CN109939073A - 盐酸齐拉西酮口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种盐酸齐拉西酮口崩片及其制备方法。该口崩片采用湿法制粒工艺而得，通过外加矫味剂可有效改善盐酸齐拉西酮的苦、麻、辣感；通过将盐酸齐拉西酮和乳糖或甘露醇共粉并控制预胶化淀粉和润湿剂的用量可显著改善溶出过快或过慢的现象。该口崩片具有良好的口感，适用于老、幼和有吞咽功能障碍的病人，具有一定的临床优势，崩解时限和溶出均合格，工艺简单适用于工业化生产。

Description

盐酸齐拉西酮口崩片及其制备方法

技术领域

本申请属于医药技术领域，具体涉及盐酸齐拉西酮口崩片的制备方法。

背景技术

据《世界临床药物》记载齐拉西酮为疗效优越的新型非典型抗精神病药，是继氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)和哇硫平(quetiapine)之后，全球上市的第5个非典型抗精神病药物。也是目前唯一对NE、5-HT再摄取都有抑制作用的非典型抗精神病药。盐酸齐拉西酮用于治疗精神分裂症。对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效；对精神分裂症相关症状(包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会)有效。

齐拉西酮（ziprasidone）是一种与吩噻嗪或丁酰苯类抗精神病药物化学无关的精神药物，化学名称为5- [2- [4-（1,2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基]乙基] -6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-3-酮-2-酮，分子式为C₂₁H₂₁C1N₄OS，分子量为412.94。

卓乐定（GEODON）可作为胶囊（盐酸齐拉西酮）口服给药，规格有20mg（蓝/白），40mg（蓝/蓝），60 mg（白/白）和80 mg（蓝/白），也可作为注射剂（甲磺酸齐拉西酮）仅用于肌内注射。它是由美国辉瑞公司研发上市的单盐酸盐齐拉西酮一水合物盐胶囊，化学名称为5-[2- [4-（1,2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基]乙基] -6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，一盐酸盐，一水合物，即盐酸齐拉西酮（ziprasidone hydrochloride）一水合物，分子式为C₂₁H₂₁C1N₄OS •HCl ·H₂O，分子量为467.42，性状为白色至微粉红色粉末，不溶于水，微溶于热的四氢呋喃。

口崩片最早由西方研究人员在1986年研制成功的一种新剂型。口崩片是指一种放在舌面上可在唾液中快速溶解，或在口腔内快速崩解成无数微粒且口感香甜的新型药物制剂。由于它崩解速度快、吸收迅速，且服药后无须喝水，故非常适合一些特殊病人（精神病、老年痴呆症、癫痫病人、卧床不起、严重伤残病人等）、老人和孩子服用。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其为吞咽困难的病人、取水不便者、老人和小儿服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。因原研制剂为胶囊，在给药方面对于老、幼和有吞咽功能障碍的病人治疗具有一定的困难，而本申请中将其作为口崩片既能改善患者服药难度，还能增加患者的顺应性。

发明内容

本申请涉及盐酸齐拉西酮口崩片及其制备方法。盐酸齐拉西酮口崩片采用湿法制粒工艺而得，外加矫味剂可有效改善盐酸齐拉西酮的苦、麻、辣感，将盐酸齐拉西酮和乳糖或甘露醇共粉并控制预胶化淀粉和润湿剂的用量可显著改善溶出过快或过慢的现象。

本申请的目的是通过如下方案解决的：

盐酸齐拉西酮口崩片包括原料药盐酸齐拉西酮-乳糖或甘露醇共粉的复合物和填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂及其他药学上可接受的辅料。其中盐酸齐拉西酮复合物的重量百分比例为20%~70%，填充剂的比例为15%~60%，崩解剂的比例为3%~30%，粘合剂的比例为2%~25%，矫味剂的比例为1%~5%，润滑剂的比例为0.5%~3%。

本申请中盐酸齐拉西酮复合物中盐酸齐拉西酮与乳糖或甘露醇的重量比例为1:0.3~1:3，。该复合物的制备是将盐酸齐拉西酮与乳糖或甘露醇于高速万能粉碎机中或气流粉碎机中粉碎即可。

本申请中盐酸齐拉西酮口崩片的湿法制粒工艺为：

（1）将原料药盐酸齐拉西酮与乳糖或甘露醇于高速万能粉碎机中或气流粉碎机中粉碎，制备盐酸齐拉西酮复合物，为物料Ⅰ；

（2）将物料Ⅰ与内加辅料采用润湿剂制粒，烘干，得物料Ⅱ；

（3）按收率折算后，于物料Ⅱ加入折算量的外加辅料，混合均匀，压片，得盐酸齐拉西酮口崩片。

盐酸齐拉西酮口崩片中，填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；崩解剂采用羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种；粘合剂为预胶化淀粉、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素中的一种或几种；润湿剂为乙醇、水中的一种或几种；矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、薄荷脑、薄荷香精、甜菊苷、木糖醇、糖精钠、樱桃香精、柠檬香精、香草香精中的一种或几种。

本申请制得的盐酸齐拉西酮口崩片适用于老人、小孩和其它服药困难的特殊病人，具有一定的临床优势。通过外加矫味剂能明显改善原料药盐酸齐拉西酮自身的苦、麻、辣感，提高患者的顺应性，使制得的盐酸齐拉西酮口崩片在口腔中的口感良好；通过共粉工艺和控制预胶化淀粉和润湿剂的用量使制得的盐酸齐拉西酮口崩片崩解时限和溶出均合格。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本申请的范围，同时本领域普通技术人员根据本申请所做的显而易见的改变和修饰也包含在本申请范围之内。

盐酸齐拉西酮口崩片的制备

实施例1

制备工艺：

（1）原料药盐酸齐拉西酮与乳糖于高速万能粉碎机中粉碎，过100目筛，得盐酸齐拉西酮复合物（盐酸齐拉西酮：乳糖=1:0.3），为物料Ⅰ；

（2）将物料Ⅰ与其它内加辅料过80目筛，混合3~6次，混合均匀，水为润湿剂，制软材，24目筛制粒，60℃烘干，控制水分为1~3%，30目筛整粒，得物料Ⅱ；

（3）按收率折算后，加入折算量的羧甲基淀粉钠、安赛蜜、薄荷脑、硬脂酸镁与物料Ⅱ混合均匀，压片（片重为130mg，片重差异为±5%，硬度为20N~40N），得盐酸齐拉西酮口崩片。

实施例2

制备工艺：

（1）原料药盐酸齐拉西酮与乳糖于高速万能粉碎机中粉碎，过100目筛，得盐酸齐拉西酮复合物（盐酸齐拉西酮：乳糖=1:3），为物料Ⅰ；

（2）将物料Ⅰ与其它内加辅料过80目筛，混合3~6次，混合均匀，水为润湿剂，制软材，24目筛制粒，60℃烘干，控制水分为1~3%，30目筛整粒，得物料Ⅱ；

（3）按收率折算后，加入折算量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、安赛蜜、薄荷脑、硬脂酸镁与物料Ⅱ混合均匀，压片（片重为130mg，片重差异为±5%，硬度为20N~40N），得盐酸齐拉西酮口崩片。

实施例3

制备工艺：

（1）原料药盐酸齐拉西酮与乳糖于高速万能粉碎机中粉碎，过100目筛，得盐酸齐拉西酮复合物（盐酸齐拉西酮：乳糖=1:0.5），为物料Ⅰ；

（2）将物料Ⅰ与其它内加辅料过80目筛，混合3~6次，混合均匀，水为润湿剂，制软材，24目筛制粒，60℃烘干，控制水分为1~3%，30目筛整粒，得物料Ⅱ；

（3）按收率折算后，加入折算量的低取代羟丙基纤维素、安赛蜜、薄荷脑、硬脂酸镁与物料Ⅱ混合均匀，压片（片重为130mg，片重差异为±5%，硬度为20N~40N），得盐酸齐拉西酮口崩片。

实施例4

制备工艺：

（1）原料药盐酸齐拉西酮与甘露醇于高速万能粉碎机中粉碎，过100目筛，得盐酸齐拉西酮复合物（盐酸齐拉西酮：甘露醇=1:0.5），为物料Ⅰ；

（2）将物料Ⅰ与其它内加辅料过80目筛，混合3~6次，混合均匀，水为润湿剂，制软材，24目筛制粒，60℃烘干，控制水分为1~3%，30目筛整粒，得物料Ⅱ；

（3）按收率折算后，加入折算量的低取代羟丙基纤维素、安赛蜜、薄荷脑、硬脂酸镁与物料Ⅱ混合均匀，压片（片重为130mg，片重差异为±5%，硬度为20N~40N），得盐酸齐拉西酮口崩片。

对比实施例1

制备工艺：

（1）原料药盐酸齐拉西酮与乳糖于高速万能粉碎机中粉碎，过100目筛，得盐酸齐拉西酮复合物（盐酸齐拉西酮：乳糖=1:0.5），为物料Ⅰ；

（2）将物料Ⅰ与其它内加辅料过80目筛，混合3~6次，混合均匀，水为润湿剂，制软材，24目筛制粒，60℃烘干，控制水分为1~3%，30目筛整粒，得物料Ⅱ；

（3）按收率折算后，加入折算量的低取代羟丙基纤维素、安赛蜜、薄荷脑、硬脂酸镁与物料Ⅱ混合均匀，压片（片重为130mg，片重差异为±5%，硬度为20N~40N），得盐酸齐拉西酮口崩片。

对比实施例2

制备工艺：

（1）称取处方量的原料药盐与内加辅料过80目筛，混合3~6次，混合均匀，水为润湿剂，制软材，24目筛制粒，60℃烘干，控制水分为1~3%，30目筛整粒；

（2）将上述物料按收率折算后，加入折算量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、安赛蜜、薄荷脑、硬脂酸镁与物料Ⅱ混合均匀，压片（片重为130mg，片重差异为±5%，硬度为20N~40N），得盐酸齐拉西酮口崩片。

比较实施例1、2、3、4和对比实施例1、2制备样品的口感、生产工艺、崩解时限及pH7.5+2%SDS介质的溶出度，具体如下：

上表实施例1、2、3、4中当外加矫味剂后，制备的盐酸齐拉西酮口崩片的口感好，有效掩盖了原料药自身的苦、麻、辣感；而对比实施例1、2中不加或少矫味剂后，制备的盐酸齐拉西酮口崩片的口感较差，略有苦、麻、辣感。

上表实施例1、2、3、4中当润湿剂的用量为35%~45%，当粘合剂的用量为15%~25%时，崩解时限和溶出均合格；对比实施例1、2中，当粘合剂的用量大于30%时，崩解时限和溶出显著延长，均不合格。

以上所述对比实施例是为充分说明本申请掩盖了盐酸齐拉西酮苦、麻、辣的刺激感，改善了口感，提高了患者的顺应性，具有一定的临床优势；制得的样品崩解时限和溶出均合格，工艺简单适宜工业化生产。以上所述实施例仅是为充分说明本申请举的较佳的实施例，说明本申请的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本申请基础上所作的等同替代或变换，均在本申请的保护范围之内。本申请的保护范围以权利要求书为准。

Claims (8)

1.盐酸齐拉西酮口崩片包括：盐酸齐拉西酮复合物、填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂。

2.盐酸齐拉西酮口崩片，包括以下重量百分比的组分：

。

3.根据权利要求1所述的盐酸齐拉西酮口崩片中，所述盐酸齐拉西酮复合物为盐酸齐拉西酮与乳糖或甘露醇的共粉物。

4.根据权利要求3所述的盐酸齐拉西酮复合物中，盐酸齐拉西酮与乳糖或甘露醇的重量比例为1:0.3~1:3。

5.根据权利要求2所述的盐酸齐拉西酮口崩片中，粘合剂为预胶化淀粉、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素中的一种或几种。

6.根据权利要求2所述的盐酸齐拉西酮口崩片中，润湿剂为水、乙醇中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的盐酸齐拉西酮口崩片中，润湿剂的用量为35%~45%。

8.根据权利要求2所述的盐酸齐拉西酮口崩片中，矫味剂为安赛蜜、薄荷脑、阿司帕坦、薄荷香精、甜菊苷、木糖醇、糖精钠、樱桃香精、柠檬香精、香草香精中的一种或几种。