CN109983341B - 用于估计液体样本的温度的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明在一个方面涉及一种用于分析生物液体样本的装置，所述装置包括：测量室，所述测量室限定具有入口和出口的样本容积；流体处理系统，所述流体处理系统适于通过所述入口向所述样本容积供给液体和通过所述出口移除所述液体；恒温样本加热器设备，所述恒温样本加热器设备适于控制所述测量室中的液体样本的样本温度；和处理器单元。所述处理器单元被配置为用于基于来自所述流体处理系统的流量数据和来自所述样本加热器设备的样本加热数据而确定注入所述测量室中的所述液体样本的初始温度。可以基于如此确定的所述初始温度而校正分析物传感器输出。提供了一种用于分析生物液体样本的对应方法。此外，公开了一种使用所述装置或所述方法来执行质量控制程序的方法。

Description

用于估计液体样本的温度的系统和方法
技术领域
本发明在一个方面涉及用于估计液体样本的温度的系统和方法。更具体地，本发明在一个方面涉及用于估计用于分析生物液体样本的装置中的温度的装置和方法。在另一个方面，本发明涉及用于基于估计的温度而校正分析物传感器输出的装置和方法。在又一个方面，本发明涉及在用于分析生物液体样本的装置中执行质量控制测量的方法，具体地讲是关于pCO2来执行质量控制测量的方法。
背景技术
用于医学分析的测量装备被设计为用于测量生物样本以确定在生物样本中某些分析物的存在和量。通常在治疗患者的病理状态之前、期间和/或之后在诊断过程中执行测量。这些测量的精确度通常是对于正确诊断患者的病理状态至关重要的，并且及时和精确的结果的可靠性可能是对于生命至关重要的。因此，这种医疗测量装备的可靠性和精确度通常受到严格的质量程序限制，这通常对实验室装置和在实验室中保持的条件提出非常严格的要求，以便可靠地实现所需的精确度。通过在与实际样本相同的条件下测量标准化质量控制溶液，使用质量控制(QC)程序不断地检查获得的测量的质量和正确性。评估超出规定QC公差范围的任何偏差，并且或进行处理以对其进行校正来使其符合公差范围，或可能造成服务警告或停止。QC公差可以由制造商指定，以保证一定的测量精确度，和/或可能受到监管规定约束。截至2014 年9月25日，由德国医学协会发布的实验室医学分析质量控制指南 (“Richtlinie der
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zur
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Laboratoriums-medizinischer Untersuchungen–
Figure GDA0002424849130000013
”)是特别有用但严格的一套规定的示例。
血液分析设备和装置在医学诊断中起到重要作用。因此，从血液分析装置获得具有尽可能高的精确度的结果对于用户来说是最重要的，并且是这种血液分析装备的生产者的不断追求。然而，对在生命攸关的情况下和在护理现场处快速访问这些医疗分析的需求的日益增加使得几乎不可能符合通常针对医学分析中规定的受控的实验室中的装置设计的要求。违反装置的规范可能危及如例如上述质量控制规定要求的结果的可靠性和精确度，并且在最坏情况下，可能危及患者安全。
在这方面要考虑的环境参数中的一个是装置的实际温度，其由装置所在房间的实际温度、对局部加热和/或冷却源(诸如入射太阳光辐射)的潜在暴露、来自打开窗户的拔风、或由装置本身的操作产生的不适当的散热确定。例如，这可能会影响QC溶液的贮存器的温度。此外，某些QC溶液在使用之前冷藏存储，并且因此在安装新的QC溶液包时的实际温度可能偏离获得符合适用规定的QC测量结果所需的温度范围。直接地从存储装置冷却器安装新的QC溶液贮存器可能因此使器械准备好进行测量，直到QC溶液包达到适当温度。
如上所述，QC程序涉及在与诸如血液的体液的实际样本相同的条件下测量QC溶液。这包括在与这些生物液体样本相同的用于填充和执行分析的时间帧内进行测量。它还包括在与生物液体样本相同的目标温度下对QC溶液执行QC测量。通常，目标温度在36℃至38℃之间的范围内，优选地是 37℃，而QC溶液的温度远低于目标温度，诸如在装置所在房间的温度下，或在如上面所讨论的较低温度下。当执行QC测量时，通过将一定量的相关 QC溶液注入测量室中并将其加热到目标温度，准备QC溶液样本用于在测量室中进行测量。然而，在设计用于在几分钟或更低时间的范围内提供关于生物液体样本的分析结果的快速测量循环的装置中，加热样本的所得的短时间可能对在目标温度下确立QC溶液的正确平衡构成挑战。因此，在注入时确定QC溶液的初始温度对于评估QC程序的有效性是重要的。
在一种方法中，可能要求用户在每次执行QC程序时或例如作为默认值而键入用于QC测量的QC溶液的温度。然而，这种方法对于用户是乏味的，并且易受人为错误影响。
在另一种方法中，可以设想为每个QC溶液包装备温度读取设备，温度读取设备可以进一步记录温度数据，并且将温度数据提供给分析装置的处理器单元。然而，这将增加经常替换的QC溶液包中的每个的成本，并且因此至少就运行分析装置的永久成本而言，可能是昂贵的方法。
在又一种方法中，可以设想通过在分析装置的自动流体处理系统中安装相应的温度传感器来测量每个QC溶液的温度，例如在用于将QC溶液包连接到装置的流体处理系统的相应的端口中的每个处。然而，这种溶液具有的缺点是需要装置的硬件的修改，并且因此不易改装到现有装置上。
至少出于这些原因，需要用于确定注入装置的测量室中的液体的初始温度以分析生物液体样本的廉价但可靠和精确的方法和系统。此外，需要用于评估在用于分析生物液体样本的装置中执行的测量的有效性的改进的方法和系统。更具体地，需要用于评估在使用校准的QC参考液体分析生物液体样本的装置中执行的质量控制(QC)测量的有效性的改进的方法和系统。
发明内容
在一个方面，本发明的目的是提供用于确定注入用于分析生物液体样本的装置的测量室中的液体的初始温度的系统和/或对应方法，以克服上述缺点中的至少一些，或提供替代方案。
在另一个方面，本发明的目的是提供用于评估在用于分析生物液体样本的装置中执行的测量的有效性的系统和/或对应方法，以克服上述缺点中的至少一些，或提供替代方案。
在又一个方面，本发明的目的是提供用于评估在使用校准的QC参考液体分析生物液体样本的装置中执行的质量控制(QC)测量的有效性的改进的系统和/或对应方法。
通过所附权利要求至少部分地实现这些目的，其中有利实施方案在从属权利要求和以下描述中公开。
根据第一方面，提供了用于分析生物液体样本的装置，该装置包括：测量室，该测量室限定具有入口和出口的样本容积；流体处理系统，该流体处理系统适于通过入口向样本容积供给液体样本和通过出口移除液体样本；恒温样本加热器设备，该恒温样本加热器设备适于控制测量室中的液体样本的样本温度；以及处理器单元；其中处理器单元被配置为用于基于来自流体处理系统的流体流量数据和来自样本加热器设备的样本加热数据而确定注入测量室中的液体样本的初始温度。
在操作中，流体处理系统以受控流量通过入口将液体注入测量室中。注入液体具有低于将要在测量室中分析的液体样本的目标温度的初始温度。恒温样本加热器被编程为将样本温度控制于高于注入液体的温度的目标温度。对体液(诸如血液)的生物分析测量通常在对应于体温的温度下执行。对于生物分析应用，目标温度因此通常被设定为在36℃至38℃之间的值，优选地是37℃，而注入液体通常具有较低温度，例如装置的周围环境的温度，即室温。恒温样本加热器因此施加热，以便将注入液体加热到目标温度。恒温样本加热器在注入时(即在液体样本通过入口进入测量室之后立即或不久) 将热施加到液体样本。通常，恒温样本加热器在注入期间(即在流体处理被操作来将液体样本注入测量室中的同时)操作，并且因此，一旦液体样本通过入口端口进入测量室，就由恒温样本加热器将热施加到液体样本。因此，实现将液体样本快速地调节到目标温度，其中可以执行分析测量。这允许缩短测量周期并为用户提供关于将要分析的生物液体样本的快速分析结果。然后，在相同条件下并以相同定时(包括样本加热工艺定时)还执行对应质量控制测量。
有利地，在开始对液体样本进行实际分析测量之前，恒温样本加热器设备被操作来至少用于将液体样本预热到目标温度。作为预热器设备的样本加热器的操作在测量室被封装在受控热环境中的装置(诸如限定在测量室周围的固定温度的恒温控制的外壳)中的情况下是特别有利的，其中最优选地，固定温度对应于目标温度。
优选地，处理器单元适于接收来自流体处理系统的流体流量数据和来自样本加热器设备的样本加热数据。通常，处理器单元被编程为检索表征注入流量和施加到注入液体的加热的数据，并且确定注入液体的初始温度。由于样本加热器是将样本温度控制到固定目标温度的恒温加热器，因此流量和加热器数据足以确定初始温度。对于固定目标温度，初始温度值可以例如使用已经预先针对给定类型的装置和/或针对每个特定的装置确立的校准来确定，并且存储在处理器中，例如以公式的形式(诸如多项式曲线或线性函数)，或以查找表的形式。
因此，提供了从量热考虑直接地确定注入液体样本的初始温度的简单和有效的方式，而不需要在装置中安装和维护附加的温度传感器。温度确定因此也可以容易地改装到配备有用于控制测量室的填充的流体处理系统和用于将样本温度控制到固定目标温度的恒温样本加热器的现有生物分析装置。例如，在一些情况下甚至可以通过软件更新来实现改装，该软件更新确保处理器单元检索所需的流体流量和样本加热器数据，并且包含用于基于流体流量和样本加热器数据而确定初始温度的所需的转换曲线。
有利地，根据一些实施方案，初始温度从随表示注入流量和由恒温样本加热器施加到注入液体的加热的参数而变的校准公式确定。优选地，校准公式在处理器单元中被编程或制表。有利地，通过在不同已知初始温度下注入流体来校准装置，预先确定校准公式。进一步有利地，校准公式是多项式，优选地是线性函数。有利地，多项式或线性函数的系数可以借助拟合例程(诸如最小二乘拟合)从校准数据确定。
基于样本流量和加热数据的校准公式可以将剩余的参数或条件假定为常数，它们本来可能纳入量热考虑。术语常数在这里被理解为在显著误差极限内恒定，即这些参数或条件的变化被认为对于所确定的初始温度的期望/ 相关的精确度是不重要的，或这些参数/条件明确地或隐含地保持对于给定校准而言恒定。例如，确切的量热配置(包括例如测量室的热环境和性质)可以明确地或隐含地包括在已经预先针对给定类型的装置和/或针对每个特定的装置确立的校准公式中。
例如，可以通过取决于目标温度设定而选择不同的预先存储的校准曲线来明确地考虑某个目标温度设定。针对给定类型的装置的校准公式隐含地包含例如给定测量室和装置设计的热和量热特性关于确定初始温度的结果的效果。部件变化的影响(例如因装置或其零件的名义上相同的实施方式的制造公差而造成)可以被忽略，因为是无关紧要的，或者，如果被认为是重要的，那么考虑作为对一般的特定于装置类型的校准的简单校正，因为这样的部件相关的变化可以被视为系统偏差。关于下面进一步描述的电加热元件更详细地讨论这种部件变化的示例。
通常，相同类型的液体用于对在后面的关于其中将要确定初始温度的分析或QC测量的校准。然而，如果将要确定初始温度的液体样本与已经确立校准公式的液体不同(例如因不同的液体的不同的热容量而造成)，那么可能引入另一个误差。目前为止，热容量的差异被认为是显著的，这可能是例如通过取决于注入的样本液体而提供不同类型的液体的对应校准曲线来考虑。然而，通常，这里关注的液体样本可以被认为是具有基本上相同的热容量的水溶液。
在这种情况下也可以确定初始温度，其中可能希望针对不同的样本选择不同的目标温度。在这种情况下，可以预先针对恒温样本加热器设备的覆盖预期目标温度操作范围并存储在处理器单元中的一组固定目标温度准备相应的校准曲线。在这种情况下，处理器单元将被编程为包括要检索的数据中的目标温度设定，并且相应地选择适当的校准曲线。
用于分析生物液体样本(即，体液样本，诸如血液样本)的装置用于现场护理。因此不能依赖于装置的周围环境的特定、良好控制的温度。如上所述，诸如QC溶液的液体通常从在室温下处于热平衡的贮存器注入测量室中。因此，在将溶液注入测量室中时确定溶液的实际初始温度对于生物分析装置的正确和精确的操作是最有用的。允许进行注入液体的初始温度的简单和有效的评估的本发明因此也便于在诸如现场护理的环境中使用该装置，该环境比在专门的生物分析实验室中的装置更少受控。
有利地，根据一些实施方案，流体流量数据包括表示注入到样本容积的液体的流率的参数，并且样本加热数据包括表示由恒温样本加热器设备施加以确立在稳定流动条件下样本容积中的目标温度的加热功率。这允许在用将要测量的液体样本填充测量室的程序期间已经精确地和瞬时地推导出初始温度。
有利地，根据一些实施方案，流体处理系统包括容积式泵，诸如蠕动泵。流体处理系统被配置为用于以受控流率和/或量通过入口将流体供给(或“注入”，如上表述)到测量室。流体处理系统还可以被配置为用于确定通过入口供给到测量室的液体的流率和/或量。注入可以通过泵(诸如容积式泵)进行，并且可以例如被实施为借助布置在测量室的下游(即，在出口侧)的泵施加的抽吸。通常，采用容积式泵，诸如蠕动泵。这允许通过直接地设定控制排量的泵操作参数来确立良好控制的注入流的流率。由此，实现的是流量数据可以直接地从泵操作参数设定简单地推导出。
如上所述，恒温样本加热器设备用于根据目标温度设定来控制，即调节测量室中的液体样本的样本温度。因此，实现将液体样本快速地调节到目标温度，其中可以执行分析测量。优选地，根据一些实施方案，恒温样本加热器设备包括与样本容积热接触的温度传感器元件，诸如布置在测量室内的热敏电阻。优选地，温度传感器元件位于在测量室内介于入口与出口之间的中心位置，诸如在距入口和出口两者的相等的流动距离处。由此实现表示液体样本的温度的可靠温度读数。
进一步有利地，恒温样本加热器设备包括电加热元件，诸如电阻加热元件。最优选地，电加热元件诸如电阻加热元件物理地附接到测量室的壁或与其集成。因此，实现将液体样本快速地、可靠地和再现地调节到目标温度，其中可以执行分析测量。通过将至少一个电加热元件物理地附接到测量室的壁或与其集成，实现在加热元件与测量室内的液体样本之间提供良好的热传递，以确保加热能量从加热元件到液体样本的快速和再现的传递。虽然热损失是不可避免的，但是电加热元件、特别是电阻加热器与测量室的壁的物理附接或集成的特定选择提供良好控制的加热机制，其中传递到样本的热系统地连系到由加热元件产生的热，并进一步连系到由加热元件消耗的功率/能量。进一步指示技术人员优化电加热元件的物理附接或集成的特定布置，以在特定测量室装置的特定设计约束内将热有效地、快速地和/或再现地传递到液体样本。
与测量室物理附接或集成的电加热元件的布置结合设计用于非常小的样本容积的测量室是特别协同的，以允许快速地调节液体样本和快速地完成液体样本的测量周期。例如，测量室可以制成具有限定样本容积的凹槽的两个对置堆叠的陶瓷基板/板的平面夹层构造，两个对置堆叠的陶瓷基板/板由聚合物间隔垫圈分开。样本容积可以具有毫米和亚毫米范围的横截面尺寸。具有带有夹层构造的测量室的传感器组件例如在US 8,728,288B2中公开，该专利据此以引用的方式包括在此。有利地，电加热元件可以直接地印刷在形成测量室的顶壁和底壁的至少一个陶瓷基板/板的背面上。另选地或除此之外，可设想将电加热元件放在测量室的内表面中的至少一个上，例如，印刷在与样本容积直接接触的表面上。因此，实现允许对样本容积中的液体的立即和直接的温度控制的高响应性设备。可以通过任何合适的手段来向电加热元件供应电力，优选地是通过导电引线向电加热元件供应DC或AC电流。然而，也可设想通过电感耦合来向电加热元件供应电力。
可注意到，如上所述，可以将部件变化(如果被认为是重要的)考虑为对一般、类型级装置校准的特定校正。例如，可能出现从一个电阻加热元件到另一个电阻加热元件的电阻变化。这种部件变化可能导致由特定电阻加热元件产生并传递到相关联的测量室内的液体样本的热的因子的变化。这可以例如在替换带有集成加热元件的测量室的情况下是相关的。然而，这种部件变化可以通过由装置的制造商提供的类型级校准的对应特定校正因子来容易地考虑。还可以例如由装置的制造商提供与电阻加热元件的电阻规格有关的特定的校正因子。
有利地，根据一些实施方案，样本容积中的目标温度为在35℃至39℃之间的范围内、或在36℃至38℃之间的范围内，优选地是37℃。
有利地，该装置包括测量室的等温封装，其中等温封装用热控制和/或热调节的内表面像外壳那样包围测量室。优选地，等温封装的内表面的温度被控制和/或调节到固定温度，该固定温度最优选地等于测量室的目标温度，其偏差在几摄氏度内，优选地在±1℃内、在±0.5℃内或甚至在±0.2℃内。这种等温封装为测量室装置提供了特别稳定和良好限定的热环境。这具有的优点是从测量室到环境的热损失被最小化。这具有的优点是：由样本加热器施加的热更精确地反映使注入液体从在注入之前的初始温度达到目标温度所需的热。因此，热损失相关的假象减至最小，并且实现推导出的初始温度的特别高的精确度，这此外是相对于装置周围的环境温度的波动特别稳健的。
有利地，根据一些实施方案，注入液体的初始温度需要在2℃至35℃之间的范围内，或在10℃至33℃之间的范围内，或在15℃至32℃之间的范围内。由此规定适用的温度范围，特别是针对生物分析应用，在适用的温度范围内，根据本发明的一些实施方案的温度测量被认为是可靠的，其中较窄初始温度范围可以产生对初始温度的更精确的计算，而较宽初始温度范围允许对装置的操作要求的限制较少的规范。
类似于加热功率和流率，设想的是，技术人员还可以选择表征注入样本容积中的液体的量或速率以及设定/达到样本容积中的目标温度所需的样本加热的其他参数，以便以等同的方式确定注入液体的初始温度。例如，可设想从供给到样本容积的液体体积和将该量加热到目标温度所需的对应的总体热量来确定初始温度。
有利地，该装置包括至少一个分析物传感器，该至少一个分析物传感器与样本容积接触，其中分析物传感器适于基于关于分析物的量的定量测量而产生分析物传感器输出。优选地，该装置包括多个分析物传感器，该多个分析物传感器与样本容积接触，其中多个分析物传感器中的每个适于基于相应分析物的量的定量测量而产生分析物传感器输出。通常，多个分析物传感器是用于测量各种不同的分析物。
有利地，根据一些实施方案，该装置还包括至少一个分析物传感器，该至少一个分析物传感器与样本容积接触，其中分析物传感器适于产生表示液体样本中的分析物的定量测量的分析物传感器输出，并且其中处理器单元还被配置为用于基于确定的初始温度而校正分析物传感器输出。这对于在注入测量室中时受到快速温度变化(即从在注入测量室中之前的液体样本的初始温度到在液体样本通过入口进入测量室时液体样本由恒温样本加热器加热到的液体样本的目标温度的变化)影响的液体样本的测量是特别有利的。
有利地，根据一些实施方案，使用校正公式校正分析物传感器输出，其中校正随在注入测量室中之前的液体样本的初始温度而变。优选地，校正公式被存储/编程在处理器单元中。有利地，使用已知/校准的分析物含量的校准溶液并在不同温度(至少两个不同温度)下测量该已知的校准溶液来预先确定校正公式。进一步有利地，校正公式是多项式，优选地是线性函数。有利地，多项式或线性函数的系数可以借助拟合例程(诸如最小二乘拟合)从校正数据确定。
有利地，根据一些实施方案，分析物是CO2。有利地，分析物传感器输出表示液体样本中的CO2的浓度的定量测量。优选地，分析物传感器输出表示液体样本中的CO2的分压的定量测量，即pCO2。进一步优选地，液体样本是用于控制pCO2测量的有效性的QC溶液。通常，这种QC溶液具有校准的CO2浓度，在该浓度下具有针对特定参考温度(诸如室温，例如23℃)指定的pCO2值。
由于CO2与水之间的缓慢反应，在温度变化时缓慢平衡响应的特别明显的示例是CO2-(HCO3)-缓冲系统。CO2-(HCO3)-缓冲系统与作为液体样本中的CO2的分压(pCO2)的CO2浓度的测量相关。在大多数的体液(诸如血液) 中，由于催化反应的酶、即碳酸酐酶的存在，这种反应被加速了一定的数量级，并且可以在分钟甚至秒的时间尺度上立即考虑平衡的温度响应。在纯系统(诸如以规定/校准的pCO2制备的QC溶液)中不是这样的情况。
目前为止，CO2-(HCO3)-缓冲系统也存在于除用于控制和/或校准pCO2测量的那些之外的其他参考溶液中，对应QC和/或校准程序能够以相同的方式受益于本发明。例如，CO2-(HCO3)-缓冲系统也会影响溶液的pH值，除非它受有关溶液中存在的其他缓冲系统支配。用于pH测量的QC和/或校准例程也可能因此经受缓慢热平衡问题，并且可以因此等同地受益于本发明。
在一种方法中，可设想通过向QC溶液中添加相同的催化酶、即碳酸酐酶来在QC溶液中实现相同的快速平衡响应以断定pCO2测量的正确性。然而，出于以下原因，这是一种昂贵的方法。QC程序会频繁地执行。因此， QC溶液是相当大量使用的消耗品。另一方面，碳酸酐酶具有高的价格。至少从长远看，向QC溶液中添加碳酸酐酶因此将大幅地(即使不过度地)增加这种QC溶液的成本，并且因此增加运行生物分析装置的成本。
本发明的重要优点是确立没有添加剂(诸如催化酶碳酸酐酶)的简单 QC溶液仍可用于在数分钟或甚至数秒的快速测量周期中获得pCO2的准确 QC测量，尽管对这种简单QC溶液的快速温度变化的平衡响应的半衰期要长得多。如下面进一步讨论的，这通过表明从滞后平衡形成产生的误差可以视为在所涉及的测量周期的时间尺度上的系统误差来确立。因此，可以使用校正公式将明显错误的pCO2测量值分配给适当校正的值。
有利地，根据一些实施方案，处理器单元被配置为用于基于来自流体处理系统的流体流量数据和来自样本加热器设备的样本加热数据而直接地校正分析物传感器输出。由于可以从校准曲线唯一地推导出或估计初始温度，并且由于可以使用已经在已知温度下确立的校正公式基于由此推导出的初始温度而校正分析物传感器输出，因此分析物传感器输出校正可以使用适当的映射函数直接地从流体流量和样本加热数据映射。映射函数可以是例如通过组合校准公式和校正公式来推导出，或还可以针对给定类型的装置来预先在校准例程中直接地确定。如上所述，映射公式可以由任何合适的函数表示，并且可以使用例如多项式曲线或线性函数(即具有斜率和偏移作为系数的一阶多项式)来估计、近似或拟合。对于上述校准公式，映射公式还可以考虑不同固定目标温度。映射还能够以任何合适的格式(诸如显式功能或查找表) 存储/编程在处理器单元中。
有利地，根据一些实施方案，处理器单元还被配置为用于将分析物传感器输出与标称值进行比较。进一步有利地，处理器单元还被配置为用于将分析物传感器输出与具有上限值和下限值的有效范围进行比较。有利地，上限和下限由标称值和指定的公差确定。这对于在质量控制程序中评估测量的有效性特别有用，其中标称值是QC溶液的分析物量的标称值，例如用于pCO2测量的QC溶液的标称pCO2，并且指定公差的是在QC手册中指定用于验证的公差。QC手册可以例如源自制造商规范或规定，诸如用于实验室医学分析的质量控制的上述
Figure GDA0002424849130000101
优选地，通过校正分析物传感器输出并将校正的分析物传感器输出与标称值进行比较和/或将校正的分析物传感器输出与具有上限值和下限值的有效范围进行比较来执行比较。在这种情况下，标称值以及公差上限和公差下限在执行分析物测量时的目标温度下指定。
或者，通过确定未校正的分析物传感器输出、将标称值和/或上限值和下限值校正到已经针对样本液体确定的在初始温度下的对应的校正的标称值、上限值和下限值并将未校正的分析物传感器输出与校正的标称值进行比较和/或将未校正的分析物传感器输出与根据校正的上限值和下限值的校正的有效范围进行比较来执行比较。
有利地，处理器设备还可以基于任何上述比较而提供与分析物传感器相关的验证输出。
用于在注入恒温控制的测量室之前确定液体样本的初始温度并用于基于注入流量和样本加热器数据而确定分析物传感器输出的校正的对应方法可以如下限定。通过这些方法也实现了上面关于装置所述的对应优点。
本发明的第二方面涉及提供用于分析生物液体样本的对应方法，该方法包括：将液体样本注入样本容积中，该液体样本具有初始温度，其中注入流量借助流体处理系统控制；在注入时，将注入流体样本加热到目标温度，其中借助恒温样本加热器设备控制目标温度；以及基于来自流体处理系统的流体流量数据和来自样本加热器设备的样本加热数据而确定注入测量室中的液体样本的初始温度。有利地，该方法包括从流体处理系统获得流体流量数据和从样本加热器设备获得样本加热数据，并且在处理器单元处提供所述流体流量和样本加热数据来在处理器单元处确定初始温度。
有利地，根据该方法的一些实施方案，流体流量数据包括表示注入到样本容积的液体样本的流率的参数，并且样本加热数据包括表示由恒温样本加热器设备施加以确立在稳定流动条件下样本容积中的目标温度的加热功率。
有利地，根据该方法的一些实施方案，该方法还包括：使液体样本在样本容积内与至少一个分析物传感器接触并产生分析物传感器输出，其中分析物传感器输出表示关于液体样本中的一定量的对应分析物的定量测量。
有利地，根据该方法的一些实施方案，该方法还包括：基于确定的初始温度而校正分析物传感器输出。
有利地，根据该方法的一些实施方案，使用校正公式校正分析物传感器输出，其中校正随在注入测量室中之前的液体样本的初始温度而变。有利地，使用已知/校准的分析物含量的校准溶液并在不同温度(诸如至少两个不同温度)下测量已知的校准溶液来预先确定校正公式。进一步有利地，校正公式是多项式，优选地是线性函数。有利地，多项式或线性函数的系数可以借助拟合例程(诸如最小二乘拟合)从校正数据确定。
有利地，根据该方法的一些实施方案，分析物是CO2。有利地，分析物传感器输出表示液体样本中的CO2的浓度的定量测量。优选地，分析物传感器输出表示液体样本中的CO2的分压的定量测量，即pCO2。
如上面关于装置已经讨论的，可设想通过使用适当的映射基于来自流体处理系统的流体流量数据和来自样本加热器设备的样本加热数据而直接地校正分析物传感器输出来隐含地执行任何初始温度相关校正。
根据本发明的又一方面，关于pCO2测量提供了在用于分析生物液体样本的装置上执行质量控制测量的方法，该方法包括：将用于控制pCO2测量的有效性的QC溶液的液体样本注入样本容积中，QC溶液具有初始温度，其中注入流量借助流体处理系统控制；在注入时，将注入QC溶液加热到目标温度，其中借助恒温样本加热器设备控制目标温度；基于来自流体处理系统的流体流量数据和来自样本加热器设备的样本加热数据而确定注入测量室中的QC溶液的初始温度；使QC溶液在样本容积内与pCO2传感器接触并产生pCO2传感器输出，其中pCO2传感器输出表示关于QC溶液中的pCO2的定量测量；基于确定的初始温度而校正pCO2传感器输出；将校正的pCO2传感器输出与QC溶液中的pCO2的标称值进行比较和/或将校正的pCO2传感器输出与具有上限值和下限值的有效范围进行比较；以及基于比较中的至少一个而提供与pCO2传感器相关的QC验证输出。
有利地，上限和下限由标称值和指定的公差确定。指定的公差可以是 QC手册中针对验证指定的公差。QC手册可以例如源自制造商规范或规定，诸如用于实验室医学分析的质量控制的上述
Figure GDA0002424849130000121
温度的确定和/或传感器输出的后续校正能够以任何合适的形式表达，例如如上文所讨论的公式那样。如先前所讨论，还可设想使用适当的映射隐含地应用与低于目标温度的初始温度相关的效果的传感器输出的校正。
在又一个方面，本发明还可用于提供校准用于测量肌酸酐的浓度的设备的改进的方法。使用一种或多种校准溶液校准这种设备的方法例如在国际专利申请WO 2016/096725A1和WO 2016/097078 A1中详细地公开和讨论，该申请据此以引用的方式包括在此。这些专利申请涉及使用一种或多种校准溶液来校准用于测量肌酸酐的浓度的设备的方法，该方法包括：接收一种或多种校准溶液的肌酸、Cr和/或肌酸酐、Crn在初始时间时的浓度；接收结束时间时所述测量设备的输出；使用温度模型计算在结束时间时校准溶液中的 Cr和/或Crn的浓度，其中温度模型指示从初始时间到结束时间校准溶液的温度的变化；以及确定测量设备的输出与Cr和/或Crn的计算的浓度之间的关系。该方法例如在上述国际专利申请WO2016/096725 A1和WO 2016/097078 A1的独立权利要求中限定，其中进一步有利的方法例如在对应从属权利要求中公开。
有利地，根据本发明的一些实施方案，校准用于使用一种或多种校准溶液来测量肌酸酐的浓度的设备的这些方法可以例如通过考虑通过根据本发明的实施方案的温度估计技术跟踪的一种或多种校准溶液的实际温度的持续变化来改进。可以借助本发明使用一种或多种校准溶液的初始温度的连续估计来跟踪温度，例如每次在使用这些校准溶液执行校准时(诸如每天数次、或每天至少一次、或每隔一天至少一次)进行跟踪。由此跟踪温度历史的更准确的估计并可以将其用来更精确地和以简单的方式确定一个或多个校准溶液包的实际状态。此外，校准方法的改进适于以与上面讨论的类似的方式改装现有装置。
通过根据如本文公开的本发明的实施方案，提供了测量装置和方法，其允许以用户友好的方式继续校正温度相关的误差。在将液体样本注入测量室中之前，该校正明确地或隐含地考虑液体的实际初始温度，并且因此可以考虑液体样本的热历史，并且特别是液体样本在注入恒温控制的测量室时经历的温度步骤。温度估计和后续校正能够以自动的方式执行并适于现有装置的改装修改，而不需要显著的硬件调适。因此，该装置可以适于将流量和加热器数据传达到处理器单元/检索流量和加热器数据，然后处理器单元基于该数据而确定液体样本的初始温度和/或分析物传感器输出的校正。通过根据本发明的一些实施方案的装置，可以因此避免要求用户估计和输入初始温度的温度值。此外，根据本发明的一些实施方案，可以克服用于获取可靠温度信息的昂贵的硬件修改的问题。
附图说明
结合附图将更详细地描述本发明的优选实施方案，其中
图1示意性地根据本发明的一个实施方案的用于分析生物液体样本的装置，
图2在示例中在用于pCO2测量的一组生物医学分析仪械上求平均的温度校准关系的图，
图3针对图2的器械中的一个器械的表示恒温样本加热器向以两种不同的流率注入的液体施加的加热的参数，以及
图4a至图4c如从图2的器械中的一个器械获得的在不同的初始温度下针对三种不同的液体样本的分析物传感器输出。
具体实施方式
图1示意性地示出了用于分析生物液体样本(诸如体液)的装置1。装置1具有带有测量室2的分析仪组件，测量室配备有一个或多个分析物传感器3(a-i)、4和参考电极5。装置1还包括流体处理系统20，其适于通过测量室的入口6将液体样本供给到样本容积和通过测量室2的出口7移除液体样本。装置1具有恒温样本加热器设备30，其适于控制测量室2中的液体样本的样本温度。样本加热器设备30具有：温度传感器31，在这里是热敏电阻，其布置在测量室2的内表面上，位于入口6和出口7之间的中间处；温度控制器(未示出)；以及电阻样本加热元件32，其布置成在形成测量室2的顶壁的基板的后侧上与测量室进行良好的热接触。温度传感器31用于测量测量室内的液体样本的温度并将测量结果提供给温度控制器。温度控制器响应于温度读数而操作样本加热器32，以使温度与将要执行测量时的目标温度一致。装置1还具有处理器单元8，处理器单元适于接收来自流体处理系统20 的流量数据和来自恒温样本加热器设备30的样本加热数据。处理器单元8 包括用于基于来自流体处理系统20的流量数据和来自恒温样本加热器设备 30的样本加热数据而确定注入测量室2中的液体样本的初始温度的编程指令。
为了执行测量，用户可以在装置1的输入端口12a/b处提供液体样本。液体样本通过入口6传送到包括多个分析物传感器3,4的测量室2。分析物传感器3,4被布置成基本上同时测量液体样本例如全血样本中的分析物参数。优选地，获得精确和可靠的分析数据所需的样本量尽可能小。特别适于同时测量体液尤其是全血中的多个不同参数的传感器组件设计的详细示例以及其在血液分析仪中的用途见于例如EP 2 147 307 B1或上述US 8,728,288 B2中。在将预先编程的指令载入处理器单元8和/或用户输入之后，使用分析物传感器3,4执行测量。分析物传感器3,4示出表示相应分析物的物理参数的定量信号并向处理器单元8提供该信号。处理器单元8适于接收和处理来自分析物传感器3,4的信号并将经处理的信号作为输出呈现给用户或供后续/进一步数据分析。测量之后，排放液体样本，并为下一个测量准备测量室 2。图1中所示的装置1的实施方案特别适于测量血液参数，并且还包括在测量室2的下游的阀11和任选氧合测量设备9。因此，执行测量、校准任务和质量控制程序通常涉及装载、卸载、冲洗、清洁和再装载不同的液体，这些操作可使用流体处理系统20的基础设施来实现。流体处理可以由处理器单元8根据预编程指令和/或用户输入以自动的方式控制。流体处理系统20 包括预填充有用于冲洗/洗脱、校准和质量控制任务的处理液体(在这里标示为RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)的多个贮存器21。处理液体 (RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)具有已知组合物。给定批次的确切的组合物可以存储在可附接到包括贮存器21的盒的芯片25中，其中处理器单元8可以读取芯片25。可以通过流体选择器阀22选择针对给定处理步骤的处理液体(RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)，并且经由馈送管线12c通过入口6传送到测量室2。可以通过以下方式来监测和验证是否正确填充测量室2：目视检查；或根据已知的程序通过液体传感器10a,10b, 10c观察流经系统的液体界面的情况，液体传感器位于测量室的上游和下游，诸如分别在入口6(液体传感器10a)处、在出口7(液体传感器10b)处以及恰好在氧合测量设备9(液体传感器10c)之后。流经装置1的流体流由泵23驱动，在这里，蠕动式软管式布置在测量室2的下游，并且氧合测量设备9经由流体管线13与其连接。最终，排出的流体通过流体管线14被传送至废液贮存器24。
在启动时并在正常运行时间期间，装置1执行自控制例程，包括QC测量。如果检测到任何异常，那么装置1向用户指示偏差，并且还可能指示解决错误状态的方法。在另一个方面，当装置1指示正常操作时，可以立即执行测量。有利地，根据一些实施方案，自控制例程可以在空闲时间期间(即，当装置1处于不用于对用户的样本执行实际测量的空闲状态时)执行。自控制控制例程可以包括对所谓的溶液包中提供的合适的QC溶液执行的连续质量控制测量。QC溶液包可以替换地安装在装置中。QC溶液也可以通过入口端口(诸如样本端口12a,12b)从外部源提供到装置。QC溶液具有由制造商指定并例如存储在芯片25上的精确地已知的组成。在相关情况下，可以针对某个平衡温度(诸如在23℃下)给出标称浓度的规格。可以根据相应分配表或曲线来分配在不同的平衡温度下的标称浓度的对应值。
此外，装置1的分析仪组件由恒温封装40封装。恒温封装40的壁形成外壳，其中壁保持处于固定温度。恒温封装40因此用作分析仪组件的隔热罩，以将测量室的直接环境保持处于封装40的固定温度。最优选地，恒温封装40的固定温度被设定为目标温度。
实施例
参考下面的图2至图4a-4c，给出了用于确定温度校准和用于校正pCO2传感器的分析物传感器输出的示例，这对于消除温度效应对QC测量的影响是有用的。下面推导出的校准关系和校正关系对于给定类型的装置是有效的，并且因此可以在相同装置类型的所有器械的软件中提供。
图2示出了在可从丹麦的雷度米特公司(Radiometer Denmark)获得的一组十个相同装置类型ABL90的分析仪器械上获得的温度校准的示例。装置类型的示意图在图1中给出。将十个单独的器械放置在气候测试室中，允许精确地控制在10℃至32℃之间的范围内的室温。在给定室温下，安置器械。当器械在给定室温下处于热平衡状态时，执行一系列的QC测量，通过用泵从出口抽吸(即，通过施加从测量室的下游端的吸入)来将QC溶液的液体样本通过入口注入测量室中。在流动处理系统控制下，以65μl/s(微升/秒) 的固定流率执行注入。在注入之前，液体样本具有与室温相同的温度。在注入时，然后通过恒温样本加热器设备将液体样本加热到目标温度。所有实验的目标温度被设定为37℃。所用装置类型的分析仪组件由恒温封装封装，对于所有实验，该恒温封装也设定为与测量室的目标温度相同的温度，即37 ℃。因此，如上面所讨论，测量室实现了特别地良好控制的热行为。然后从样本加热器设备取回表示由样本加热器设备施加的加热功率的参数。上述装置类型的样本加热器设备被配置为通过关于目标温度与由布置在测量室中的温度传感器测量的实际样本温度之间的差异来改变施加到电加热器的加热器电流的占空比以控制所施加的加热功率。因此，占空比数据可以用作表示由恒温样本加热器设备施加的加热功率的参数，以便使在室温下以65μl/s 的给定流率注入的液体样本达到目标温度。在许多不同的室温设定下对每个器械重复相同的实验。在图2中所示的曲线图中，对应于液体样本的初始温度的室温相对于在所有十个器械上求平均的恒温加热器设备的相应占空比读数绘制。获得的关系可以用作用于确定注入样本的初始温度的校准曲线。图2中的实线是直线最小二乘拟合并提供用于从在65μl/s的注入流率设定下获取的以百分比计的占空比读数估计以摄氏度计的初始温度的校准曲线，如下：
T(初始)/℃＝-0.8×(占空比/％)+36.6；
图2的温度校准曲线对于相同类型的器械并对于为实验选择的65μl/s 的固定流率设定是有效的。这里，从流体处理系统获得的流量数据是流率设定。如果认为这种变化是重要的，那么可以确定温度校准中的潜在的器械特定的变化，并且可以通过器械特定的温度校准来相应地对其进行补偿。例如，可以通过对占空比读数应用比例因子来补偿不同器械的电加热器元件的电阻的变化，该比例因子与器械特定的加热器元件电阻和标称加热器元件电阻的偏差成比例。
图3从与图2的数据相同的一系列的实验示出了占空比读数的时间序列，其中针对35μl/s的注入流率设定获得第一组占空比读数，并且其中在流率设定中的阶跃变化之后，针对65μl/s的注入流率设定获得第二组占空比读数。所有占空比读数已经在相同的初始温度下获得，该初始温度由室温14 ℃并在同一器械上确定。图3的图示出了由恒温样本加热器施加的加热功率的注入流率依赖性，以便使注入液体样本从其初始温度达到目标温度37℃。
图4a至图4c来自与图2和图3的数据相同的一系列实验，示出在已知组成的三种不同的QC溶液上进行的三个系列的pCO2测量的复合图：S9030，在23℃下具有的pCO2的标称值为30mm Hg(图4a)；S9040，在23℃下具有的pCO2的标称值为67mm Hg(图4b)；以及S9050，在23℃下具有的pCO2的标称值为20mm Hg(图4c)。在几天时间内在两个不同的室温下进行pCO2测量，首先保持室温为28℃，然后将室温降至13℃，并且最后返回到28℃的室温。pCO2测量全部使用相同的方案进行，包括用液体样本填充测量室、在填充程序期间使用恒温样本加热器设备将液体样本预热至目标温度并在达到目标温度时关闭恒温样本加热器设备并获得pCO2传感器输出读数的定时。获得的pCO2传感器输出读数在图中与三种QC溶液中的每种的相应上限(标记为“HI”)和下限(标记为“LOW”)一起绘制。上限(HI)和下限(LOW) 是根据相应QC溶液的pCO2的标称值确定的，其与2014年9月19日的
Figure GDA0002424849130000182
指南一致。
表1列出了三种QC溶液的标称组成。尽管各个标称值可以从这样的表中获得，但是实际组成可能在制造公差内略微偏离这些列表值。因此，某个溶液包批次中的每种溶液的实际分析物组成通常包含在每个溶液包中包含的智能芯片。因此，当溶液包安装在器械中时，可以将标称浓度的实际值读入处理器单元中。这允许在QC程序中实现更好的精确度。图4a至图4c中所示的上限(HI)和下限(LOW)已经使用上述
Figure GDA0002424849130000183
指南基于相应QC溶液(S9030、S9040、S9050)的标称pCO2的实际值确定。
表1：QC溶液S9030、S9040和S9050在23℃下的标称pCO2值的组成表
Figure GDA0002424849130000181
从所有三个图、即图4a至图4c中，清楚地看出分析物传感器输出的系统温度依赖性。此外，可以确定QC溶液(S9030、S9040、S9050)中的每种的pCO2测量的校正曲线作为随温度而变的pCO2测量的线性拟合：
S9030：pCO2(T)/mm Hg＝(pCO2/mm Hg)+0.145×(23–(T/℃))；
S9040：pCO2(T)/mm Hg＝(pCO2/mm Hg)+0.223×(23–(T/℃))；
S9050：pCO2(T)/mm Hg＝(pCO2/mm Hg)+0.115×(23–(T/℃))；
其中pCO2是指未校正的pCO2传感器输出，并且pCO2(T)是指校正的 pCO2传感器输出。为了从pCO2测量的质量控制中消除上面陈述的温度效应，可以将校正的pCO2传感器输出值与标称上限(HI)和标称下限(LOW)进行比较。

Claims (25)

1.一种用于分析生物液体样本的装置，所述装置包括：
-测量室，所述测量室限定具有入口和出口的样本容积，所述测量室包括至少一个分析物传感器；
-流体处理系统，所述流体处理系统适于通过所述入口向所述样本容积供给液体样本以及通过所述出口移除所述液体样本；
-恒温样本加热器设备，所述恒温样本加热器设备适于控制所述测量室中的所述液体样本的样本温度；和
-处理器单元；其中所述处理器单元被配置为用于基于来自所述流体处理系统的流量数据和来自所述样本加热器设备的样本加热数据而确定注入所述测量室中的所述液体样本的初始温度。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述流体流量数据包括表示注入到所述样本容积的所述液体的所述流量的参数，并且所述样本加热数据包括表示由所述恒温样本加热器设备施加以确立在稳定流动条件下所述样本容积中的目标温度的所述加热功率的参数。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述恒温样本加热器设备用于根据目标温度设定来调节所述测量室中的液体样本的样本温度。
4.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述恒温样本加热器设备包括电加热元件，所述电加热元件物理地附接到所述测量室的壁或与所述壁集成。
5.根据权利要求4所述的装置，其中所述恒温样本加热器设备包括电阻加热元件。
6.根据权利要求2所述的装置，其中所述样本容积中的目标温度在35℃至39℃之间的范围内。
7.根据权利要求6所述的装置，其中所述样本容积中的目标温度在36℃至38℃之间的范围内。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述样本容积中的目标温度是37℃。
9.根据权利要求2所述的装置，其中所述装置包括所述测量室的等温封装，其中所述等温封装用热控制和/或热调节的内表面包围所述测量室。
10.根据权利要求9所述的装置，其中所述等温封装的所述内表面的所述温度被控制和/或调节到固定温度。
11.根据权利要求10所述的装置，其中所述固定温度等于所述测量室的所述目标温度。
12.根据权利要求1所述的装置，其中所述至少一个分析物传感器与所述样本容积接触，其中所述分析物传感器适于产生表示所述液体样本中的分析物的定量测量的分析物传感器输出。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述处理器单元还被配置为基于所述确定的初始温度而校正所述分析物传感器输出。
14.根据权利要求12或13所述的装置，其中所述分析物是CO2。
15.根据权利要求12或13所述的装置，其中所述分析物传感器输出表示所述液体样本中的CO2的分压pCO2的定量测量。
16.根据权利要求12或13所述的装置，其中所述处理器单元还被配置为用于将所述分析物传感器输出与标称值进行比较和/或其中所述处理器单元被配置为用于将所述分析物传感器输出与具有上限值和下限值的有效范围进行比较。
17.根据权利要求16所述的装置，其中所述处理器设备还基于所述比较而提供与所述分析物传感器有关的验证输出。
18.一种用于分析生物液体样本的方法，所述方法包括：
-将液体样本注入包括至少一个分析物传感器的测量室的样本容积中，所述液体样本具有初始温度，其中所述注入流量借助流体处理系统控制；
-在注入时，借助恒温样本加热器设备将所述注入的液体样本加热到目标温度；以及
-基于来自所述流体处理系统的所述流体流量数据和来自所述样本加热器设备的样本加热数据而确定注入所述测量室中的所述液体样本的所述初始温度。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述流体流量数据包括表示注入所述样本容积中的所述液体样本的所述流量的参数，并且所述样本加热数据包括表示由所述恒温样本加热器设备施加以确立在稳定流动条件下所述样本容积中的目标温度的所述加热功率的参数。
20.根据权利要求18或19所述的方法，所述方法还包括：
-使在所述样本容积内的所述液体样本与至少一个分析物传感器接触并产生分析物传感器输出，其中所述分析物传感器输出表示关于所述液体样本中的一定量的对应分析物的定量测量。
21.根据权利要求20所述的方法，所述方法还包括：
-基于所述确定的初始温度而校正所述分析物传感器输出。
22.根据权利要求21所述的方法，其中使用校正公式校正所述分析物传感器输出，其中使用已知/校准的分析物含量的溶液并测量在不同温度下的所述已知的溶液来预先确定所述校正公式。
23.根据权利要求21所述的方法，其中使用校正公式来校正所述分析物传感器输出，其中所述校正公式是多项式。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述校正公式是线性函数。
25.一种在用于分析生物液体样本的装置中关于pCO2测量来执行质量控制测量的方法，所述方法包括：
-将用于控制pCO2测量的有效性的QC溶液的液体样本注入包括至少一个分析物传感器的测量室的样本容积中，所述QC溶液具有初始温度，其中所述注入流量借助流体处理系统控制；
-在注入时，借助恒温样本加热器设备将所述注入的QC溶液加热到目标温度；
-基于来自所述流体处理系统的所述流体流量数据和来自所述样本加热器设备的样本加热数据而确定注入所述测量室中的所述QC溶液的所述初始温度；
-使在所述样本容积内的所述QC溶液与pCO2传感器接触并产生pCO2传感器输出，其中所述pCO2传感器输出表示关于所述QC溶液中的pCO2的定量测量；
-基于所述确定的初始温度而校正所述pCO2传感器输出以获得校正的pCO2传感器输出，并且将所述校正的pCO2传感器输出与所述QC溶液中的pCO2的标称值进行比较和/或将所述校正的pCO2传感器输出与具有上限值和下限值的有效范围进行比较；
或者
基于所述确定的初始温度而校正所述QC溶液中的pCO2的标称值，以获得所述QC溶液中的pCO2的校正的标称值和/或基于所述确定的初始温度而校正上限值和下限值，以获得校正的上限值和校正的下限值，并且将所述pCO2传感器输出与所述QC溶液中的pCO2的所述校正的标称值进行比较和/或将所述pCO2传感器输出与具有所述校正的上限值和所述校正的下限值的校正的有效范围进行比较；
以及
-基于所述比较而提供与所述pCO2传感器有关的QC验证输出。
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