CN109954144A - 基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及基于改性聚β‑氨基酯材料的装载紫杉醇的双级pH响应形变纳米粒，该制剂由紫杉醇、合成的多肽修饰的聚乙二醇‑聚β‑氨基酯‑聚乙二醇材料以及注射溶媒，等制成装载紫杉醇的纳米给药系统。本发明采用改性的聚乙二醇‑聚β‑氨基酯‑聚乙二醇载体，生物相容性好，制备方法简单，纳米粒粒径分布均匀。并且通过材料本身的双级pH响应形变特性，有效提高含药载体在肿瘤区域的滞留以及实现药物释放的可控性。此外，通过多肽分子的修饰，极大提高了改性聚β‑氨基酯纳米粒的乳腺癌靶向性，增加药物的蓄积，从而提高药物的抗肿瘤疗效。

Description

基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒，具体涉及一种基于改性聚β-氨基酯材料为载体材料装载紫杉醇的双级pH响应乳腺癌靶向纳米粒及其制备方法。
背景技术
资料公开了三阴性乳腺癌是指雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2均为阴性的乳腺癌患者，其常见的治疗手段包括手术切除、放疗和化疗。临床实践中，由于三阴性乳腺癌向骨、肝、肺的转移程度高，预后较差，手术无法将恶性组织完全切除，且由于雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2的缺乏，无法使用分子靶向药物，因此细胞毒药物化疗仍然是目前临床上治疗该疾病的主要手段，其中，紫杉醇为临床应用于三阴性乳腺癌治疗的一线药物。然而，该药物存在溶解度差、特异性低等缺点：较低的水溶性导致给药困难，目前市售紫杉醇制剂泰素的增溶剂乙醇与聚氧乙烯蓖麻油容易诱发机体健康器官炎症；特异性低，药物不能特异性识别并聚集于病灶部位，治疗效果降低且易对机体产生严重的毒副作用。因此，设计和构建能够特异性识别肿瘤组织的载药系统，且通过肿瘤组织微环境特点增加药物在肿瘤部位的响应性蓄积，对三阴性乳腺癌的治疗起着至关重要的作用。
近年来，纳米给药系统用于肿瘤药物递送系统的研究屡见报道。与传统化疗相比，纳米给药系统可降低化疗药物的总输注剂量，通过被动靶向或主动靶向的策略，将药物有效传输至肿瘤组织或细胞，降低不良反应，提高化疗药物的治疗效果。有机高分子材料通过调整亲疏水嵌段的配比，能够在水相中自组装形成纳米级颗粒，是一类有前景的纳米药物载体。然而，传统的高分子纳米载体通常载药量较低，当纳米载体通过体循环经过肿瘤组织时，缺乏有效的药物释放机制，通过复杂的药物键合化学设计用来提高载药量或引入响应基团时，通常会相应地提高载体材料的毒性，且复杂的材料制备过程引入杂质的概率也大大提高。因此，有必要寻找一种简单安全，能够针对肿瘤微环境特点发生响应释药的高分子材料纳米粒的制备方法。
此外，如何提高载药纳米粒的肿瘤靶向效率并加快在肿瘤区域的摄取速率，目前主要有主动靶向和被动靶向策略。
基于现有技术的基础，本申请的发明人拟提供一种基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒及其制备方法。本纳米粒可以通过修饰的肿瘤靶向肽CSKC靶向三阴性乳腺癌肿瘤异常高表达的胰岛素样生长因子受体1，以小窝蛋白介导的跨细胞作用从而加快在肿瘤部位的摄取速率，增加肿瘤内部的蓄积。此外，在纳米粒长循环过程中，通过该靶向肽修饰能够增强纳米粒的主动寻靶作用，并通过受体介导的内吞加快肿瘤细胞对纳米粒的摄取。
发明内容
本发明的目的在于为解决现有技术存在的上述问题，提供一种利用靶向肿瘤的多肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米粒，包载难溶性药物，通过接枝亲水性材料聚乙二醇并改善聚β-氨基酯侧链电荷性质，实现荷药载体对肿瘤区域和肿瘤细胞内不同pH的双级形态响应，从而增加药物在肿瘤组织的蓄积，加快制剂在肿瘤细胞内的快速释放，发挥抗肿瘤疗效。
具体的，本发明提供了一种装载难溶性抗肿瘤药物的靶向多肽修饰改性聚β-氨基酯纳米粒制剂，其包括改性聚β-氨基酯、靶向多肽及注射溶媒，该纳米制剂装载难溶性药物；所述纳米粒的粒径为50～500nm。
本发明中，所述难溶性抗肿瘤药物为紫杉醇。
本发明中，所述改性聚β-氨基酯高分子为N，N-二异丙基胺乙基侧链、聚β-氨基酯、N，N′-二异丙基胺乙基侧链聚β-氨基酯、辛基侧链聚β-氨基酯的至少一种。
本发明中，所述的多肽为一段可以与肿瘤细胞表面的胰岛素样生长因子受体特异性结合的配体分子，即CSKC肽，序列为CSKC-N3。
另一方面，本发明提供了一种CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯分子的合成方法，包括以下步骤：
(1)精密称取0.1～2g的1，4-丁二醇二丙烯酸酯，加入伯胺，氩气保护下，90℃反应12～96小时，使用正己胺洗涤，离心，干燥，得到聚β-氨基酯材料。所述伯胺加入当量为1，4-丁二醇二丙烯酸酯的3/4～1倍；所述伯胺分子包括N，N-二异丙基乙二胺，N，N′-二异丙基乙二胺，辛胺等。
(2)制备体积质量浓度为100-2000mg/mL的聚β-氨基酯二甲亚砜溶液，称取双功能化的聚乙二醇，加入上述溶液中，90℃搅拌反应2～24小时，使用纯水透析并冻干，所述的双功能化的聚乙二醇为聚β-氨基酯摩尔数的2～100倍；
(3)称取CSKC肽，抗坏血酸钠，无水硫酸铜，溶解于pH值为7～12的磷酸盐缓冲液中，并将溶解后的溶液滴加至步骤(2)反应后的溶液中，氮气保护下，在25～50℃下，搅拌反应0.5～24小时，使用纯水透析并冻干。所述的CSKC肽为步骤(2)中聚乙二醇摩尔数的1～20倍，抗坏血酸钠为聚乙二醇摩尔数的5～100倍，以及无水硫酸铜为聚乙二醇摩尔数的5～50倍。
另一方面，本发明提供了一种CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯装载紫杉醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备体积质量浓度为10～400mg/mL的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯二甲亚砜溶液，加入紫杉醇原药，所述紫杉醇质量为所加改性聚β-氨基酯的0.001～0.1倍；
(2)将步骤(1)的改性聚β-氨基酯紫杉醇二甲亚砜溶液，在快速搅拌的条件下自高处缓慢滴加至注射溶媒，在0～50℃的条件下搅拌5～120分钟后，使用注射溶媒透析12～48h，得到装载紫杉醇的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米粒。
本发明的优点与效果：
1、采用改性聚β-氨基酯制备的纳米粒作为药物载体，使用单一载体，同时实现了对肿瘤组织pH与肿瘤细胞内pH的逐级形态响应，使其能够在肿瘤组织膨胀增加滞留，同时在肿瘤细胞内快速释放药物，该制备工艺简单可行，粒径分部均匀。
2、采用CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯分子制备形成的改性聚β-氨基酯纳米颗粒，粒径为50～500nm，注射机体后血液循环保持稳定，通过肿瘤组织pH响应形变而快速蓄积于肿瘤，进而通过CSKC肽的肿瘤靶向作用，将装载的治疗药物有效递送到肿瘤细胞，并于胞内快速释放，提高药物的抗肿瘤疗效。
附图说明
图1为装载紫杉醇的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米颗粒的制备方法路线图。
图2为CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯的合成路线以及核磁共振(NMR)谱图。
图3为装载紫杉醇的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米颗粒剂的粒径分布图以及显微镜照片，
其中，A为纳米粒的粒径分布图，B为纳米粒的显微镜照片。
图4为装载紫杉醇的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米颗粒剂的体外释放行为图。
图5为荷瘤鼠尾静脉注射不同纳米颗粒后心肝脾肺肾瘤等组织分布情况。
图6为小鼠尾静脉注射不同荧光标记纳米颗粒不同时间后的肿瘤部位荧光图，其中A为活体照片，B为离体组织照片，C为的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米颗粒组3D模拟照片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：装载紫杉醇的pH敏感CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米颗粒制剂，其制备方法如图1所示，包括以下步骤：
1)合成CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯分子
(1)精密称取1，4-丁二醇二丙烯酸酯0.200g，N，N-二异丙基乙二胺0.144g，氩气保护下，90℃反应60小时，使用正己胺洗涤，离心，干燥，得到聚β-氨基酯材料。
(2)制备体积质量浓度为20mg/mL的聚β-氨基酯二甲亚砜溶液1mL，称取双功能化的聚乙二醇25mg，加入上述溶液中，90℃搅拌反应24小时，使用纯水透析并冻干；
(3)称取CSKC肽1mg，抗坏血酸钠8mg，无水硫酸铜1mg，溶解于pH值为7的磷酸盐缓冲液中，滴入步骤(2)产物10mg/mL的二甲亚砜溶液中，.氮气保护下，在25℃下，搅拌反应12小时，使用纯水透析并冻干。
2)制备装载紫杉醇的CSKC肽修饰的人血清改性聚β-氨基酯纳米颗粒制剂
(1)称取紫杉醇0.5mg，CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯5mg，制备材料体积质量浓度为10mg/mL的二甲亚砜溶液；
(2)将步骤(1)的改性聚β-氨基酯紫杉醇二甲亚砜溶液，在快速搅拌的条件下自高处缓慢滴加至5mL注射溶媒，在25℃的条件下搅拌30分钟后，使用注射溶媒透析48h，得到装载紫杉醇的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米粒。
通过所述方法成功合成了CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯分子(如图2所示)，制备的纳米粒为球状微粒，粒径分布均匀，平均粒径在100nm左右(如图3所示)。
实施例2：装载紫杉醇的pH敏感CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米颗粒制剂
1)合成CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯分子
(1)精密称取1，4-丁二醇二丙烯酸酯0.400g，N，N-二异丙基乙二胺0.288g，氩气保护下，90℃反应72小时，使用正己胺洗涤，离心，干燥，得到聚β-氨基酯材料。
(2)制备体积质量浓度为10mg/mL的聚β-氨基酯二甲亚砜溶液2mL，称取双功能化的聚乙二醇25mg，加入上述溶液中，90℃搅拌反应24小时，使用纯水透析并冻干；
(3)称取CSKC肽2mg，抗坏血酸钠20mg，无水硫酸铜1mg，溶解于pH值为7的磷酸盐缓冲液中，滴入步骤(2)产物20mg/mL的二甲亚砜溶液中，氮气保护下，在25℃下，搅拌反应12小时，使用纯水透析并冻干。
2)制备装载紫杉醇的CSKC肽修饰的人血清改性聚β-氨基酯纳米颗粒制剂
(1)称取紫杉醇1mg，CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯10mg，制备材料体积质量浓度为20mg/mL的二甲亚砜溶液；
(2)将步骤(1)的改性聚β-氨基酯紫杉醇二甲亚砜溶液，在快速搅拌的条件下自高处缓慢滴加至5mL注射溶媒，在25℃的条件下搅拌30分钟后，使用注射溶媒透析48h，得到装载紫杉醇的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米粒。
通过体外释放实验对其制备的纳米粒进行释放行为考察，通过动态光散射对不同释放介质下纳米粒粒径进行考察，结果显示当释放介质pH由7.4下降至6.5，纳米粒粒径增大，累积药物释放量有不明显提高，当释放介质pH下降至5.0，纳米粒散开，在10-400nm尺度内无有效粒径，累计药物释放量显著增加，说明该纳米粒具有阶段性酸敏感释放的特性(如图4所示)；通过给荷瘤模型鼠尾静脉给予药物制剂，考察其在肿瘤、心、肝、脾、肺、肾等器官的组织存蓄量，结果显示CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米粒明显增加了药物在肿瘤部位的蓄积，改善了紫杉醇在荷瘤鼠体内的生物分布(如图5所示)。
实施例3：制备装载近红外探针的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米颗粒制剂
(1)精密称取1，4-丁二醇二丙烯酸酯0.2g，N，N-二异丙基乙二胺0.144g，氩气保护下，90℃反应60小时，使用正己胺洗涤，离心，干燥，得到聚β-氨基酯材料；
(2)制备体积质量浓度为20mg/mL的聚β-氨基酯二甲亚砜溶液1mL，称取双功能化的聚乙二醇25mg，加入上述溶液中，90℃搅拌反应24小时，使用纯水透析并冻干；
(3)称取CSKC肽1mg，抗坏血酸钠8mg，无水硫酸铜1mg，溶解于pH值为7的磷酸盐缓冲液中，滴入步骤(2)产物10mg/mL的二甲亚砜溶液中，氮气保护下，在25℃下，搅拌反应12小时，使用纯水透析并冻干。
2)制备装载近红外探针的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米颗粒制剂
(1)称取近红外BODIPY探针0.5mg，CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯10mg，制备材料体积质量浓度为20mg/mL的二甲亚砜溶液；
(2)将步骤(1)的改性聚β-氨基酯近红外探针二甲亚砜溶液，在快速搅拌的条件下自高处缓慢滴加至5mL注射溶媒，在25℃的条件下搅拌30分钟后，使用注射溶媒透析48h，得到装载近红外BODIPY探针的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米粒；
通过给小鼠尾静脉注射不同的改性聚β-氨基酯纳米粒，结果显示CSKC肽修饰的pH响应纳米粒在肿瘤组织中有显著的蓄积(如图6所示)。

Claims (7)

1.一种基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒，其特征在于，由紫杉醇、合成的多肽修饰的聚乙二醇-聚β-氨基酯-聚乙二醇材料以及注射溶媒，制成装载紫杉醇的纳米给药系统。
2.按权利要求1所述的基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒，其特征在于，该纳米粒为装载紫杉醇的乳腺癌靶向纳米颗粒，其中所述的多肽修饰的改性聚β-氨基酯为0.5～400mg/mL，紫杉醇浓度为0.05～40mg/mL，紫杉醇和多肽修饰的改性聚β-氨基酯的质量比为1∶5～1∶20。
3.按权利要求1或2所述的基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒，其特征在于，所述的改性聚β-氨基酯为聚乙二醇-聚β-氨基酯-聚乙二醇结构，聚β-氨基酯部分的伯胺单体为N，N-二异丙基乙二胺，N，N′-二异丙基乙二胺，辛胺等。
4.按权利要求1或2所述的基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒，其特征在于，所述的多肽为胰岛素样生长因子受体的特异配体肽，多肽序列为CSKC-N3。
5.按权利要求1或2所述的基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒，其特征在于，其能够在pH 6.5粒径膨胀至初始粒径的1.2～3倍，在pH 5.0能够散开。
6.按权利要求1或2所述的基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒，其特征在于，所述的注射溶媒有注射用水或生理盐水。
7.按权利要求1所述的基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒的制备方法，其特征在于，其包括步骤：
1)合成CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯分子
(1)制备体积质量浓度为20～60mg/mL的改性聚β-氨基酯二甲亚砜溶液，
(2)称取双功能化的聚乙二醇8～10mg，加入至步骤(1)反应后的溶液中，搅拌反应6～24小时，使用纯水透析并冻干，
(3)称取CSKC肽2～8mg，抗坏血酸钠1～5mg，无水硫酸铜1～5mg，溶解于pH值为8～10的磷酸盐缓冲液中，并将溶解后的溶液滴加至步骤(2)反应后的溶液中，氩气保护下，在40℃下，搅拌反应12～24小时，使用纯水透析并冻干，得到CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯分子；
2)制备装载紫杉醇的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米颗粒制剂
(1)制备体积质量浓度为10～60mg/mL的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯二甲亚砜溶液；
(2)将步骤(1)的改性聚β-氨基酯紫杉醇二甲亚砜溶液，在快速搅拌的条件下自高处缓慢滴加至注射溶媒，在0～50℃的条件下搅拌5～120分钟后，使用注射溶媒透析12～48h，得装载紫杉醇的CSKC肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米粒。
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