CN109939118A - 金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途 - Google Patents
金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109939118A CN109939118A CN201811447365.3A CN201811447365A CN109939118A CN 109939118 A CN109939118 A CN 109939118A CN 201811447365 A CN201811447365 A CN 201811447365A CN 109939118 A CN109939118 A CN 109939118A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- day
- bone
- purposes
- phosphate derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 241001284373 Spinus Species 0.000 title claims abstract description 58
- 229930013032 isoflavonoid Natural products 0.000 title claims abstract description 58
- 235000012891 isoflavonoids Nutrition 0.000 title claims abstract description 58
- -1 isoflavonoid phosphate derivative Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 100
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 claims description 16
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 241000287127 Passeridae Species 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract description 17
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract description 17
- 230000037182 bone density Effects 0.000 abstract description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 15
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 150000003817 isoflavonoid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 7
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 6
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 6
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 6
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 5
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 4
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 3
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 3
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000011633 osteoporosis animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000013001 point bending Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000003687 soy isoflavones Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 235000008636 Bacillus subtilis subsp natto Nutrition 0.000 description 1
- 244000075779 Bacillus subtilis subsp natto Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002391 femur head Anatomy 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000008466 glycitein Nutrition 0.000 description 1
- DXYUAIFZCFRPTH-UHFFFAOYSA-N glycitein Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 DXYUAIFZCFRPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNUVCMKMNCKPKN-UHFFFAOYSA-N glycitein Natural products COc1c(O)ccc2OC=C(C(=O)c12)c3ccc(O)cc3 NNUVCMKMNCKPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 231100000628 reference dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019710 soybean protein Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001694 thigh bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
Abstract
本发明提供一种以金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途,该组合物是用以治疗或预防与骨量减少相关疾病,且该组合物是施用于对需要此治疗的使用者。本发明也提供一种以金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途,该组合物是用以改善骨骼结构及骨骼生物力学强度,且该组合是施用于对需要此治疗的使用者。本发明对需要此治疗的使用者施用包含有效量的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的组合物可有效提高口服生物可利用率,以减少更年期妇女的症状及并发症的风险,提高骨矿物质含量、骨密度及骨骼生物力学强度,并减缓骨质疏松症。
Description
技术领域
本发明是关于一种用以治疗或预防与骨量减少相关疾病的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的用途,以及用以改善骨骼结构及骨骼生物力学强度的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的用途。特别是关于用以治疗或预防绝经后骨质疏松症的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的用途。
背景技术
在正常成人中,骨再吸收及骨生成两者是受严格控制,因此,总骨量仅会有少许变化。然而,对于患有与骨量减少相关疾病的患者而言,骨再吸收及骨生成的间会失去平衡,而发生骨量减少及骨组织退化,与骨量减少相关的代表性疾病包括骨质疏松症。研究指出,骨质疏松症的流行病学绝大多数发生于绝经后妇女,而此类骨质疏松症称为绝经后骨质疏松症。
治疗或预防绝经后骨质疏松症的方式相当多,例如服用膳食补充剂或药物。然而,最广泛的治疗或预防方式为雌激素替代疗法(estrogen replacement therapy,ERT)。ERT虽可有效推迟骨密度流失,但也会增加罹患肿瘤的风险。有鉴于对肿瘤风险的担忧,对于寻求替代ERT疗法的绝经后妇女其使用大豆异黄酮的情况显著增加。
金雀异黄酮(Genistein)是一种在大豆中以高浓度存在的植物雌激素,是大豆异黄酮中最具生理活性的化学结构,并且是用于减少绝经症状的膳食补充剂中的成分。早期研究认为金雀异黄酮具有预防绝经后妇女更年期症状及并发症的潜力。然而,近期的长期临床试验则指出金雀异黄酮在预防更年期症状及并发症,尤其是骨质流失方面,其功效并不显著。
Alekel等人于“用于减少骨质流失的大豆异黄酮(SIRBL)研究:绝经后妇女的3年随机对照试验(美国临床营养学期刊,2010;91:218-30)”(Alekel et al.,“The SoyIsoflavones for Reducing Bone Loss(SIRBL)Study:a 3-y randomized controlledtrial in postmenopausal woman”,American Journal of Clinical Nutrition 2010;91:218-30)中,研究了从大豆中萃取二种剂量的异黄酮(80及120mg/d)对于有一定风险的绝经后妇女的腰椎及股骨近端的骨密度的3年影响,前述大豆萃取物中金雀异黄酮、木质素异黄酮(daidzein)、黄豆素异黄酮(glycitein)三者不配糖苷(aglycone)形式的比例为1.3:1.0:0.3,结果显示大豆异黄酮萃取物并未显现出骨保护(bone-sparing)效果,惟在股骨颈处有轻微的效果。Levis等人于“大豆异黄酮预防更年期骨质流失及更年期症状(内科医学档案,2011;171(15):1363-1369)”(Levis et al.,“Soy Isoflavones in thePrevention of Menopausal Bone Loss and Menopausal Symptoms”,Archives InternalMedicine 2011;171(15):1363-1369)中,研究了同样大豆异黄酮萃取物对于预防骨质流失及更年期症状的影响,结果指出每日施用200mg大豆异黄酮为期2年并不能预防骨质流失及更年期症状。Turner等人于“金雀异黄酮作为每日一次口服补充剂对绝经后骨质流失大鼠模型的胫骨并无有益效果(更年期期刊,2013年6月;20(6):677-686)”(Turner et al.,“Genistein delivered as a once daily oral supplement had no beneficial effecton the tibia rat models for postmenopausal bone loss”,Menopause.2013Jun;20(6):677–686)中,研究了以3.2mg/kg B.W.金雀异黄酮作为卵巢摘除大鼠的每日口服补充剂的长期(5个月)影响,结果显示此般治疗对大鼠的骨量、骨密度或骨结构并无影响。如上所述,金雀异黄酮预防骨质流失的功效并不显著,即使施用高于FDA建议用量(40~50mg)也是如此。因此,本领域亟需一种用于治疗骨质疏松症及促进骨生长的新颖组合物或方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种以金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途,其中该组合物是用以治疗或预防与骨量(bone mass)减少相关疾病,且该组合物是施用于对需要此治疗的使用者。
在一较佳实施例,该组合物的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的该有效量是0.5mg/kgB.W./day至2.5mg/kg B.W./day。于一较佳实施例,该组合物的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的该有效量是0.86mg/kg B.W./day至1.73mg/kg B.W./day。前述该组合物的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的该有效量是根据体表面积标准化法(body-surface-area normalization)获得,适用人类的有效量范围由下式定义:
人类金雀异黄酮磷酸酯衍生物的日剂量=大鼠金雀异黄酮磷酸酯衍生物的有效日剂量×人类体表面积常数/大鼠体表面积常数
在一较佳实施例,该组合物是口服施用。
在一较佳实施例,该组合物是每日至少施用一次。
在一较佳实施例,该组合物于24小时内施用1至6次,以使金雀异黄酮磷酸酯衍生物的日剂量为0.5mg/kg B.W.至2.5mg/kg B.W.。
在一较佳实施例,该组合物是丸剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、小瓶剂、或滴剂的形式。
在一较佳实施例,该组合物包含一或多种药学上可接受的佐剂、载体及/或赋形剂。
在一较佳实施例,该疾病是原发性骨质疏松症。
在一较佳实施例,该原发性骨质疏松症是因老化、绝经、或卵巢摘除后所导致的骨质疏松症。
在一较佳实施例,该使用者是哺乳动物。
在一较佳实施例,该哺乳动物是人类。
在一较佳实施例,该人类是女性。
本发明的另一目的在于提供一种以的金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途,其中该组合物是用以改善骨骼结构(architecture),且该组合物是施用于需要此治疗的使用者。
本发明的另一目的在于提供一种以金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途,其中该组合物是用以提高骨骼生物力学强度,且该组合物是施用于对需要此治疗的使用者。
在一较佳实施例,该骨骼是股骨。
如上所述,与现有技术相比,本发明可减少更年期妇女的症状及并发症的风险,提高骨矿物质含量、骨密度及骨骼生物力学强度,并借此对需要此治疗的使用者施用包含有效量的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的组合物以减缓骨质疏松症。
附图说明
图1,是本发明实施例体重增加的线图。
图2,是本发明实施例子宫重量的直方图。
图3,是本发明实施例近端股骨的骨矿物质密度(BMD)水平的直方图。
图4,是本发明实施例近端股骨的骨体积/总体积的直方图。
图5,是本发明实施例近端股骨的三维微米级计算机断层扫描(3Dμ-CT)图谱。
图6,是本发明实施例大鼠远程股骨切片的苏木精-伊红(H&E)染色图。
具体实施方式
有关本发明的详细说明及技术内容,现就配合图式说明如下。再者,本发明中的图式,为说明方便,其比例未必照实际比例绘制,该等图式及其比例并非用以限制本发明的范围,在此先行叙明。
除非另有定义,否则本文所用所有技术和科学术语与本发明所属技术领域中具有普通知识者通常理解的含义相同。如在本申请中全文所用,以下用语具有以下含义。
除非另有说明,本文所述的“或”表示“和/或”之意。本文中所称的“包含或包括”意指不排除一或多个其他组件、步骤、操作和/或元素的存在或添加至所述的组件、步骤、操作和/或元素。相似地,本文所述的“包含”、“包括”、“含有”、“囊括”、“具有”也可互相代换而不受限制。本文所述的“一”意指该物的语法对象为一或一个以上(即,至少为一)。
本文揭示涉及一种用以治疗或预防与骨量减少相关疾病的方法,其包含:对需要此治疗的用户施用一组合物,该组合物包含一有效量的金雀异黄酮磷酸酯衍生物;或以一有效量的金雀异黄酮磷酸酯衍生物用于制备一组合物的用途,其中该组合物是用以治疗或预防与骨量减少相关疾病,且该组合物是施用于对需要此治疗的使用者。更进一步地,本文揭示也涉及一种改善骨骼结构的方法,其包含:对需要此治疗的用户施用一组合物,该组合物包含一有效量的金雀异黄酮磷酸酯衍生物;或以一有效量的金雀异黄酮磷酸酯衍生物用于制备一组合物的用途,其中该组合物是用以改善骨骼结构,且该组合是施用于需要此治疗的使用者。更进一步地,本文揭示也涉及一种提高骨骼生物力学强度的方法,其包含:对需要此治疗的用户施用一组合物,该组合物包含一有效量的金雀异黄酮磷酸酯衍生物;或以一有效量的金雀异黄酮磷酸酯衍生物用于制备一组合物的用途,其中该组合物是用以提高骨骼生物力学强度,且该组合物是施用于对需要此治疗的使用者。
本发明也也提供一种组合物,其可在具有显著较小有害副作用的额外益处下,用于但不限于治疗和/或预防骨骼疾病及,前述骨骼疾病例如:绝经后骨质疏松症、原发性骨质疏松症、或骨密度、骨量及骨矿物质含量的流失;本发明也提供一种组合物,其可在具有显著较小有害副作用的额外益处下,改变骨骼结构及骨骼生物力学强度。较佳地,该原发性骨质疏松症是因老化、绝经、或卵巢摘除后所导致的骨质疏松症。
本文所述的“使用者”是指哺乳动物及非哺乳动物,其处于风险中或已被确诊患有导致骨质流失的病症且受益于本文所述的方法及组合物者。前述哺乳动物包括但不限于:人类、非人灵长类动物、绵羊、狗、鼠类啮齿动物(如:小鼠、大鼠等)、天竺鼠、猫、兔、牛、马;前述非哺乳动物包括但不限于:鸡、两栖类动物及爬行类动物。较佳地,该使用者是人类;更佳地,该人类是女性。
本文所述的“治疗”定义为,相较于该使用者施用金雀异黄酮磷酸酯衍生物的前的同一症状而言,当使用者施用金雀异黄酮磷酸酯衍生物后维持或减少一已存在病症的症状。本文所述的“预防”定义为延迟使用者骨骼疾病(如:骨质流失)发病。
本文所述的“金雀异黄酮磷酸酯衍生物(Genistein phosphate conjugate,P-GEN)”是一种水溶性且高生物可利用性的化合物。于本发明中,该金雀异黄酮磷酸酯衍生物包括:金雀异黄酮7-氧-磷酸酯(genistein 7-O-phophate,G7P,下式(I))及金雀异黄酮4’-氧-磷酸酯(genistein 4’-O-phophate,G4’P,下式(II))。于一较佳实施例中,该金雀异黄酮磷酸酯衍生物是经枯草芽胞杆菌变种纳豆菌(Bacillus subtilis var.natto,存于台湾生物资源保存及研究中心,编号BCRC 80517)将金雀异黄酮(genistein)进行生物转化而得,制备方法可参Hsu等人发表于食物研究国际期刊的研究(2013,第53篇487–495页)(Hsuet al.,Food Research International 53(2013)487–495)。在一较佳实施例中,该金雀异黄酮磷酸酯衍生物是一种有效的药理介入,用以预防及治疗骨质流失。在一较佳实施例中,该金雀异黄酮磷酸酯衍生物是用于推迟骨密度、骨量及骨矿物质含量的流失,并保持骨骼结构,以维持骨骼力学强度,如:最大负荷能量及弹性是数等。于一较佳实施例中,该金雀异黄酮磷酸酯衍生物是一种有效的药理介入,用以预防及治疗骨质流失相关疾病,如:原发性骨质疏松症。前述骨骼更佳是包括胫骨及股骨。
在一较佳实施例中,本发明所述的方法或用途的该金雀异黄酮磷酸酯衍生物该有效量是约0.5mg/kg B.W./day至约2.5mg/kg B.W./day,例如但不限于:0.5mg/kg B.W./day、0.6mg/kg B.W./day、0.7mg/kg B.W./day、0.8mg/kg B.W./day、0.9mg/kg B.W./day、1.0mg/kg B.W./day、1.1mg/kg B.W./day、1.2mg/kg B.W./day、1.3mg/kg B.W./day、1.4mg/kg B.W./day、1.5mg/kg B.W./day、1.6mg/kg B.W./day、1.7mg/kg B.W./day、1.8mg/kg B.W./day、1.9mg/kg B.W./day、2.0mg/kg B.W./day、2.1mg/kg B.W./day、2.2mg/kg B.W./day、2.3mg/kg B.W./day、2.4mg/kg B.W./day或2.5mg/kg B.W./day。在一更佳实施例中,本发明所述的方法的该金雀异黄酮磷酸酯衍生物该有效量是约0.86mg/kgB.W./day至约1.73mg/kg B.W./day,例如但不限在:0.86mg/kg B.W./day、0.88mg/kgB.W./day、0.90mg/kg B.W./day、0.92mg/kg B.W./day、0.94mg/kg B.W./day、0.96mg/kgB.W./day、0.98mg/kg B.W./day、1.00mg/kg B.W./day、1.02mg/kg B.W./day、1.04mg/kgB.W./day、1.06mg/kg B.W./day、1.08mg/kg B.W./day、1.10mg/kg B.W./day、1.12mg/kgB.W./day、1.14mg/kg B.W./day、1.16mg/kg B.W./day、1.18mg/kg B.W./day、1.20mg/kgB.W./day、1.22mg/kg B.W./day、1.24mg/kg B.W./day、1.26mg/kg B.W./day、1.28mg/kgB.W./day、1.30mg/kg B.W./day、1.32mg/kg B.W./day、1.34mg/kg B.W./day、1.36mg/kgB.W./day、1.38mg/kg B.W./day、1.40mg/kg B.W./day、1.42mg/kg B.W./day、1.44mg/kgB.W./day、1.46mg/kg B.W./day、1.48mg/kg B.W./day、1.50mg/kg B.W./day、1.52mg/kgB.W./day、1.54mg/kg B.W./day、1.56mg/kg B.W./day、1.58mg/kg B.W./day、1.60mg/kgB.W./day、1.62mg/kg B.W./day、1.64mg/kg B.W./day、1.66mg/kg B.W./day、1.68mg/kgB.W./day、1.70mg/kg B.W./day、1.72mg/kg B.W./day或1.73mg/kg B.W./day。在该些方面中,施用可以是通过口服施用、注射(包括肌肉注射或皮下注射)、透皮或经皮途径或通过鼻腔授予施用。在一较佳实施例中,本发明的方法的施用策略是经口服施用。在一较佳实施例中,本发明的方法的施用策略是每日至少施用一次。
在一替代实施例中,待施用的该有效量可取决在任何数量的变因,该变因包括但不限在:物种、品种、大小、身高、体重、年龄、使用者的总体健康状况、制剂类型、型量、方法或施用策略、或骨质疏松症的严重程度。
在一较佳实施例中,本发明的方法或用途包括一或多个可口服递送剂量单位,该剂量单位包括金雀异黄酮磷酸酯衍生物的量约0.5mg至约15mg,及一或多种药学上可接受的佐剂、载体、及/或赋形剂。
本文所述的“赋形剂”是指作为将该金雀异黄酮磷酸酯衍生物递送至一个体(在本文中或称使用者)的载剂,其包括与该组合物的金雀异黄酮磷酸酯衍生物一起配制的任何物质。该赋形剂可有助在润滑性、流动性、崩解性、味道,并可赋予某种形式的抗菌功能或允许该组合物形成具有所需形状和稠度的可口服递送剂量单位。
本文所述的“佐剂”是指一物质,当其添加至包含该金雀异黄酮磷酸酯衍生物的该组合物时,可增进或改良该金雀异黄酮磷酸酯衍生物的作用。
本文所述的“可口服递送剂量单位”是指治疗组合物的剂量单位,其旨在经由一个体的口腔施用至该个体的胃肠道。在一较佳实施例中,该剂量单位可以是丸剂、锭剂、胶囊剂、散装粉末剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、悬浮液剂、小瓶剂、或滴剂的形式。本发明的方法可以是单位剂量的定期施用,例如:一剂量单位施用一日一次至一日多次、每餐一次、或每四小时或其他间隔单位一次。
本文所述的“单位剂量”是指该组合物中该金雀异黄酮磷酸酯衍生物的量,其旨在用在一单次施用在治疗一个体的量。在一较佳实施例中,本发明的该组合物中该金雀异黄酮磷酸酯衍生物的单位剂量是约1mg至约350mg,例如但不限在:1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、140mg、150mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、250mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、或350mg。
在一替代实施例中,由在该金雀异黄酮磷酸酯衍生物具有高溶解度,因此,本发明的该组合物是配制用以注射在该使用者。关在注射,该组合物可被配制在水溶液中(如:水或酒精),或配置在生理兼容的缓冲液中(如:汉克(Hanks)缓冲液、林格(Ringer)缓冲液、或生理盐水缓冲液)。该溶液可含有配制剂,如:悬浮剂、稳定剂、及/或分散剂。注射制剂也可制备成固体形式制剂,其可在欲使用前的短时间内转化为适在注射的液体形式制剂,例如在使用前藉由合适的载体(如灭菌的水、盐溶液或酒精)构成。
在一较佳实施例中,本发明的该组合物的方法或用途是在24小时内施用该组合物1至6次,以使金雀异黄酮磷酸酯衍生物的日剂量为约0.5mg/kg B.W.至约2.5mg/kg B.W.。此外,本发明的该组合物可以掺入食品、药物、或其他可饮用、可摄取或可食用的组合物中。
本文所述的“骨骼结构(Bone architecture)”是指骨骼的整体形状和几何形状,以及分化为骨小梁及皮质骨的情形。描述骨骼结构的参数可以是皮质厚度、骨量(bonemass)、骨矿物质密度(bone mineral density,BMD)、骨小梁体积及骨小梁数目。本文所述的“骨骼生物力学强度(Bio-mechanical strength of bone)”是指一种力学性质,其与许多强度标准相关,例如:测试期间的变形率、密度、骨骼不同区域的变化等。生物力学测试的程度评估可以是最大负荷(maximal load)、最大负荷能量(maximal energy)、断裂承受负荷(fracture load)及杨氏模数(Young’s modulus)或弹性是数(E)等。
本文所述的“骨小梁(Trabecular bone)”是构成骨骼的内层,其特征在在格子状基质网络(或称小梁)使其具有海绵状外观。本文所述的”皮质骨(Cortical bone)”是构成骨骼的皮质或外壳。皮质骨的密度比充满骨小梁的髓质骨区大很多,约占人体骨骼重量80%。然而,骨生成及骨再吸收(或称骨重塑)的不平衡对骨小梁(如:丧失连接性)及皮质骨(如:皮质变薄或有孔隙)具有影响。
本文所述的“卵巢摘除大鼠模型(ovariectomized rat model)”其最常用在绝经后骨质疏松症的研究中。卵巢摘除术后,初期时骨再吸收开始超过骨生成,导致骨质流失。此后不久,骨重塑达到稳定状态,即骨再吸收及骨生成呈平衡。
下文中,将进一步以详细说明及实施例描述本发明,然而,应理解这些实施例仅用在帮助可更加容易理解本发明,而非用以限制本发明的范围。
实施例
A.方法
(1)实验动物
实验使用12周龄韦斯(Wistar)雌性大白鼠。所有实验大鼠均购自台湾乐斯科生物科技公司(BioLASCO)。饲养在台北医学大学实验动物中心,动物室维持在温度21-24℃、相对湿度30-70%、12小时明暗交替的自动光照。在实验期间,给予动物充足的饮用水及喂食标准饲料。大鼠饲养及手术皆遵照”台北医学大学实验动物照护及使用委员会(IACUC)”规定。
(2)卵巢摘除术及假手术
对在卵巢摘除大鼠,按照FDA指南及骨质疏松症动物模型,在舒泰50(Zoletil 50,为替来他明(Tiletamine)20-40mg/kg+唑拉西泮(Zolazepam)5-10mg/kg的混合剂)及若朋(Rompun)的麻醉下,在大鼠12周龄时进行双侧卵巢摘除手术。对在假手术(sham surgery),其是设置为对照组,在舒泰50(Zoletil 50,为替来他明(Tiletamine)20-40mg/kg+唑拉西泮Zolazepam)5-10mg/kg的混合剂)及若朋(Rompun)的麻醉下,在大鼠12周龄时进行手术切开而不移除卵巢。卵巢摘除术后,将24只卵巢摘除大鼠随机分为4组,即每组6只大鼠。手术经过2周后,依据个别大鼠所属的组别,每天一次定时口服施予不同组别的试验样品及水。大鼠每周秤重一次作为施用剂量的基础并记录体重,连续12周。最后在大鼠牺牲时,检查大鼠的卵巢以确认卵巢摘除术是否成功,卵巢摘除失败大鼠的数据将被剔除不采用。
(3)实验期
根据FDA指南及先前的研究,骨结构在卵巢摘除术后12周内明显改变(1995年美国FDA指南及骨质疏松症动物模型(FDA Guidelines and Animal Models for Osteoporosis1995);国际实验病理学期刊2009,90(5),512-519(International Journal ofExperimental Pathology 2009,90(5),512-519))。
(4)剂量
FDA指出,每日摄取25g大豆蛋白(相当在40-50mg异黄酮)以及低饱和脂肪及胆固醇的饮食可以减轻心脏疾病。市售大豆异黄酮膳食补充剂的剂量范围大多落在40至60mg/day的间。因此,将人体内40mg/day的G7P视为参考剂量。根据体表面积标准化法(body-surface-area normalization),大鼠G7P的剂量由下式定义:
大鼠G7P的日剂量=异黄酮每日建议量/一般人体重×人类体表面积常数/大鼠体表面积常数×G7P分子量/金雀异黄酮分子量
在一实施例,上式中的异黄酮每日建议量为40mg/day、一般人类女性体重为60kg、人类体表面积常数为37、大鼠体表面积常数为6、G7P分子量(MW)约为350、金雀异黄酮分子量约为270。将前述数值代入后可得以下内容:
大鼠G7P的日剂量=(40mg/day)/(60kg)×37/6×350/270=5.33mg/kg/day。
因此,实施例中使用大鼠G7P的日剂量为5.33mg/kg/day。
(5)样品施用及分组
将总共30只大鼠分为以下5组(即“SHAM”、“OVX”、“G7P”、“G7P2X”、“E2”)。
a.SHAM组:假手术,设定为控制组,通过口服胃管灌食法喂食灭菌水;
b.OVX组:卵巢摘除术,设定为负控制组,通过口服胃管灌食法喂食灭菌水;
c.G7P组:卵巢摘除术,通过口服胃管灌食法施用G7P溶液5.33mg/kg B.W.每日一次,此剂量相当在成人用量的大豆异黄酮40mg/day;
d.G7P2X组:卵巢摘除术,通过口服胃管灌食法施用G7P溶液10.66mg/kg B.W.每日一次,此剂量相当在成人用量的大豆异黄酮80mg/day;
e.E2组:卵巢摘除术,设定为正控制组,通过管喂食法施用17-β雌二醇(17-βestradiol)200μg/kg B.W.每日一次。
(6)骨质指标检测
在实验期的第0、3、6、9及12周时,利用动物计算机断层扫描仪是统SkyScan 1176对大鼠右腿的股骨头(caput femoris)进行活体微米级计算机断层扫描(micro-CT scan),动物以气体麻醉后上机,以获得三维透视影像。所获得的三维透视影像再以软件进行骨质的数据分析,以获得骨质指针数据。所分析的指针包括骨矿物质密度及骨质占总体积百分比(bone volume/total volume,BV/TV,%)。
(7)大鼠牺牲及动物样本采集
在牺牲大鼠后,取下胫骨和股骨供骨密度及骨应力检测。并且取下子宫除去周遭脂肪秤重并记录。
(8)骨骼力学分析
剔除左脚股骨周围软组织后,利用生物力学测定仪(RT1-TST,RoyaltyTec.Ins.Ltd)测定。先用电子光标尺量股骨的长度,订出中间位置,作为骨应力仪进行股骨垂直物理性力量压缩时,必须对准的刻度标准。股骨用生理食盐水保持湿润,固定在测试台上,进行三点弯曲(three-point bending)测试。骨应力仪马达转速设定在0.05mm/sec,从股骨被压缩到断裂后,由此测试是统得到骨力学分析的参数如下:
1.最大负荷(maximal load):即纪录的最大重量换算成力,其单位为牛顿。
2.最大负荷能量(maximal energy):为纪录图曲线下的面积积分,单位为焦耳(mJ)。
3.断裂承受负荷(fracture load)。
4.杨氏模数或弹性是数(Young’s Modulus or Elastic Modulus;E)。
(9)组织病理学观察
剔除右脚股骨头周围软组织后,以多聚甲醛(para-formaldehyde)进行组织固定,而后进行酸性脱钙,再以石蜡包埋成蜡块,以组织切片机进行切片(纵切;圆形切面),厚度为2μm,黏着在玻片上后进行H&E染色,最后固定玻片进行骨组织病理学的观察。
(10)统计分析
动物试验数据以一般线性模式进行变方分析,再以Student的t检定各组间的差异,数据以平均值±标准偏差(Mean±SD)表示。
B.结果
(1)体重改变
卵巢摘除大鼠因手术后缺乏雌激素的分泌,会导致其内分泌失调,进而产生类似更年期后的症候群。此模式可仿真更年期后妇女生理的情形,因此本实施例选用此一模式做为骨质疏松试验的平台。一般而言,生物体在长期缺乏雌激素分泌的情形下,会造成体重上升。如图1所示,在所有卵巢摘除大鼠的组别也可观察到相同的情形。卵巢摘除大鼠的体重在卵巢摘除手术后2周后有明显的增加,与假手术(SHAM)组有显著的差异。此外,卵巢摘除大鼠的体重随实验时间经过而增加,最重的G7P组在手术后12周的体重约为400g左右。喂食雌激素的大鼠组别(即E2组)体重在第3周开始较其他有经过卵巢摘除手术的各组别(即,OVX组、G7P组、G7P2X组)轻,直至第12周的体重皆较低,显示口服喂食高剂量的雌激素可抑制缺乏雌激素所导致的体重上升,而喂食G7P(即G7P组及G7P2X组)则无助在降低肥胖程度。
(2)对子宫发育的影响
文献指出,卵巢摘除后生物体的子宫会因雌激素分泌不足而快速萎缩。实验结束时各组子宫的重量如图2所示。卵巢摘除手术后12周,卵巢摘除大鼠的子宫重量明显低在假手术大鼠。具体而言,卵巢摘除大鼠的子宫重量几乎是正常子宫重量值的四分的一,显示卵巢摘除手术成功完成。此外,实验中所口服喂食的样品对已萎缩的子宫的重量及外观并无任何显著的影响。
(3)对骨矿物质密度(BMD)及骨体积的影响
各组别在第12周的骨矿物质密度如图3所示。结果显示,假手术(SHAM)组的骨矿物密度随试验时间经过正常成长,至第12周达到1.14g/cm2左右。而OVX组则只有约0.03g/cm2。显而易见地,G7P组、G7P2X组及E2组的所有骨矿物质密度水平均显著高在OVX组,显示口服施用G7P(即G7P组及G7P2X组)能够抑制骨矿物质流失,并维持试验中的骨矿物质密度,并产生与口服喂食200μg/kg B.W.17-β雌二醇(即E2组)相似的效果。
如图4所示,各组中以OVX组的BV/TV最低。此外,G7P组、G7P2X组及E2组的BV/TV均高在OVX组且具有统计学上显著差异,其中G7P2X组的BV/TV略高在G7P组及E2组。显示口服施用G7P在卵巢摘除手术后可维持骨体积,并与口服喂食雌激素(即E2组)产生基本上相同的效果。
(4)对成骨效应及骨小梁发育的影响
图5为μCT造影的骨结构3D图,不同编号代表各组中的不同只试验动物个体。图中可观察出SHAM组接近股骨头处有致密的骨小梁结构分布,所在分布范围也较其他组别广泛,3D图中可观察出其骨小梁网络结构相当完整。而与SHAM组相比,OVX组有明显的骨小梁流失情形,在股骨头处已几乎无骨小梁的交联网络。G7P与G7P2X组所观察到的骨小梁数量明显较OVX组多,且其结构也较完整,显示口服施用G7P可推迟骨再吸收的效果,G7P为一有效的抑制骨质流失的口服膳食补充剂。与G7P组相比,作为正控制组的E2组可观察到其骨小梁网络涵盖的范围较G7P组来的大,但组织较为疏松不紧密。因此,口服G7P(对应G7P组及G7P2X组)和雌激素(对应E2组)均可维持股骨的骨小梁结构,但E2组中所保留的股骨结构与G7P组在型态上有相当大的差异性。
组织病理学观察的结果如图6所示。SHAM组的骨组织中,可明显地观察出含有丰富的矿物质(深色处)以及致密的骨小梁网络(浅灰色处),生长板下也可观察出有一定数量的成骨细胞,显示其具有旺盛的造骨活性。而OVX组的大鼠,则可发现骨组织中有许多空洞,矿物质流失相当严重,骨小梁组织也较为分散,呈片段状,组织中无法观察到明显的造骨活性存在。G7P组与G7P2X组则可观察出骨矿物质的保留情况良好,骨小梁的致密度也较高,在生长板周遭可以观察出很明显的成骨细胞作用,也有较少的蚀骨细胞,其抑制骨质流失的作用在组织切片观察上可达到与E2组类似的程度,显示口服G7P可作为有效的雌激素替代疗法,推迟骨质疏松的发生。在本实施例中,喂食大鼠5.33mg/kg B.W./day的G7P推迟了骨质疏松症的发生,而喂食10.66mg/kg B.W./day则呈现出更佳的效果。
因此,根据体表面积标准化法,利用下式计算人类G7P的较佳剂量范围:
人类G7P的日剂量=大鼠剂量5.33mg/kg B.W./day×6/37=人类剂量0.86mg/kgB.W./day。
人类G7P2X的日剂量=大鼠剂量10.66mg/kg B.W./day×6/37=人类剂量1.73mg/kg B.W./day。
上式中,人类体表面积常数为37、大鼠体表面积常数为6。所得的人类G7P的较佳日剂量范围是约0.86mg/kg B.W./day至约1.73mg/kg B.W./day。
(5)对骨应力的影响
骨质的流失会造成其机械强度的剧烈改变,增加骨折或碎裂的风险,包括其最大负荷外力以及骨骼的弹性都会随的降低。本实施例的SHAM组、OVX组、G7P组、G7P2X组及E2组在第12周的生物力学测试数据如表1所示。口服喂食G7P的试验组别(即G7P组及G7P2X组)可以显著提升卵巢摘除大鼠的股骨最大负荷能量,也能够大幅提升弹性是数至与假手术(SHAM)组相同的水平,呈现无统计上显著差异。显见G7P的施用推迟了骨质疏松症的发生,对在治疗或预防与骨量减少相关疾病的应用上有相当大的潜力。
表1
a数据以平均值±标准偏差(Mean±SD)表示(n=6)。
*与OVX组相比p<0.05。
**与OVX组相比p<0.01。
综上所述,本发明对需要此治疗的使用者施用包含有效量的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的组合物,可以治疗或预防与骨量减少相关疾病,即提高骨矿物质含量、骨密度及骨骼生物力学强度,并推迟骨质疏松症的发生。
以上已将本发明做一详细说明,惟以上所述者,仅惟本发明的一较佳实施例而已,当不能以此限定本发明实施的范围,即凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰,皆应仍属本发明的专利涵盖范围内。
Claims (20)
1.一种以金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途,其特征在于,该组合物用于治疗或预防与骨量减少相关疾病,且该组合物是施用于对需要此治疗的使用者。
2.根据权利要求1所述的组合物的用途,其特征在于,该组合物的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的有效量是0.5mg/kg B.W./day至2.5mg/kg B.W./day。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,该组合物的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的有效量是0.86mg/kg B.W./day至1.73mg/kg B.W./day。
4.根据权利要求2所述的组合物的用途,其特征在于,该组合物是口服施用。
5.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,该组合物是每日至少施用一次。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于,该组合物于24小时内施用1至6次,以使金雀异黄酮磷酸酯衍生物的日剂量为0.5mg/kg B.W.至2.5mg/kg B.W.。
7.根据权利要求4所述的用途,其特征在于,该组合物是丸剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、小瓶剂、或滴剂的形式。
8.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,该组合物包含一或多种药学上可接受的佐剂、载体及/或赋形剂。
9.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,该疾病是原发性骨质疏松症。
10.根据权利要求9所述的用途,其特征在于,该原发性骨质疏松症是因老化、绝经、或卵巢摘除后所导致的骨质疏松症。
11.根据权利要求10所述的用途,其特征在于,该使用者是哺乳动物。
12.根据权利要求11所述的用途,其特征在于,该哺乳动物是人类。
13.根据权利要求12所述的用途,其特征在于,该人类是女性。
14.一种以金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途,其特征在于,该组合物是用以改善骨骼结构,且该组合物是施用于需要此治疗的使用者。
15.根据权利要求14所述的用途,其特征在于,该组合物的金雀异黄酮磷酸酯衍生物的有效量是0.5mg/kg B.W./day至2.5mg/kg B.W./day。
16.根据权利要求15所述的用途,其特征在于,该使用者是人类。
17.一种以金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途,其特征在于,该组合物是用以提高骨骼生物力学强度,且该组合物是施用于对需要此治疗的使用者。
18.根据权利要求17所述的用途,其特征在于,该使用者是人类。
19.根据权利要求18所述的用途,其特征在于,该人类是女性。
20.根据权利要求19所述的用途,其特征在于,该骨骼是股骨。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762595697P | 2017-12-07 | 2017-12-07 | |
US62/595,697 | 2017-12-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109939118A true CN109939118A (zh) | 2019-06-28 |
Family
ID=64559585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811447365.3A Pending CN109939118A (zh) | 2017-12-07 | 2018-11-29 | 金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10881634B2 (zh) |
EP (1) | EP3494973B1 (zh) |
JP (1) | JP7029172B2 (zh) |
KR (1) | KR102376603B1 (zh) |
CN (1) | CN109939118A (zh) |
TW (1) | TWI756495B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1902213A (zh) * | 2003-11-18 | 2007-01-24 | 诺沃根研究股份有限公司 | 异黄酮类前药、其组合物和涉及它们的治疗方法 |
CN101969959A (zh) * | 2007-07-31 | 2011-02-09 | 利默里克生物制药公司 | 磷酸化吡喃酮类似物和方法 |
CN102351828A (zh) * | 2011-08-16 | 2012-02-15 | 李荣立 | 一种提取金雀异黄素的新工艺 |
CN102488210A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-06-13 | 西南大学 | 染料木素水凝胶的复合物及其制备方法 |
CN105381470A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-03-09 | 安佰超 | 一种改性染料木素及其应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4435199A (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-30 | Vyrex Corporation | Isoflavone derivatives |
US6541613B2 (en) * | 2000-12-15 | 2003-04-01 | Uyrex Corporation | Isoflavone derivatives |
TR201004464A2 (tr) * | 2010-06-03 | 2012-11-21 | B�Lg�� Mahmut | Kemik erimesi için formülasyon. |
US8900635B2 (en) * | 2010-11-15 | 2014-12-02 | Humanetics Corporation | Nanoparticle isoflavone compositions and methods of making and using the same |
TWI670374B (zh) * | 2016-04-25 | 2019-09-01 | 國立臺灣大學 | 具有苯並吡喃酮類磷酸酯合成酶活性之多肽、包含編碼該多肽之核酸序列之微生物及苯並吡喃酮類磷酸酯衍生物之製備方法 |
-
2018
- 2018-11-14 US US16/190,898 patent/US10881634B2/en active Active
- 2018-11-23 TW TW107141816A patent/TWI756495B/zh active
- 2018-11-29 CN CN201811447365.3A patent/CN109939118A/zh active Pending
- 2018-11-29 EP EP18209247.8A patent/EP3494973B1/en active Active
- 2018-12-03 KR KR1020180153710A patent/KR102376603B1/ko active IP Right Grant
- 2018-12-05 JP JP2018228252A patent/JP7029172B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1902213A (zh) * | 2003-11-18 | 2007-01-24 | 诺沃根研究股份有限公司 | 异黄酮类前药、其组合物和涉及它们的治疗方法 |
CN101969959A (zh) * | 2007-07-31 | 2011-02-09 | 利默里克生物制药公司 | 磷酸化吡喃酮类似物和方法 |
CN102351828A (zh) * | 2011-08-16 | 2012-02-15 | 李荣立 | 一种提取金雀异黄素的新工艺 |
CN102488210A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-06-13 | 西南大学 | 染料木素水凝胶的复合物及其制备方法 |
CN105381470A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-03-09 | 安佰超 | 一种改性染料木素及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SHANG-TA WANG等: "Biotransformed product, genistein 7-O-phosphate,enhances the oral bioavailability of genistein", 《JOURNAL OF FUNCTIONAL FOODS》 * |
谢雁飞: "染料木素衍生物对hFOB1.19活性及OPG/RANKL表达的影响", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7029172B2 (ja) | 2022-03-03 |
EP3494973A1 (en) | 2019-06-12 |
EP3494973B1 (en) | 2021-07-28 |
TWI756495B (zh) | 2022-03-01 |
TW201924691A (zh) | 2019-07-01 |
KR20190067695A (ko) | 2019-06-17 |
KR102376603B1 (ko) | 2022-03-18 |
JP2019099579A (ja) | 2019-06-24 |
US10881634B2 (en) | 2021-01-05 |
US20190175545A1 (en) | 2019-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Arjmandi et al. | Soy isoflavones’ osteoprotective role in postmenopausal women: mechanism of action | |
Weaver et al. | Soy isoflavones and bone health: the relationship is still unclear | |
Bolla | Soybean consumption and health benefits | |
Qi et al. | Combined effects of phytoestrogen genistein and silicon on ovariectomy-induced bone loss in rat | |
CN1164297C (zh) | 葛根、葛根黄酮以及葛根素用于制备预防和治疗骨质疏松症的药物的用途 | |
Mirzavalievich et al. | Soy protein, isoflavones, and cardiovascular health | |
Power et al. | Genistein alone and in combination with the mammalian lignans enterolactone and enterodiol induce estrogenic effects on bone and uterus in a postmenopausal breast cancer mouse model | |
Yang et al. | Protective effect of isoflavone enriched soy β‐conglycinin on osteoporosis in ovariectomized rats | |
CN100348207C (zh) | 沙棘果油和果渣油在制备防治骨质疏松症药物中的应用 | |
CN109939118A (zh) | 金雀异黄酮磷酸酯衍生物制备的组合物的用途 | |
EP1379146B1 (en) | Preparation for the prevention and/or treatment of altered bone metabolism | |
Nakada et al. | A new osteoporosis prevention supplements-diet improve bone mineral density in ovariectomized rats on micro-CT | |
Lee et al. | Evaluation of effectiveness and safety of natural plants extract (Estromon®) on perimenopausal women for 1 year | |
CN103349674A (zh) | 一种增加骨密度、防治骨质疏松症的龟甲林蛙油组合物 | |
Zhang et al. | Genistein inhibits osteolytic bone metastasis and enhances bone mineral in nude mice | |
WO2008004223A2 (en) | Compounds and methods for the treatment of menopause and bone related disorders | |
US7914821B2 (en) | Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of bone loss | |
JP2007112782A (ja) | エストロゲン増加組成物、エストロゲン増加食品、エストロゲン増加薬およびプロゲステロン増加組成物 | |
US11058737B2 (en) | Use of Euycoma longifolia extract in alleviating symptoms and/or conditions associated with hormonal imbalance in females | |
Bharathi et al. | Efficacy of soy Isoflavones on bone mineral density and estradiol levels among postmenopausal women | |
Alphy | Effect of Calcarea Carbonica on Osteoporotic Activities in Ovariectomised Albino Rat Model of Osteoporosis in 1X, 30 and 0/1 Potencies | |
Caplan | After Menopause | |
CN1062136C (zh) | 治疗骨质疏松症的药物 | |
Fonseca | The synergy of daidzein and high calcium on bone mass and biomechanical bone strength in ovariectomized mice | |
CN103190617A (zh) | 一种复合软骨素胶囊及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190628 |