CN109966565A - 一种促进血管内膜修复的涂层、材料、材料的制备方法以及医疗用品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医学材料领域,提供了一种促进血管内膜修复的涂层,涂层表面接枝有含氨基的多肽和铜基MOF,含氨基的多肽为具有特异性促进内皮细胞粘附的多肽。一种促进血管内膜修复的材料,包括基底材料,基底材料的表面附着有上述促进血管内膜修复的涂层。一种促进血管内膜修复的材料的制备方法,包括:在基底材料表面涂覆含有铜基MOF和接枝含氨基的多肽的涂层,含氨基的多肽为具有特异性促进内皮细胞粘附的多肽;一种医疗用品,医疗用品的制作材料包括上述的促进血管内膜修复的材料。本申请提供的上述涂层、材料及医疗用品均具有特异性促进内皮细胞的粘附、生长以及减少在过氧化微环境下内皮细胞的损伤的作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料领域,具体而言,涉及一种促进血管内膜修复的涂层、材料、材料的制备方法以及医疗用品。
背景技术
目前,表面形成完整的内皮化层或促进内膜原位修复,获得优异的血液相容性和组织相容性,是与血液接触生物材料的研究目标,已成为该领域的研究热点。现有技术通过将血管生长因子、靶基因和多肽序列固定或接枝在材料表面,促进内皮细胞在材料表面的粘附、增殖与迁移。研究中们将具有特异性促内皮细胞粘附的多肽如:REDV、 CAG等固定在材料表面,肽的接枝促进了内皮细胞的粘附,但在一定程度上同样促进其他细胞的粘附,不具有选择性内皮化,并且类似的研究均未考虑材料植入部位的一种慢性炎症的病理微环境,所以导致植入后仍有不良事件发生。慢性炎症主要是由于氧化应激和炎性因子的释放,氧化应激是活性氧(ROS)在产生和去除之间的不平衡,导致ROS的积累,从而导致血管炎症。
鉴于此,特提出本申请。
发明内容
本发明提供了一种促进血管内膜修复的涂层,旨在改善现有的血液接触生物材料不具有特异性促进内皮细胞粘附的性能等问题。
本发明还提供了一种促进血管内膜修复的材料,其具有特异性促进内皮细胞粘附、在氧化应急微环境中促进血管内膜修复等功能。
本发明还提供了一种促进血管内膜修复的材料的制备方法,该方法能制得本发明提供的促进血管内膜修复的材料。
本发明还提供的一种医疗用品,其具有特异性促进内皮细胞粘附、在氧化应急微环境中促进血管内膜修复等功能。
本发明是这样实现的:
本发明提供的一种促进血管内膜修复的涂层,涂层中分布有铜基 MOF,涂层表面接枝有含氨基的多肽,含氨基的多肽为具有特异性促进内皮细胞粘附的多肽。
本发明提供的一种促进血管内膜修复的材料,包括基底材料,基底材料的表面附着有上述促进血管内膜修复的涂层。
本发明提供的一种促进血管内膜修复的材料的制备方法,包括:
在基底材料表面设置含有铜和含有含氨基的多肽的涂层,含氨基的多肽为具有特异性促进内皮细胞粘附的多肽;
优选地,含氨基的多肽包括含有REDV的多肽、含有CAG的多肽和含有SVVYGLR的多肽中至少一种。
一种医疗用品,医疗用品的制作材料包括上述的促进血管内膜修复的材料或上述的制备方法制得的促进血管内膜修复的材料。
本发明的有益效果是:本发明通过上述设计得到的促进血管内膜修复的涂层,由于该涂层内分布有铜基MOF以及接枝有含氨基的多肽,构建了内皮细胞特异性粘附及原位催化释放NO的微环境,在多肽的作用下选择性促进内皮细胞的粘附、生长以及减少在过氧化微环境下内皮细胞的损伤。
本发明通过上述设计得到的促进血管内膜修复的材料,由于表面覆盖有本发明提供的促进血管内膜修复的涂层,故该材料能够被用于医疗领域,具有促进内皮细胞的粘附、增值以及迁移的效果,能实现在氧化应激微环境中促进血管内膜的修复。
本发明通过上述设计得到的促进血管内膜修复的材料的制备方法,能够制得本发明提供的促进血管内膜修复的材料。
本发明通过上述设计得到的医疗用品,由于采用本发明提供的促进血管内膜修复的材料制备而成,因此,其具有促进内皮细胞粘度、生长以及在氧化应激性环境下减少内皮细胞损伤的作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案,下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实验例1的实验结果图;
图2是本发明实验例2的实验结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供一种促进血管内膜修复的涂层、材料、材料的制备方法以及医疗用品进行具体说明。
一种促进血管内膜修复的涂层,涂层中分布有铜基MOF,涂层表面接枝有含氨基的多肽,含氨基的多肽为具有特异性促进内皮细胞粘附的多肽。具体地,含氨基的多肽包括含有REDV的多肽、含有CAG 的多肽和含有SVVYGLR的多肽中至少一种。
涂层中分布的铜基MOF够长期稳定释放NO,并同时能够保持涂层结构完整。一氧化氮(NO)是一种信号分子,维持着血管稳态, NO可通过独立于·O2-的反应机制直接抑制血管中ROS的水平,具有保护内皮细胞,减少过氧化微环境中造成的内皮细胞损伤和凋亡的功能。以接枝在涂层上的具有特异性促进内皮细胞粘附的多肽再促进内皮细胞的粘附、促进内膜修复。在铜基MOF和多肽共同作用下该涂层构建了内皮细胞特异性粘附及原位催化释放NO的微环境,选择性促进内皮细胞的粘附、生长以及减少在过氧化微环境下内皮细胞的损伤。上述的内皮细胞特异性/选择性粘附是指,该涂层仅作用于内皮细胞,并不再对其他细胞进行作用,或对其他细胞作用效果极弱。
一种促进血管内膜修复的材料,包括基底材料,基底材料的表面附着有上述的促进血管内膜修复的涂层。
该材料由于表面附着有本申请提供的促进血管内膜修复的涂层,因此其具有在氧化应激病理环境中促进血管内膜修复的功能。
一种促进血管内膜修复的材料的制备方法,包括:
在基底材料表面涂覆含有铜基MOF和接枝有含氨基的多肽的涂层,含氨基的多肽为具有特异性促进内皮细胞粘附的多肽;具体地,含氨基的多肽包括含有REDV的多肽、含有CAG的多肽和含有 SVVYGLR的多肽中至少一种。
具体包括:
S1、初次改性:将基底材料浸泡于初次改性液中后得到表面粘附有含铜基MOF的溶液的基底材料,将表面粘附有含铜基MOF的溶液的基底材料清洗、干燥,得到初次改性材料,初次改性液为溶解有多巴胺和铜基MOF的Tris缓冲液。
具体地,首先制备铜基MOF,在本申请中铜基MOF优选为均苯三甲酸铜。均苯三甲酸铜的制备方法具体为:
称取一定量的均苯三甲酸溶解于无水乙醇中,得到终浓度为 0.04g/ml-0.4g/ml的均苯三甲酸的无水乙醇溶液。称取一定量的氢氧化铜溶液在超声助溶的条件下溶解于一定量的去离子水中,得到终浓度为0.05g/ml-0.5g/ml的氢氧化铜溶液。将均苯三甲酸的无水乙醇溶液和氢氧化铜溶液混合,机械搅拌10-20h。待反应完成后,将得到的产物抽滤,然后用无水乙醇和去离子水反复冲洗;最后将得到的产物晾干,备用。
铜基MOF是以Cu为配位中心的金属有机框架化合物,其作为一种NO生成材料可以催化内源性供体释放NO。
将基底材料抛光、清洗、干燥后备用。
将均苯三甲酸铜和多巴胺溶解于Tris缓冲液中制得初次改性液,初次改性液中多巴胺的浓度为0.01mg/ml~10mg/ml,铜基MOF的浓度为0.1mg/ml~2mg/ml。本申请用到的Tris缓冲液的pH范围值是 5~12。
将表面清理后的基底材料浸泡于初次改性液中,为使得基底材料的表面能充分获得改性,控制初次改性液温度为10~30℃,浸泡 1~24h。浸泡结束后拿出表面粘附有含铜基MOF的溶液的基底材料清洗、干燥。清洗是将表面粘附有含铜基MOF的溶液的基底材料浸泡于去离子水中采用超声清洗至少一次,超声清洗的总时间至少3min,以保证将材料清洗干净。干燥是将清洗后的材料于氮气气氛下干燥。
优选地,为保证涂覆到基底材料表面涂层中的铜基MOF足够多,初次改性过程(浸泡、清洗以及烘干)重复2~3次,得到初次改性材料。
优选地,在保证低能耗的前提下,能满足清洗较为彻底的条件是,超声清洗3次,每次5min。
S2、二次改性:将初次改性材料浸泡于二次改性液中后得到表面粘附有二次改性液的初次改性材料,将表面粘附有二次改性液的初次改性材料清洗、干燥,二次改性液为含氨基的多肽的溶液。
具体地,将初次改性材料置于含氨基的多肽溶液中浸泡。优选地,为使得接枝量足够,含氨基的多肽的溶液浓度为0.01mg/ml~1mg/ml。
更优选地,为使得改性能在较高的效率下进行,控制二次改性液的温度为10~30℃,浸泡6~24h。
浸泡结束后将表面粘附有含多肽的溶液的初次改性材料浸泡于去离子水中采用超声清洗至少一次,超声清洗的总时间至少3min。优选地,在保证低能耗的前提下,能满足清洗较为彻底的条件是,超声清洗3次,每次5min。清洗结束后在氮气气氛下干燥得到促进血管内膜修复的材料。
上述方法通过将铜基MOF材料利用多巴胺的自聚合稳定的固定在基底材料上,得到了能够长期稳定释放NO,并同时能保持材料结构完整,然后将特异性促进内皮细胞粘附的多肽接枝在材料表面,获得具有在氧化应激病理环境中促进血管内膜修复的涂层。本发明方法具有操作简单、反应条件温和的优点,制得的改性涂层具有优异的黏附性,催化内源性供体释放一氧化氮化合物通过原位催化血液中的 NO供体持续释放NO分子,保护内皮细胞,减少氧化应激造成的内皮损伤和凋亡,并通过再接枝特异性促内皮细胞粘附的多肽,使基底材料表面获得双功能的生物活性涂层,达到在氧化应激病理环境中促进血管内膜修复的功能。
一种医疗用品,其制作材料包括本发明提供的促进血管内膜修复的材料或本发明提供的制备方法制得的促进血管内膜的修复材料。
以下结合具体实施例对本发明提供的一种促进血管内膜修复的涂层、材料、材料的制备方法以及医疗用品进行具体说明。
实施例1
本实施例提供的一种促进血管内膜修复的材料的制备方法,包括:
将均苯三甲酸溶解于无水乙醇中,得到终浓度为0.04g/ml的均苯三甲酸的无水乙醇溶液。称将氢氧化铜在微波助溶的条件下溶解于去离子水中,得到终浓度为0.05g/ml的氢氧化铜溶液。将2.14体积的均苯三甲酸的无水乙醇溶液和1体积的氢氧化铜溶液混合,机械搅拌10h。待反应完成后,将得到的产物抽滤,然后用无水乙醇和去离子水反复冲洗得到较为纯净的均苯三甲酸铜;最后将得到的产物晾干,备用。
将基底材料抛光、清洗、干燥后备用。
将均苯三甲酸铜和多巴胺溶解于Tris缓冲液中制得初次改性液,初次改性液中多巴胺的浓度为0.01mg/ml,铜基MOF的浓度为 2mg/ml。
将表面清理后的基底材料浸泡于初次改性液中,控制初次改性液温度为10℃,浸泡1h。浸泡结束后拿出表面粘附初次改性液的基底材料经常超声清洗,超声清洗1次,清洗时间3min。清洗完后在氮气气氛下干燥。
将初次改性材料置于浓度为0.2mg/ml的REDV的多肽的溶液中,在10℃浸泡6h。
浸泡后,拿出表面粘附有含多肽的溶液的初次改性材料浸泡于去离子水中采用超声清洗1次,超声清洗时间为3min。清洗后将材料置于氮气气氛下干燥得到促进血管内膜修复的材料。该材料的表面附着有本申请提供的促进血管内膜修复的涂层。
实施例2
本实施例提供的一种促进血管内膜修复的材料的制备方法,包括:
将均苯三甲酸溶解于无水乙醇中,得到终浓度为0.4g/ml的均苯三甲酸的无水乙醇溶液。称将氢氧化铜在微波助溶的条件下溶解于去离子水中,得到终浓度为0.5g/ml的氢氧化铜溶液。将2.14体积的均苯三甲酸的无水乙醇溶液和1体积的氢氧化铜溶液混合,机械搅拌 20h。待反应完成后,将得到的产物抽滤,然后用无水乙醇和去离子水反复冲洗得到较为纯净的均苯三甲酸铜;最后将得到的产物晾干,备用。
将基底材料抛光、清洗、干燥后备用。
将均苯三甲酸铜和多巴胺溶解于Tris缓冲液中制得初次改性液,初次改性液中多巴胺的浓度为10mg/ml,铜基MOF的浓度为 0.1mg/ml。
将表面清理后的基底材料浸泡于初次改性液中,控制初次改性液温度为30℃,浸泡24h。浸泡结束后拿出表面粘附有含铜基MOF的溶液的材料浸泡于去离子水中采用超声清洗3次,每次超声清洗时间为5min。清洗完后在氮气气氛下干燥。干燥完后继续将材料浸泡于初次改性液中浸泡24h、然后按照上述清洗干燥过程进行清洗、干燥,循环一次。
将初次改性材料置于浓度为0.01mg/ml的CAG多肽的溶液中,在30℃下浸泡12h。
浸泡后,拿出表面粘附有含多肽的溶液的初次改性材料浸泡于去离子水中采用超声清洗3次,每次超声清洗时间为5min。清洗后将材料置于氮气气氛下干燥得到促进血管内膜修复的材料。该材料的表面附着有本申请提供的促进血管内膜修复的涂层。
实施例3
本实施例提供的一种促进血管内膜修复的材料的制备方法,包括:
将均苯三甲酸溶解于无水乙醇中,得到终浓度为0.1g/ml的均苯三甲酸的无水乙醇溶液。称将氢氧化铜在微波助溶的条件下溶解于去离子水中,得到终浓度为0.1g/ml的氢氧化铜溶液。将2.67体积的均苯三甲酸的无水乙醇溶液和1体积的氢氧化铜溶液混合,机械搅拌 15h。待反应完成后,将得到的产物抽滤,然后用无水乙醇和去离子水反复冲洗得到较为纯净的均苯三甲酸铜;最后将得到的产物晾干,备用。
将基底材料抛光、清洗、干燥后备用。
将均苯三甲酸铜和多巴胺溶解于Tris缓冲液中制得初次改性液,初次改性液中多巴胺的浓度为0.1mg/ml,铜基MOF的浓度为 0.5mg/ml。
将表面清理后的基底材料浸泡于初次改性液中,控制初次改性液温度为25℃,浸泡5h。浸泡结束后拿出表面粘附有含铜基MOF的溶液的材料浸泡于去离子水中采用超声清洗3次,每次超声清洗时间为 5min。清洗完后在氮气气氛下干燥。干燥完后继续将材料浸泡于初次改性液中浸泡5h、然后按照上述清洗干燥过程进行清洗、干燥,循环一次。
将初次改性材料置于浓度为0.5mg/ml的SVVYGLR多肽的溶液中,25℃浸泡12h。
浸泡后,拿出表面粘附有含多肽的溶液的初次改性材料浸泡于去离子水中采用超声清洗3次,每次超声清洗时间为5min。清洗后将材料置于氮气气氛下干燥得到促进血管内膜修复的材料。该材料的表面附着有本申请提供的促进血管内膜修复的涂层。
实施例4
本实施例与实施例3基本相同,不同之处在于:以制得的浓度为 1mg/ml的均苯三甲酸的无水乙醇溶液与浓度为1g/ml的氢氧化铜溶液反正制得均苯三甲酸铜。初次改性液中多巴胺的浓度为5mg/ml,铜基MOF的浓度为1.5mg/ml。基底材料在初次改性液中浸泡时间为 10h。二次改性液中多肽浓度为1mg/ml,初次改性后的材料在二次改性液中浸泡的时间为18h。
实施例5
本实施例与实施例3基本相同,不同之处在于:以制得的浓度为 5mg/ml的均苯三甲酸的无水乙醇溶液与浓度为1.5g/ml的氢氧化铜溶液反正制得均苯三甲酸铜。初次改性液中多巴胺的浓度为8mg/ml,铜基MOF的浓度为0.8mg/ml。基底材料在初次改性液中浸泡时间为 20h。含氨基的多肽为同时含有REDV、CAG和SVVYGLR的多肽。初次改性后的材料在二次改性液中浸泡的时间为24h。
实验例
以实施例1提供的方法,将沉积了TI-O薄膜的硅片作为基底材料,在其表面涂覆本申请提供的涂层即在TI-O表面沉积具有NO释放功能的分子,然后再接枝具有特异性粘附内皮细胞的多肽,得到具有促进血管内膜修复的涂层。然后将功能涂层样品和TI-O样品(对照) 在过氧化损伤微环境下进行内皮细胞培养。具体的,将内皮细胞在样品上培养一天后,有NO释放组(Donor)加入NO供体(GSNO) 预处理6h,然后,将所有样品的培养基换成含有200umH2O2的新培养基以模拟体内的过氧化微环境,继续培养一天后,将样品进行细胞活死(AO/PI,AO染活细胞,PI染死细胞)染色,结果如图1所示。
通过图1能够看出,在本申请提供的涂层环境下的细胞存活率明显更多,对于无供体加入(No-Donor)组,NO-REDV组由于REDV可以促进内皮细胞的粘附并具有更优的内皮细胞亲和性,所以与TI-O 组相比,内皮细胞死亡率更低;加入NO供体(Donor)组,TI-O样品由于无NO释放,其死亡率相较于无供体组无显著性差异,死亡率仍很高,而NO-REDV组由于有NO的释放,其内皮细胞保持良好的活性,基本无死亡。能够反映出,本申请提供的促进血管内膜修复的涂层具有很好的促进内皮细胞的粘附、增值以及迁移的效果,能实现在氧化应激微环境中保护内皮细胞不被损伤,从而促进血管内膜的修复。
实验例2
将实施例1提供的促进血管内膜修复的材料在PBS中浸泡28天后,采用EDX检测涂层中铜离子的分布和含量并与未浸泡的样品进行对比,结果如图2所示,从图2中能够看出浸泡前后涂层中铜离子均呈颗粒状均匀分布,没有发生明显变化。说明实施例他提供的促进血管内膜修复的材料表面涂覆的涂层粘附牢靠,稳定性好。
综上所述,本申请提供的促进血管内膜修复的涂层,由于该涂层表面接枝的铜以及含氨基的多肽,构建了内皮细胞特异性粘附及原位催化释放NO的微环境,在多肽的作用下选择性促进内皮细胞的粘附、生长以及减少在过氧化微环境下内皮细胞的损伤。而涂层表面接枝的铜基MOF在稳定催化内源性供体释放NO的同时能够保持结构的稳定,涂层表面接枝的多肽具有较优的内皮细胞亲和性,可以提高内皮细胞抗氧化能力。
本申请提供的促进血管内膜修复的材料,由于其表面附着有本申请提供的促进血管内膜修复的涂层,因此该材料能够被用于制造医疗用品,能够起到促进内皮细胞粘度、生长以及在氧化应激性环境下减少内皮细胞损伤的作用。
本申请提供的促进血管内膜修复的材料的制备方法,能够制得上述促进血管内膜修复的材料。进一步地,提供的具体的制备方法操作简单,能使得材料表面的涂层厚度均匀,可以在多种材料表面进行修饰。与传统的促内皮化手段相比,操作简单,成本较低,普适性广。
本申请提供的医疗用品,采用本申请提供的促进血管内膜修复的材料制备而成,因此,其具有促进内皮细胞粘度、生长以及在氧化应激性环境下减少内皮细胞损伤的作用。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种促进血管内膜修复的涂层,其特征在于,所述涂层中分布有铜基MOF,所述涂层表面接枝有含氨基的多肽,所述含氨基的多肽为具有特异性促进内皮细胞粘附的多肽。
2.根据权利要求1所述的促进血管内膜修复的涂层,其特征在于,所述含氨基的多肽包括含有REDV的多肽、含有CAG的多肽和含有SVVYGLR的多肽中至少一种。
3.一种促进血管内膜修复的材料,其特征在于,包括基底材料,所述基底材料的表面附着有如权利要求1或2所述的促进血管内膜修复的涂层。
4.一种促进血管内膜修复的材料的制备方法,其特征在于,包括:
在基底材料表面涂覆含有铜基MOF和接枝有含氨基的多肽的涂层,所述含氨基的多肽为具有特异性促进内皮细胞粘附的多肽;
优选地,所述含氨基的多肽包括含有REDV的多肽、含有CAG的多肽和含有SVVYGLR的多肽中至少一种。
5.根据权利要求4所述的促进血管内膜修复的材料的制备方法,其特征在于,包括:
初次改性:将所述基底材料浸泡于初次改性液中后得到表面粘附有初次改性液的基底材料,将所述表面粘附有初次改性液的基底材料清洗、干燥,得到初次改性材料,所述初次改性液为溶解有多巴胺和铜基MOF的Tris缓冲液;
二次改性:将所述初次改性材料浸泡于二次改性液中后得到表面粘附有二次改性液的初次改性材料,将所述表面粘附有二次改性液的初次改性材料清洗、干燥,所述二次改性液为含胺基的多肽的溶液;
优选地,所述初次改性液中所述多巴胺的浓度为0.01mg/ml~10mg/ml,所述铜基MOF的浓度为0.1mg/ml~2mg/ml;
优选地,所述二次改性液中含氨基的多肽的浓度为0.01mg/ml~1mg/ml。
6.根据权利要求5所述的促进血管内膜修复的材料的制备方法,其特征在于,重复初次改性过程2~3次得到所述初次改性材料。
7.根据权利要求5所述的促进血管内膜修复的材料的制备方法,其特征在于,将所述基底材料浸泡于初次改性液中时,温度为10~30℃,反应时间为1~24h;
优选地,将所述表面粘附有初次改性液的基底材料清洗是:将所述表面粘附有初次改性液的基底材料浸泡于去离子水中采用超声清洗至少一次,超声清洗的总时间至少3min,
优选地,干燥是将清洗后的所述表面粘附有含铜基MOF的溶液的基底材料于氮气气氛下干燥。
8.根据权利要求5所述的促进血管内膜修复的材料的制备方法,将所述初次改性材料浸泡于所述二次改性液中时,控制所述二次改性液的温度为10~30℃,反应时间为6~24h;
优选地,将所述表面粘附有二次改性液的初次改性材料清洗是:将所述表面粘附有二次改性液的初次改性材料浸泡于去离子水中采用超声清洗至少一次,超声清洗的总时间至少3min。
9.根据权利要求5所述的促进血管内膜修复的材料的制备方法,所述铜基MOF为均苯三甲酸铜,
优选地,所述均苯三甲酸铜的制备方法为:
将均苯三甲酸的无水乙醇溶液与氢氧化铜溶液混合,反应完全后过滤得所述均苯三甲酸铜;
更优选地,将均苯三甲酸的无水乙醇溶液与氢氧化铜溶液混合搅拌10~20h后过滤得所述均苯三甲酸铜。
10.一种医疗用品,其特征在于,所述医疗用品的制作材料包括如权利要求3所述的促进血管内膜修复的材料或如权利要求4~9任一项所述的制备方法制得的促进血管内膜修复的材料。
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