CN109979532B - 甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型、方法及系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种提供了甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型、预测模型方法及预测模型系统。本发明甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型预测准确性高、已报道模型的准确性普遍低于本发明的预测模型，且具有高灵敏度，特异度。而本发明的研究发现TERT启动子突变与远处转移无明显相关性，而chr22q缺失、基因融合与远处转移显著相关，本发明的样本均来自中国人，而国外的研究样本来自西方人群，因此本发明的研究结果针对中国人具有更高的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医学，特别涉及肿瘤检测模型。
背景技术
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，同时也是近年来发病率增长最快的恶性肿瘤，不仅威胁着人们(尤其是女性)的健康，而且大大增加了政府、社会和家庭的负担，进行积极有效的甲状腺癌防控研究是当前我国面临的重大民生课题。甲状腺乳头状癌是甲状腺癌的最主要病理类型，占80-90％以上。甲状腺乳头状癌预后差异较大，部分患者，如无危险因素的甲状腺微小乳头状癌预后优异，目前可能存在过度治疗，浪费医疗资源；而部分甲状腺乳头状癌患者，如发生远处转移，是影响甲状腺癌预后的最主要原因，这些患者往往需要更激进的手术处理及术后进一步的辅助治疗，如放射碘治疗。因此，如果能够早期鉴别、早期区分远处转移高、低危患者，避免对低危患者过度治疗及浪费医疗资源，而对高危患者早期干预，改善其预后，具有重要意义。
22号染色体是第二小的人类染色体，拥有大约4900万个碱基对，占细胞中DNA数量的1.5％到2％,此染色体大约含有500到800个基因。
甲状腺乳头状癌远处转移分子机制研究甚少，已有文献报道和TCGA数据绝大部分为无转移或淋巴结转移患者的数据。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足，本发明提供了甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型、预测模型方法及预测模型系统。本发明甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型预测准确性高、已报道模型的准确性普遍低于本发明的预测模型，且具有高灵敏度，特异度。而本发明的研究发现TERT启动子突变与远处转移无明显相关性，而chr22q缺失，基因融合与远处转移显著相关，本发明的样本均来自中国人，而国外的研究样本来自西方人群，因此本发明的研究结果针对中国人具有更高的应用价值。本发明的模型可以应用于但不限于药物研发中效果验证，可用于甲状腺乳头状癌远处转移风险评估(非诊断性质的)，实时监测，根据风险高低采取不同的措施。
特别说明本发明权利要求要求保护的范围不包含疾病的诊断方法，本发明不限制医生使用本发明预测模型用于疾病诊断这一可能用途。
本发明提供的预测模型方法可以应用甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型的建立，考虑并验证了多种分子标记的相关性，用以提供高灵敏度、高特异度的转移预测模型。
本发明提供了甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型系统，本发明的系统结合现有计算机系统，使用本发明的甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型，可以更准确的预测甲状腺乳头状癌远处转移情况。
本发明的模型包含两个nomogram预测模型，一个预测模型纳入侵袭、肿瘤病灶大小、融合Group和22q loss作为预测因素，适用于术后评估；另一个预测模型纳入肿瘤病灶大小、融合Group和22q loss作为预测因素，无需侵袭情况，适用于手术之前评估，因为肿瘤大小、融合Group和22q loss等因素可通过术前超声及穿刺病理检测获取相关信息，而侵袭情况更多时是通过手术当中评估才能获取相关信息。
本发明提供了一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型，模型的检测的分子标记包括RET,ALK或NTRK1中任意一种或多种基因融合和22q loss，模型使用Logistic回归模型图形化绘制Nomogram图预测远处转移风险。
本发明还提供了一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型，预测模型纳入侵袭、肿瘤病灶大小、基因融合事件分组和22q loss作为预测因素。
本发明还提供了一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型，使用Logistic回归模型图形化绘制Nomogram图，所述预测模型输入侵袭情况数值、肿瘤大小、融合事件数值和22q loss情况得到各因素分数后计算总分数。
本发明还提供了一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型建立方法，该建立方法使用甲状腺乳头状癌原发癌组织样本，所述甲状腺乳头状癌原发癌组织样本包括无转移样本、单纯淋巴结转移样本和远处转移样本，同时对所述甲状腺乳头状癌原发癌组织样本进行全外显子测序(WES)和GeneseeqPrime 425gene panel检测，WES检测包括突变分析和染色体拷贝数变异(SCNA)分析，上述425gene panel检测包括突变分析、融合分析和TERT启动子突变分析，综合上述WES和425gene panel结果，从突变、融合和SCNA这三种类型变异探究分析甲状腺乳头状癌远处转移分子机制，建立甲状腺乳头状癌远处转移分子突变检测模型，上述甲状腺乳头状癌原发癌组织样本被检测的分子标记包括基因突变，RET,ALK或NTRK1基因融合中任意一种或多种和22q loss等SCNA。
本发明还提供了一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型的建立方法，其中SCNA为22q loss。
本发明还提供了一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型的建立方法，该建立方法包括分子水平改变和转移风险的关联分析，对所述甲状腺乳头状癌原发癌组织样本出现的突变，比较每个事件野生型和突变型在各个临床特征的差异，上述突变包括BRAFV600E,RET融合，22q loss和TERT启动子突变等；定义了融合group和SCNA group，有至少一个基因发生融合或至少一条染色体臂发生拷贝数变化计入group中。
本发明还提供了一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型的建立方法，该建立方法包括BRAF突变与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测，RET融合与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测，22q loss与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测，融合Group与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测，SCNA Group与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测，TERT启动子突变与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测。
本发明还提供了一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型的建立方法，所述建立方法对每一个甲状腺乳头状癌原发癌组织样本体细胞突变(somatic)加上年龄、性别、多灶性当成协变量，做多变量回归分析。
本发明还提供了一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测系统，包括因素输入模块和信息处理模块、预测结果输出模块，该预测系统包含上述任意一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型，信息处理模块使用R软件处理因素输入模块输入的因素信息。
上述信息包括侵袭情况数值、肿瘤大小、融合Group数值和22q loss情况，根据所述甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型输出甲状腺乳头状癌远处转移风险数值。
在一些方案中因素输入模块可以是键盘的手动输入模块或者从检测仪器传输而来的数字信号、信息处理模块可以是通用计算机、预测结果输出模块可以是显示屏或打印机。运用本发明的一种甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型和其建立方法和已有硬件设备可以构成甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测系统。
在一些方案中本发明的甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测系统R软件使用如下R语言代码：
本发明“软硬结合”的系统可用于甲状腺乳头状癌远处转移风险评估，实时监测，治疗决策依据根据风险高低采取不同的治疗及随访方式。本发明的甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测系统准确性高。
附图说明
图1、为本发明其一个实施例中对研究设计的流程图；
图2、为本发明其中一个实施例中染色体拷贝数变异(Arm SCNA)示例。
图3、为本发明其中一个实施例中甲状腺乳头状癌基因突变图谱；
图4、为本发明其中一个实施例中TCGA数据库甲状腺乳头状癌患者分析；
图5、为本发明其中一个实施例中其中一种预测模型(适用于术后)；
图6、为本发明其中一个实施例中其中一种预测模型的ROC曲线；
图7、为本发明其中一个实施例中已报道的Nomogram模型AUC；
图8、为本发明其中一个实施例中另一种预测模型(适用于术前)；
图9、为本发明其中一个实施例中另一种预测模型的ROC曲线。
具体实施方式
下述的实施例是为了进一步说明本发明的一些优选实施例，并非全部实施例。本领域专业人员在没有进行创造性劳动的前提下做出的基于本发明的其他实施例，都属于本发明的权利保护范围。下面将结合附图对本发明作进一步的说明。
实施例1样本选择与流程
本发明研究的一种一方面要探寻甲状腺乳头状癌远处转移的分子机制以及分子水平变异与恶化程度相关临床性状的关系。本批共计66例甲状腺乳头状癌患者的原发灶样本，同时进行了WES和425gene panel测序。
样本来源基本临床信息如下表
患者核心表型：无转移，淋巴结转移，远处转移三组。
WES测序均为原发甲状腺乳头状癌组织(n＝66),临床信息表格均基于原发癌组织。
研究设计流程图如图1所示。
同时对甲状腺乳头状癌原发癌组织样本进行WES和425gene panel检测，WES检测包括突变分析和染色体拷贝数变异(SCNA)分析，425gene panel检测包括突变分析、融合分析和TERT驱动子突变分析，综合WES和425gene panel结果，从突变、融合和SCNA这三种类型变异探究分析甲状腺乳头状癌远处转移分子机制，建立甲状腺乳头状癌远处转移分子突变检测模型，甲状腺乳头状癌原发癌组织样本被检测的分子标记包括RET融合和22q loss。
染色体拷贝数变异(Arm SCNA)示例如图2所示，图中正常Total为2，本发明关心的是Total copy number。
235075患者存在：1p和22q整条单拷贝缺失(1个拷贝)，4q(部分区域)缺失。1q和chr5整条扩增(3个拷贝)。注：22号染色体在hg19reference注释只有q arm.甲状腺癌普遍存在染色体SCNA，极少基因层面focal SCNA。
实施例2WES测序基本信息
本发明实施例66例甲状腺乳头状癌测序质量：Q30比例91％。
平均测序深度：204X，去完PCR dup后平均测序深度：167X(min:109X,max:208X)，去完PCR dup后进入后续分析。
污染程度估计：污染程度最高的样本为0.2％污染率，对call突变无任何影响。
66个WES样本全部质控合格，均进入后续分析。
实施例3甲状腺乳头状癌远处转移相关的分子机制探究
如图3的结果，本发明发现甲状腺乳头状癌基因突变图谱显示BRAF突变与基因融合互斥发生。
BRAF突变主要集中在无转移和淋巴结转移组。
融合和SCNA集中在远处转移组。
BRAF突变和融合互斥发生(p-value<0.0001)。
66个病人，其中59个(89％)发现至少有一个驱动事件(BRAF，融合、TERT驱动子突变或Arm SCNA)。
注：BRAF nonsynonymous突变均为V600E，TERT promoter突变和融合为425Panel检测。
如图4所示本发明发现TCGA数据库甲状腺乳头状癌患者分析结果与本研究结果较为吻合
如下表所示本发明主要基因突变频率与TCGA数据库较为一致
| Gene | 本研究结果 | TCGA |
| BRAF | 64％ | 59.70％ |
| TERT | 8％ | 9.40％ |
| RET | 14％ | 6.30％ |
| NTRK1 | 5％ | 1％ |
| ALK | 2％ | 0.80％ |
| NRAS | 3％ | 8.50％ |
| HRAS | 0％ | 3.50％ |
| KRAS | 0％ | 1％ |
| TG | 3％ | 2.70％ |
| CHEK2 | 2％ | 1.20％ |
与TCGA数据库对比，基因突变频率较为一致，其中融合突变频率高于TCGA数据库。
现有文献研究表明BRAF与远处转移负相关，TERT与远处转移正相关。该文献名为《TERT,BRAF and NRAS in primary thyroid cancer and metastatic disease》TheJournal of Clinical Endocrinology and Metabolism 102(6)·March 2017。且该文章只探究了BRAF，TERT和NRAS三个基因与远处转移的相关性。
本发明研究分子水平改变和转移风险(恶化指标)的关联分析
对≥5个样本出现的突变(BRAF V600E,RET融合，22q loss和TERT启动子突变)，比较每个事件wild type和mutant在各个临床特征的差异。
考虑到融合和SCNA有多个事件，我们也定义了融合group和SCNA group，有至少一个基因发生融合或至少一条染色体臂发生拷贝数变化计入group中。
BRAF突变与甲状腺乳头状癌远处转移负相关，如下表所示：
RET融合与甲状腺乳头状癌远处转移显著相关，如下表所示：
22q缺失与甲状腺乳头状癌远处转移显著相关，如下表所示：
TERT启动子突变与甲状腺乳头状癌远处转移无显著相关性，如下表所示：
如上表示式本发明发现TERT mutant的肿瘤大小和侵袭性显著高于TERT WT(野生型)；TERT突变倾向于男性中发生率更高；TERT mutant倾向于发生转移的患者，但差异不显著。
融合Group与甲状腺乳头状癌远处转移显著相关，如下表所示：
SCNA Group与远处转移相关，如下表所示：
如上表所示本发明对SCNA进行分析发现SCNA与远处转移相关，达到显著统计学差异。
多变量分析
鉴于前面基因融合事件、RET融合、SCNA、22q loss及年龄、性别、肿瘤大小、多灶性等临床特征与转移分组有所关联，本发明进一步对每一个体细胞突变somatic事件加上年龄、性别、肿瘤大小、多灶性当成covariate，做多变量回归分析。为重点研究远处转移，我们将无转移和淋巴结转移合并成一组，衡量远处转移组相对于无远处转移组的Odds ratio，类似于生存分析的Hazard ratio。
多因素分析结果表明：Fusion、RET fusion、Arm SCNA、22q loss与远处转移风险高度相关，与前面单因素分析结果一致。
如下表所示：
| Odds ratio | 95％CI | P-value | |
| Fusion Group | 28.5 | 4.5-301.1 | 0.001 |
| RET fusion | 13.1 | 1.7-136.0 | 0.02 |
| SCNA Group | 10.1 | 1.9-81.3 | 0.012 |
| 22q loss | 46.6 | 4.7-1248.6 | 0.004 |
多变量分析(control年龄，性别等因素干扰)结论依然成立。
注:考虑到BRAF和Fusion，SCNA的天然互斥性，模型中没有把BRAF，Fusion和SCNA全部放在一起，而是每个事件单独和年龄、性别等做logistic regression分析。
实施例3 Logistic回归模型图形化绘制Nomogram图预测远处转移风险，预测模型建立
如图5所示，多因素构建远处转移预测模型，预测模型纳入侵袭、肿瘤大小、融合Group、和22q loss作为预测因素。取46例建立Nomogram模型。
R语言代码如下：
如图6所示ROC曲线表明Nomogram模型预测准确性高。46例用于远处转移模型的Training，AUC为0.871，预测准确性高。
如图7所示本发明本研究的预测模型AUC高于已报道的Nomogram模型，目前Nomogram预测转移风险模型多用在乳腺癌、肠癌、前列腺癌中，普遍将临床信息：年龄、性别、分期、病灶大小、侵袭情况等作为预测因素，但未纳入基因层面的预测因素，所以已报道模型的准确性普遍低于本发明的预测模型。
如下表所示本发明Nomogram模型验证准确性高
取最佳敏感性、特异性时的Total Points cut off 63进行验证，以上为20例患者的验证结果，灵敏度(85.7％)，特异度(100％)。
实施例4术前穿刺预测远处转移风险Nomogram模型
如图8所示如果该模型在术前穿刺样本中进行，能够更早的预测远处转移风险。因此建立模型时将Invasion去掉，取46例建立Nomogram模型。
R语言代码如下：
如图9所示ROC曲线表明该Nomogram模型预测准确性高，46例用于远处转移模型的Training，AUC为0.857，预测准确性高。
本实施例Nomogram模型验证准确性较高，如下表所示：
取最佳敏感性、特异性时的Total Points cut off 47进行验证，以上为20例患者的验证结果，灵敏度(71.4％)，特异度(100％)。
结论
综合上述实施例可见59个(89％)病人都存在driver事件(BRAF,NRAS,TERT，融合或arm SCNA)，且BRAF和融合互斥发生。
22q缺失、基因融合与远处转移、肿瘤大小、高侵袭性等恶化指标显著相关。
TERT启动子突变虽然和转移无显著相关，但显著集中在男性，并和较大肿瘤大小以及高侵袭性显著相关。
BRAF突变相对于融合(或SCNA)远处转移风险更低。
本发明的甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型(Nomogram)预测远处转移风险显示有较高的准确性。
上述的实施例是为了进一步说明本发明的一些优选实施例，并非全部实施例。本领域专业人员在没有进行创造性劳动的前提下做出的基于本发明的其他实施例，都属于本发明的权利保护范围。
国外研究报道：TERT启动子突变，RAS突变及RET/PTC重排与甲状腺乳头状癌远处转移相关，也有用Chr1q重复,Chr5p(TERT基因组位点所在)重复及TERT启动子突变来预测远处转移的。
而发明的研究发现TERT启动子突变与远处转移无明显相关性，而chr22q缺失，基因融合与远处转移显著相关，这是个创新发现，同时本发明的研究与国外研究的差异也可能是研究的样本差异所引起，本发明的样本均来自中国人，而国外的研究样本来自西方人群，因此本发明的研究结果针对中国人具有更高的应用价值。
目前也尚未有将分子标记做成nomogram来预测甲状腺乳头状癌远处转移的例子。
Claims (3)
1.甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型的建立方法，其特征在于，所述建立方法使用来自中国人的甲状腺乳头状癌原发癌组织样本，所述甲状腺乳头状癌原发癌组织样本包括无转移样本、单纯淋巴结转移样本和远处转移样本，同时对所述甲状腺乳头状癌原发癌组织样本进行全外显子测序(WES)和GeneseeqPrime425 genepanel检测，所述WES检测包括突变分析和染色体拷贝数变异(SCNA)分析，所述425genepanel检测包括突变分析、融合分析和TERT启动子突变分析，综合所述WES和425genepanel结果，从突变、融合和SCNA这三种类型变异探究分析甲状腺乳头状癌远处转移分子机制，建立甲状腺乳头状癌远处转移分子突变检测模型，所述甲状腺乳头状癌原发癌组织样本被检测的分子标记包括基因突变，RET,ALK或NTRK1基因融合中任意一种或多种和SCNA；所述SCNA为22q loss；所述建立方法包括分子水平改变和转移风险的关联分析，对所述甲状腺乳头状癌原发癌组织样本出现的突变，比较每个事件野生型和突变型在各个临床特征的差异，所述突变型包括BRAFV600E,RET融合，22q loss和TERT启动子突变；定义了融合group和SCNA group，有至少一个基因发生融合或至少一条染色体臂发生拷贝数变化计入group中；所述建立方法包括BRAF突变与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测，RET融合与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测，所述22q loss与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测，所述融合Group与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测，所述SCNA Group与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测，TERT启动子突变与甲状腺乳头状癌远处转移相关性检测。
2.根据权利要求1所述的甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型的建立方法，其特征在于，所述建立方法对每一个甲状腺乳头状癌原发癌组织样本体细胞突变加上年龄、性别、多灶性当成协变量，做多变量回归分析。
3.甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测系统，包括因素输入模块和信息处理模块、预测结果输出模块，其特征在于：所述预测系统包含
使用权利要求1方法建立的甲状腺乳头状癌远处转移分子突变预测模型，所述模型的检测的分子标记包括RET,ALK或NTRK1中任意一种或多种基因融合和22q loss，所述模型使用Logistic回归模型图形化绘制Nomogram图预测远处转移风险；所述预测模型纳入侵袭、肿瘤病灶大小、基因融合事件分组和22q loss作为预测因素；使用Logistic回归模型图形化绘制Nomogram图，所述预测模型输入侵袭情况数值、肿瘤大小、融合事件数值和22q loss情况得到各因素分数后计算总分数；
信息处理模块使用R软件处理因素输入模块输入的因素信息。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |