
S1、水相的制备
将1g聚乙烯醇加入到100ml的生理盐水中，搅拌均匀得到水相；
S2、油相的制备
将1.2-1.6g双亲性载体聚合物溶于20mL二氯甲烷中，配制成油相基质溶液，将抗肿瘤药物分散于上述基质溶液，得到油相；
S3、缓释制剂的制备
将步骤S1制备的水相逐滴滴入步骤S2制备的油相中，搅拌2h，待混合均匀后，将混合液加入到高速均质机在8000r/min下乳化5min，得到的乳液倒入烧杯中，在35℃下磁力搅拌挥发7h，过滤，得到的固体在3000-4000r/min离心10min，去离子水洗涤固体，过滤洗涤离心反复操作5遍，清除多余的聚乙烯醇，最后将样品冷冻干燥24h，收集微球粉末即为抗肿瘤药物口服缓释制剂。
6.根据权利要求5所述的一种抗肿瘤药物口服缓释制剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中，生理盐水中氯化钠的质量分数为0.9％。
7.根据权利要求5所述的一种抗肿瘤药物口服缓释制剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述的抗肿瘤药物的加入量为0.2g。
8.根据权利要求5所述的一种抗肿瘤药物口服缓释制剂的制备方法，其特征在于：步骤S3中，抗肿瘤药物口服缓释制剂的微球粉末粒径为140-190nm。
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