CN109970618A - 一种比率型近红外荧光探针及其制备方法与应用 - Google Patents
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- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
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- C09K2211/1029—Heterocyclic compounds characterised by ligands containing one nitrogen atom as the heteroatom
Abstract
本发明公开了一种比率型近红外荧光探针及其制备方法与应用,本发明公开的比率型近红外荧光探针,以花菁染料发光作为荧光信号报告基团,并利用酪胺(即酪氨酸酶的底物)来实现在酸性条件下对酪氨酸酶活性的检测。当向体系中加入酪氨酸酶时,在分子氧的作用下将酪胺氧化成醌,该反应导致溶液颜色发生显著变化,发光由近红外区转变为红色发光。本发明通过紫外‑可见吸收光谱法和荧光光谱法等研究了比率型近红外荧光探针对多种离子和酶的识别效果,结果表明此比率型荧光探针在酸性条件下能够高效选择性识别酪氨酸酶,且对酪氨酸酶具有很高的响应灵敏度。
Description
技术领域
本发明属于酶活性检测技术领域,涉及一种用于检测酪氨酸酶的方法策略。更具体地,涉及一种荧光探针及其制备方法与应用。
背景技术
酪氨酸酶是一种含铜酶,广泛分布于植物、动物和微生物中,其可以催化两个顺序反应:单酚羟基化成邻二酚,然后在分子氧的存在下,邻二酚氧化成邻醌。酪氨酸酶也是生物合成黑色素的关键因素,而黑色素是决定皮肤颜色的最重要的因素,此外,酪氨酸酶功能障碍(酪氨酸酶含量过高或不足)被认为与黑素瘤、白化病和白癜风等疾病有关。因此,对酪氨酸酶的定性及定量检测的方法开发成为了本领域技术人员的关注热点。
现今对酪氨酸酶的检测方法主要包括:高效液相色谱法,免疫检测法,分光光度法,电化学检测法,放射性同位素检测法,比色法和荧光法等手段。上述方法大多需要复杂的仪器,限制了其实际应用。且诸多方法中,主要存在以下不足:单波长发射、检测时间长、pH范围宽。而光谱分析手段由于操作简便,灵敏度高,响应速度快,成本低而受到更多关注,并有较为广阔的商用价值,是目前比较具有应用价值的酪氨酸酶分析方法。
因此,开发一种高选择性和高敏感性的比率型近红外荧光探针,不仅有助于更好地了解酪氨酸酶的生物学功能,而且对于监测临床诊断中的酪氨酸酶活性也具有十分深远的意义。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是针对现有技术中存在的问题,提供一种高选择性和高敏感性的比率型近红外荧光探针。
为了实现上述目的,本发明的技术方案如下:
一种比率型近红外荧光探针,其结构式为:
所述比率型近红外荧光探针以花菁荧光基团作为近红外荧光团,以酪胺为触发基团,在酸性环境中,通过与酪氨酸酶的酶促反应将酪胺氧化成邻醌,使得该荧光探针的最大吸收波长和荧光发射波长分别发生蓝移,由近红外区转变为可见光区,从而监测酪氨酸酶的存在。
示范性的,参见说明书附图1~3,本发明通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、紫外光谱及荧光光谱对所述比率型近红外荧光探针进行了结构表征。
本发明的另一目的是提供一种上述比率型近红外荧光探针的制备方法。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种比率型近红外荧光探针的制备方法,具体步骤包括:
(1)将吲哚季铵盐和(2-氯-3-(羟甲基)环己基)甲醇在正丁醇/苯溶剂体系中恒温反应10-12小时,得到化合物1;
(2)将化合物1溶于无水有机溶剂中,在氮气保护下,低温加入三乙胺和酪胺,室温反应过夜,得到目标产物比率型近红外荧光探针。
通过采用上述技术方案,本发明的有益效果如下:
本发明公开的制备方法与传统的荧光探针制备方法相比,操作简单、提纯方便。
优选的,所述步骤(1)中,所述吲哚季铵盐和(2-氯-3-(羟甲基)环己基)甲醇的摩尔比为2:1,所述所述正丁醇/苯的体积比为9:1-5:5,所述恒温条件为130-150℃。
优选的,所述步骤(2)中,所述无水有机溶剂至少包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种,所述低温条件为0-5℃,所述化合物1与三乙胺、酪胺的摩尔比为1:2:3。
示范性的,本发明最优选的制备方案为:
(1)吲哚季铵盐和(2-氯-3-(羟甲基)环己基)甲醇通过分水分流法得到化合物1;所述反应的溶剂为正丁醇/苯;反应体系温度为140℃;反应时间为10-12h;
(2)将化合物1溶于无水N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,在氮气保护下,0℃依次加入三乙胺与酪胺后,室温反应过夜,得到权利要求1所述的比率型近红外荧光探针。
所述步骤(1)中,吲哚季铵盐和(2-氯-3-(羟甲基)环己基)甲醇的摩尔比为2:1;所用溶剂正丁醇/苯的体积比为7:3。
所述步骤(2)中,化合物1与三乙胺、酪胺的摩尔比为1:2:3;所用溶剂N,N-二甲基甲酰胺为15mL。
示范性的,参见说明书附图1~3,本发明通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、紫外光谱及荧光光谱的表征,表明所述比率型近红外荧光探针合成成功。
本发明还有一个目的,就是提供比率型近红外荧光探针在对酪氨酸酶的选择性识别和定量检测中的应用。
在一些应用场景中,还包括所述比率型近红外荧光探针在酪氨酸酶活性及其合成性能检测中的应用。
在一些应用场景中,还包括所述比率型近红外荧光探针在以酪氨酸酶为标志物的检测及成像中的应用。
在一些应用场景中,还包括所述荧光探针在制备诊断、预测及其治疗监测与酪氨酸酶功能障碍相关的疾病的诊断试剂及医疗器械中的应用。
进一步的,所述与酪氨酸酶功能障碍相关的疾病包括但不限于黑色素瘤、白化病或白癜风。
值得说明的是,在上述任一应用中,所述应用条件为酸性环境。
该策略检测酪氨酸酶的优点在于,所述比率型近红外荧光探针能够高效选择性识别酪氨酸酶,且对酪氨酸酶具有较高的灵敏度,少量的探针即可对细胞内酪氨酸酶作出响应。
经由上述的技术方案可知,与现有技术相比,本发明提供了一种比率型近红外荧光探针及其制备方法与应用。
首先,本发明公开的比率型近红外荧光探针,该探针以花菁染料发光作为荧光信号报告基团,利用酪胺(即酪氨酸酶的底物)以实现在酸性条件下对酪氨酸酶活性的检测。当向体系中加入酪氨酸酶时,在分子氧的作用下将酪胺氧化成醌,该反应导致溶液颜色发生显著变化,发光由近红外区转变为红色发光,可以实现对酪氨酸酶的表征。
其次,本发明还公开了所述比率型近红外荧光探针的制备方法。该制备方法操作简单、提纯方便快捷,具有良好的工业化应用潜力。
最后,本发明公开了所述比率型近红外荧光探针的应用,所述比率型近红外荧光探针可以高效选择性识别酪氨酸酶,且对酪氨酸酶具有较高的灵敏度,少量的探针即可对细胞内酪氨酸酶作出响应;所述比率型近红外荧光探针具有很窄的pH响应范围,较大的线性范围,适用于酪氨酸酶的高效监测;并且,所述比率型近红外荧光探针可对以酪氨酸酶为标志物的细胞进行特异性检测,在细胞成像,以及制备诊断、预测、治疗监测与酪氨酸酶功能障碍相关的疾病的诊断试剂或医疗器械中具有良好的应用潜力和研究价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明比率型近红外荧光探针在二甲基亚砜中的核磁共振氢谱。
图2为本发明比率型近红外荧光探针在二甲基亚砜中的核磁共振碳谱。
图3为本发明比率型近红外荧光探针在PBS缓冲溶液中与酪氨酸酶相互作用时的紫外可见光谱图和荧光光谱图。
图4为本发明比率型近红外荧光探针在不同底物PBS缓冲溶液中的紫外吸收光谱和荧光光谱的响应信号。
图5为本发明比率型近红外荧光探针在不同pH值PBS缓冲溶液中的紫外可见光谱图和荧光光谱图。
图6为相对吸光度值A510nm/A630nm与酪氨酸酶活性的线性响应曲线。
图7为荧光比率I556nm/I760nm与酪氨酸酶活性的线性响应曲线。
图8为近红外荧光探针在B16细胞内成像的共聚焦时间跟踪。
图9为近红外荧光探针分别在B16细胞和其他细胞内的共聚焦成像。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明实施例公开了一种高灵敏度、高选择性的用于检测酪氨酸酶的比率型近红外荧光探针及其制备方法与应用。
为更好地理解本发明,下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述,但不可理解为对本发明的限定,对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整,也视为落在本发明的保护范围内。
本发明公开了一种测定酪氨酸酶的荧光探针,所述荧光探针的结构式为:
本发明还公开了一种比率型近红外荧光探针的制备方法,具体步骤包括:
(1)将吲哚季铵盐和(2-氯-3-(羟甲基)环己基)甲醇在正丁醇/苯溶剂体系中恒温反应10-12小时,得到化合物1;
(2)将化合物1溶于无水有机溶剂中,在氮气保护下,低温加入三乙胺和酪胺,室温反应过夜,得到目标产物比率型近红外荧光探针。
下面,将结合具体实施例,对本发明的技术方案进行进一步的说明。
实施例1
比率型近红外荧光探针的制备方法:
(1)化合物1的合成:
吲哚季铵盐(3.00×10-3mol)和(2-氯-3-(羟甲基)环己基)甲醇(1.50×10-3mol)通过分水分流法得到化合物1;所述反应的溶剂为正丁醇/苯(V:V=7:3);反应体系温度为140℃;反应时间为10-12h。
(2)比率型近红外荧光探针的合成:
将化合物1(6.00×10-2mol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺溶剂15mL中,在氮气保护下,0℃依次加入三乙胺(1.20×10-1mol)与酪胺(1.80×10-1mol)后,室温反应过夜,得到所述的比率型近红外荧光探针。
实施例2
比率型近红外荧光探针的制备方法:
本实施方式与实施例1不同的是:将实施例1中的正丁醇/苯(V:V=7:3)替换为正丁醇/苯(V:V=9:1),其余反应物及实验参数参见实施例1。
实施例3
比率型近红外荧光探针的制备方法:
本实施方式与实施例1不同的是:将实施例1中的正丁醇/苯(V:V=7:3)替换为正丁醇/苯(V:V=5:5),其余反应物及实验参数参见实施例1。
实施例4
比率型近红外荧光探针的制备方法:
本实施方式与实施例1不同的是:将实施例1中的140℃恒温替换为130℃恒温,其余反应物及实验参数参见实施例1。
实施例5
比率型近红外荧光探针的制备方法:
本实施方式与实施例1不同的是:将实施例1中的140℃恒温替换为150℃恒温,其余反应物及实验参数参见实施例1。
实施例6
比率型近红外荧光探针的制备方法:
本实施方式与实施例1不同的是:将实施例1中的无水N,N-二甲基甲酰胺溶剂替换为二甲亚砜,其余反应物及实验参数参见实施例1。
实施例7
比率型近红外荧光探针的制备方法:
本实施方式与实施例1不同的是:将实施例1中步骤(2)的0℃替换为3℃,其余反应物及实验参数参见实施例1。
实施例8
比率型近红外荧光探针的制备方法:
本实施方式与实施例1不同的是:将实施例1中步骤(2)的0℃替换为5℃,其余反应物及实验参数参见实施例1。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述,每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处,各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
本发明内容不仅限于上述各实施例的内容,其中一个或几个实施例的组合同样也可以实现本发明目的。
为了进一步验证本发明的优异效果,发明人还进行了如下实验:
实验1:探针的合成及结构表征
1、比率型近红外荧光探针的合成
(1)化合物1的合成:
吲哚季铵盐(3.00×10-3mol)和(2-氯-3-(羟甲基)环己基)甲醇(1.50×10-3mol)通过分水分流法得到化合物1;所述反应的溶剂为正丁醇/苯(V:V=7:3);反应体系温度为140°С;反应时间为10-12h。
(2)比率型近红外荧光探针的合成:
将化合物1(6.00×10-2mol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,在氮气保护下,0°С依次加入三乙胺(1.20×10-1mol)与酪胺(1.80×10-1mol)后,室温反应过夜,得到权利要求1所述的比率型近红外荧光探针。
2、测试分析:
图1为探针的1HNMR图谱,具体谱峰值为:
1HNMR(500MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),8.60(s,1H),7.53(d,J=12.9Hz,2H),7.43(d,J=7.3Hz,2H),7.29(t,J=7.6Hz,2H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),7.05(t,J=7.5Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=8.3Hz,2H),5.72(d,J=12.4Hz,2H),3.97(d,J=7.1Hz,4H),3.92(d,J=6.1Hz,2H),2.94(s,2H),2.44(t,J=5.8Hz,4H),1.62(s,2H),1.54(s,12H),1.21(t,J=7.0Hz,6H).
图2为探针的13CNMR图谱,具体谱峰值为:
13CNMR(214MHz,DMSO)δ169.74–169.65(m),166.47–166.38(m),140.29(s),137.83(s),130.06(s),129.87(s),128.62(s),128.36(s),122.76(s),122.53(s),115.81(d,J=15.3Hz),109.23(s),94.20(s),51.28(s),47.53(s),35.84(s),28.68(s),25.32(s),21.50(s),11.73(s).
图3为荧光探针与酪氨酸酶反应前后的紫外可见吸收光谱(图3a)和荧光光谱(图3b)。其中,蓝线表示荧光探针(8μmol·L-1),红线表示荧光探针(8μmol·L-1)和酪氨酸酶(5U/mL)的混合液。从中可见,加入酪氨酸酶后,730nm处的吸收峰减弱,并在510nm处出现新的吸收峰;同时,可见760nm处的荧光强度减弱,556nm处的荧光强度增强,说明酪氨酸酶与探针反应得到新的化合物。
实验2:比率型近红外荧光探针对酪氨酸酶的选择性识别
将探针溶于二甲基亚砜中配成2.50mmol/L的溶液,分别取6.4μL于24份2mLPBS(pH=4)缓冲溶液中(标记为1-24#),其中1#为对照样品(空白试验),分别向2-26#样品中加入4μL酪氨酸酶(2500U/mL)、KCl、MnCl2、CaCl2、KI、Na2SO4、Na2CO3、NaHCO3、NaAc、Fe(NO3)3、Al(NO3)3、Cys、Glutamicacid、GSH、L-lysine、BSA、ALP、ATP、Lysozyme、Telomeras、Glucose、Inorganicpyrophosphatase、Thrombin、H2O2和NaClO(0.05mM),与探针孵育180分钟后,检测其紫外吸收光谱和荧光光谱。由图4可以看出,只有酪氨酸酶才可引起探针光谱变化,探针对其他的无机盐、氨基酸、糖及酶等均无信号响应,以此证实,本探针对酪氨酸酶具有较高的选择性。
实验3:比率型近红外荧光探针的pH值响应范围
将探针溶于二甲基亚砜中配成2.50mmol/L的溶液,检测其在不同pH值的PBS缓冲溶液中的紫外吸收光谱(图5a-黑线)和荧光光谱图(图5b-黑线);再加入4μL酪氨酸酶(0.2U/μL),与探针孵育180分钟后,检测其紫外吸收光谱(图5a-红线)和荧光光谱图(图5b-红线)。从中可以看出,该探针的pH响应范围很窄,且在pH=4时,具有最好的响应,这一现象符合黑素体的生理活性(黑素体呈酸性,约pH4.2-4.6)。
实验4:比率型近红外荧光探针对酪氨酸酶定量检测的最低检测限及线性范围的测定
在37℃时,根据酪氨酸酶对近红外荧光探针的滴定实验,通过紫外吸收光谱的比率变化,经由3sB/S计算,得到近红外荧光探针对酪氨酸酶的最低检测限达0.08U·mL-1(图6),并且其吸光度比率A510nm/A730nm与酪氨酸酶的浓度在0~1.0U·mL-1范围内线性相关(r2=0.9828),同样的计算方法,通过荧光比率变化I556nm/I760nm可以获得最低检测限达0.02U·mL-1(图7),其线性范围为0~0.9U·mL-1(r2=0.9791)。该结果证实合成的近红外荧光探针对酪氨酸酶的检测灵敏度高,表明该探针在水溶液中对酪氨酸酶高效检测方面有潜在的应用价值。
实验5:比率型近红外荧光探针对于小鼠黑素瘤细胞(B16细胞)内酪氨酸酶的响应时间跟踪细胞成像
将本发明用于B16细胞中酪氨酸酶快速成像。具体步骤如下:将荧光探针(250nmol·L-1)加入到育有B16细胞的培养液中,利用共聚焦显微镜观察荧光成像情况。
图8为荧光探针对B16细胞中酪氨酸酶响应时间跟踪结果,其中图8a-c分别是孵育1,2和3小时得成像结果,其中红色通道为探针与酪氨酸酶反应后的荧光效果,青色通道为探针自身荧光效果。从图中可以看出,荧光探针对酪氨酸酶的响应效果较好,且随时间的延长,红色通道荧光强度逐渐增强。
实验6:比率型近红外荧光探针对黑素瘤细胞的特异性识别
将本发明拓展应用于其他癌细胞及正常细胞内酪氨酸酶的检测。具体步骤如下:将探针(3μmol·L-1)加入到育有癌细胞(宫颈癌细胞HeLa,乳腺癌细胞MCF-7)及正常细胞HUVEC的培养液中,利用共聚焦显微镜观察荧光成像情况。
由图9可以看出,探针对其他癌细胞及正常细胞内酪氨酸酶的响应具有普适性,且可以较好的区分黑素瘤细胞和其他细胞。相比之下,B16细胞内红色通道信号最强,其他细胞内近红外荧光明显更强,说明探针在B16细胞内的反应率最高,该现象与B16细胞内较高的酪氨酸酶浓度密切相关。
综上所述,本发明合成了一种比率型近红外荧光探针用于酸性条件下检测酪氨酸酶活性,并实现了对细胞内酪氨酸酶的成像。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述,每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处,各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的方法而言,由于其与实施例公开的方法相对应,所以描述的比较简单,相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (9)
1.一种比率型近红外荧光探针,其特征在于,所述荧光探针的结构式为:
2.如权利要求1所述的一种比率型近红外荧光探针的制备方法,其特征在于,具体步骤包括:
(1)将吲哚季铵盐和(2-氯-3-(羟甲基)环己基)甲醇在正丁醇/苯溶剂体系中恒温反应10-12小时,得到化合物1;
(2)将化合物1溶于无水有机溶剂中,在氮气保护下,低温加入三乙胺和酪胺,室温反应过夜,得到目标产物比率型近红外荧光探针。
3.根据权利要求2所述的一种比率型近红外荧光探针的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,所述吲哚季铵盐和(2-氯-3-(羟甲基)环己基)甲醇的摩尔比为2:1,所述所述正丁醇/苯的体积比为9:1-5:5,所述恒温条件为130-150℃。
4.根据权利要求2所述的一种比率型近红外荧光探针的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述无水有机溶剂至少包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种,所述低温条件为0-5℃,所述化合物1与三乙胺、酪胺的摩尔比为1:2:3。
5.如权利要求1所述的比率型近红外荧光探针或根据权利要求2所述的荧光探针的制备方法制备的荧光探针在对酪氨酸酶的选择性识别和定量检测中的应用。
6.根据权利要求5所述的一种比率型近红外荧光探针的应用,其特征在于,还包括所述荧光探针在酪氨酸酶活性及其合成性能检测中的应用。
7.根据权利要求5所述的一种比率型近红外荧光探针的应用,其特征在于,还包括所述荧光探针在以酪氨酸酶为标志物的检测及成像中的应用。
8.根据权利要求5所述的一种比率型近红外荧光探针的应用,其特征在于,还包括所述荧光探针在制备诊断、预测及其治疗监测与酪氨酸酶功能障碍相关的疾病的诊断试剂及医疗器械中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种比率型近红外荧光探针的应用,其特征在于,所述与酪氨酸酶功能障碍相关的疾病包括但不限于黑色素瘤、白化病或白癜风。
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