CN109928969A - 萘啶酮类化合物及其制备方法和应用、含氮杂环的药物组合物 - Google Patents

萘啶酮类化合物及其制备方法和应用、含氮杂环的药物组合物 Download PDF

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CN109928969A CN201910301639.6A CN201910301639A CN109928969A CN 109928969 A CN109928969 A CN 109928969A CN 201910301639 A CN201910301639 A CN 201910301639A CN 109928969 A CN109928969 A CN 109928969A
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李玉民
陈昊
韩志坚
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Abstract

本发明涉及化合物领域，提出一种萘啶酮类化合物及其制备方法和应用、含氮杂环的药物组合物，本申请中，通过将丙烯酰胺类化合物和乙炔类化合物在催化剂、氧化剂和添加剂的条件下混合反应，加热回流，制得萘啶酮类化合物；原料廉价易得，可降低生产成本，减少环境污染。本发明的合成方法可在空气条件下进行，对氧气和水不敏感。本发明反应放大量后，对产率没有影响，有良好的工业化应用前景。

Description

萘啶酮类化合物及其制备方法和应用、含氮杂环的药物组 合物
技术领域
本发明涉及化合物领域，具体而言，涉及一种萘啶酮类化合物及其制备方法和应用、含氮杂环的药物组合物。
背景技术
萘啶类化合物是由两个吡啶环构成的有机小分子杂环体系。萘啶酮是一类在天然产物，生物活性分子，药物分子和有机发光材料中非常重要的分子骨架。喹诺酮类药物是一类具有萘啶酮分子骨架的药物，已被广泛应用于大肠杆菌，痢疾杆菌等革兰阴性菌引起的感染的抗菌治疗。同时也对敏感菌所致的泌尿系统感染及金黄色葡萄球菌等菌类具有很好的抑制效果。萘啶酸是第一个喹诺酮类药物。萘啶二酮类化合物具有共轭电子结构的氮杂环类化合物具有特殊的电磁和光学性质，可广泛应用于光电分子器件，光催化，太阳能转换，光致发光探针等方面。萘啶二酮分子骨架能够较好地满足配位刚性要求，具有发光材料所具有的共轭结构，具备良好的配位作用以及螯合作用。萘啶酮类衍生物还具有分子体积小，发光量子效率高以及对周围环境敏感的特点。如下式所示有抗生素类药物，抗肿瘤药物，抗HIV病毒类药物等药物分子中都有萘啶酮的骨架分子结构。吉米沙星(Gemifloxacin)是一种新型的喹诺酮类抗菌药，该药对耐甲氧西林的金黄葡萄球菌和呼吸系统病原菌(如流感嗜血杆菌、黏膜炎莫拉菌和肺炎球菌)等有很好的疗效，与其他沙星类药物相比副作用较少(Antimicrob Agents Chemother.2010, 54(2):673-677)。葛兰素史克公司开发的抗艾滋病毒化合物GSK364735具有很强的HIV-1整合酶的抑制活性，分子内的萘啶酮骨架对其抗病毒活性和蛋白结合能力都至关重要(Bioorg Med Chem Lett.2014,24(14):3104-3107)。默克公司开发的p38MAP激酶抑制剂，即促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂，在治疗免疫相关的疾病如类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病和银屑病有很好的效果(J.Org. Chem.2006,71,8602-8609)。耶鲁大学的研究团队发现了一类含有萘啶酮的小分子具有巨噬细胞移动游走抑制因子(MIF)的抑制活性，而且对照实验表明萘啶酮骨架的分子活性比喹啉酮的活性要高。该分子有治疗类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和老年痴呆症以及癌症的潜在能力(ACS Med Chem Lett.2017, 8(12):1287-1291)。
目前为止，萘啶酮骨架的合成主要通过吡啶中间体关环获得。Seefeld等从 2-氨基烟酸制备2-氨基-6-羟甲基吡啶，再将羟基转化成溴原子取代，然后与丙二酸二甲酯缩合关环，最后脱羧得到3,4-二氢-1,8-萘啶酮衍生物(J.Med.Chem. 2003,46(9):1627-1635)。
Disadee等从4-氯烟酸出发，由苯乙腈的碳负离子亲核取代氯原子而生成关键中间体，然后关环生成具有[2,7]萘啶-5(3H)-酮结构的新生物碱lophocladine A。生物碱lophocladine A是美国科学家Gross于2006年从鸡冠红藻中分离出的，具有对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体有亲和力的生物活性，而且是个δ-阿片受体拮抗剂(TetrahedronLetters,2011,52,6142-6144)。
Huckins等用过渡金属铑催化烟酰胺和烯或炔的[4+2]环加成反应得到1,6萘啶酮化合物(J Am Chem Soc.2013,135(39):14492-5)。Fadel等从1,2,4三氮六环出发，通过微波激发Diels-Alder反应，合成了一系列取代的3,4-二氢-1,8-萘啶酮衍生物(Beilstein JOrg Chem.2014,10:282-286)。Tabarrini等使用Gould–Jacob 反应设计并合成了一系列1,8-萘啶酮类化合物，发现有很好的抗人巨细胞病毒 (human cytomegalovirus,HCMV)的活性(ChemMedChem.2013,8(8):1403- 1414)。
以上的合成萘啶酮的方法通常需要比较复杂的反应步骤和严苛的反应条件，合成效率低，对官能团的耐受性不好并且反应原料不易获得。
发明内容
本发明的目的在于提供一种萘啶酮类化合物、其制备方法和应用，该萘啶酮类化合物具有广泛的用途，该制备方法简单，容易实现，所需的原料廉价易得，可降低生产成本，减少环境污染。
本发明的另一目的在于提供一种含氮杂环的药物组合物。
本发明的实施例是这样实现的：
第一方面，本发明提供了一种萘啶酮类化合物，其结构如式I所示：
式中，R1、R2和R3独立地选自CnH2n+1、CnH2n-1、芳香基或杂环基；其中， n为自然数且n＝1～10。
第二方面，本发明提供了一种萘啶酮类化合物的制备方法，其包括：
将丙烯酰胺类化合物和乙炔类化合物在催化剂、氧化剂和添加剂的条件下混合反应，加热回流，制得萘啶酮类化合物；
丙烯酰胺类化合物的结构式为式中，R1选自CnH2n+1、CnH2n-1、芳香基或杂环基；
乙炔类化合物的结构式为式中，R2和R3独立地选自CnH2n+1、CnH2n-1、芳香基或杂环基；
其中，n为自然数且n＝1～10。
第三方面，本发明还提供了上述萘啶酮类化合物在制备抗肿瘤药物、光电材料或金属络合剂中的应用。
第四方面，本发明还提供了一种含氮杂环的药物组合物，其包括上述萘啶酮类化合物以及药学上可接受的盐及其复合物。
本发明实施例的有益效果例如包括：本申请提供的萘啶酮类化合物具有多种用途，并且其合成方法所需的原料廉价易得，可降低生产成本，减少环境污染。本发明的合成方法可在空气条件下进行，对氧气和水不敏感。本发明反应放大量后，对产率没有影响，有良好的工业化应用前景。本发明的化合物的应用前景广泛，在制备抗肿瘤药物、光电材料或金属络合剂中均有广泛的应用，此外，还可以作为药物的中间体以合成含氮杂环的药物组合物。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的萘啶酮类化合物及其制备方法和应用、含氮杂环的药物组合物进行具体说明。
该萘啶酮类化合物的结构式如下：
式中，R1、R2和R3独立地选自CnH2n+1、CnH2n-1、芳香基或杂环基；其中， n为自然数且n＝1～10。
其中，CnH2n+1表示烷基，CnH2n-1表示含有一个双键或环的烷基，即单烯烃基或环烷基，当CnH2n-1表示环烷基时，至少具有3个以上的碳。
具体地，R1选自C1～C6烷基、任意取代的苯基、任意取代的苄基、任意取代的呋喃基、任意取代的噻吩基或任意取代的萘基；R2和R3独立地选自C1～C6 烷基、任意取代的苯基、任意取代的苄基、任意取代的吡啶基、任意取代的呋喃基、任意取代的噻吩基、任意取代的萘基、任意取代的喹啉或任意取代的异喹啉基。
C1～C6烷基可以是直链烷基，也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
优选地，R1选自甲基、丁基和苄基中的任一种。
优选地，R2和R3独立地选自乙基、苯基、乙氧基苯基、对甲苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、丁基苯基和乙氧基苯基中的任一种；
优选地，R2和R3同时选自乙基、苯基、甲氧基苯基、氟苯基、溴苯基和丁基苯基中的任一种。
此外，本申请还提供了一种上述萘啶酮类化合物的制备方法，其合成通式如下：
其中，化合物1为丙烯酰胺类化合物，包括但不限于N-丁基丙烯酰胺和N- 苄基丙烯酰胺中的一种。
化合物2为乙炔类化合物，以丙烯酰胺类化合物的用量计，乙炔类化合物的用量为0.8-1.2当量。化合物2包括但不限于二苯基乙炔，1-乙氧基-4-(对甲苯基乙炔基)苯、1,2-双(4-甲氧苯基)乙炔、1,2-双(4-氟苯基)乙炔、1-氯-4- (对甲苯基乙炔基)苯、1,2-双(4-溴苯基)乙炔、1-溴-4-苯乙炔基苯、1,2-双(4- 甲苯基)乙炔、3-己炔、1,2-双(4-丁基苯基)乙炔、1,2-二苯基乙炔和1,2-双(4- 甲氧基)乙炔中的一种。
催化剂为金属催化剂，用于对丙烯酰胺类化合物和乙炔类化合物的反应过程进行催化，金属催化剂可以实现炔烃多位点选的C-H键活化及官能团化。
在本申请中，以丙烯酰胺类化合物的用量计，催化剂的用量为8-12mol％。优选地，金属催化剂包括但不限于Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C、Rh6(CO)16、Rh(COD)2BF4、[Rh(OAc)2]2、[Cp*RhCl2]2、 [Cp*Rh(MeCN)3][BF4]2、[RhOH(cod)]2、[RhCp*(MeCN)3][SbF6]2、Rh2(S-DOSP)4、Rh(PPh3)3Cl、[Ru(p-cymene)Cl2]2、Cp*Ru(COD)Cl、RuCl3.H2O、[Ru(benzene)Cl2]2、 [Ru(p-cymene)OAc2]2、[CpRuCl(PPh3)2]2、Ni(acac)2、Ni(cod)2、Ni(OTf)2、 NiBr2(dppe)、Fe(acac)2、FeTPPCl、Co(acac)2、CoBr2、[CoCp*(CO)I2]、Co(OAc)2、 Co2(CO)8、[IrCp*Cl2]2、[Ir(cod)2]OTf和Mn2(CO)10中的任意一种或者任意几种按任意比例的混合物；其中，Cp*为五甲基环戊二烯。优选地，金属催化剂包括 [Rh(OAc)2]2。
氧化剂包括但不限于CH3COOAg、Ag2CO3、Ag2O、AgNO3、Cu(OAc)2.H2O、 CuCl2、Cu(OTf)2、BQ、PhI(OAc)2、K2S2O8、O2、m-CPBA、PIFA、CH3COOH、 H2O2的任意一种或者任意几种按任意比例的混合物；优选地，氧化剂包括 CH3COOAg或Ag2CO3。在本申请中，以丙烯酰胺类化合物的用量计，氧化剂的用量为2-4当量；
添加剂包括但不限于KPF6、AgSbF6、AgBF4、AgOTf、AgNTf2、AgPF6、 NaOAc、KOAc、CsOAc、Fe(OAc)2、Zn(OAc)2和AcOH中的任意一种或者任意几种按任意比例的混合物；优选地，添加剂包括KPF6或AgSbF6。在本申请中，以丙烯酰胺类化合物的用量计，添加剂的用量为0.3-0.7当量。
进一步地，本申请还提供了上述萘啶酮类化合物在制备抗肿瘤药物、光电材料或金属络合剂中的应用。此外，该萘啶酮类化合物还可以为小分子抑制剂的合成提供了新的可选择化合物。
本申请提供的萘啶酮类化合物具有多种用途，并且其合成方法所需的原料廉价易得，可降低生产成本，减少环境污染。本发明的合成方法可在空气条件下进行，对氧气和水不敏感。本发明反应放大量后，对产率没有影响，有良好的工业化应用前景。本发明的化合物具有成为抗肿瘤药物的应用潜力。
此外，本申请还提供了一种含氮杂环的药物组合物，其包括上述萘啶酮类化合物以及药学上可接受的盐及其复合物。本申请中，萘啶酮类化合物可以作为合成药物的中间体，用于合成含氮杂环的药物组合物。
以下结合实施例对本发明的复合酶制剂以及利用其促进酵母自溶以制备饲料的方法进一步进行阐述。
实施例1
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二丁基-3,4,7,8-四苯基-2,4a,6,8a-四氢 -2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法包括：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-丁基丙烯酰胺的四氢呋喃溶液，浓度为1M，然后以N-丁基丙烯酰胺的用量计，加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂醋酸银(3eq)，添加剂六氟锑酸银(0.5eq)，二苯基乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用20mL乙酸乙酯萃取4次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到800毫克淡黄色固体产品，收率80％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ7.15-7.17(m,6H),7.00-7.09(m,14H),7.01-7.12(m, 12H),3.63(dd,J＝9.9,6.2Hz,4H),1.40-1.45(m,4H),0.90-0.96(m,4H),0.56(t,J ＝7.3Hz,6H).13C NMRδ159.93,144.89,139.64,134.46,130.28,130.16,129.14, 127.92,127.56,126.76,125.60,118.64,109.99,46.52,30.27,19.78,13.24.HRMS (ESI)m/z calcd forC40H38N2O2[M+Na+],601.2825,found:601.2843.
实施例2
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二丁基-4,8-双(4-乙氧基苯基)-3,7-二-对-甲苯基-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法包括：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-丁基丙烯酰胺的四氢呋喃溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂乙酸银(3eq)，添加剂六氟锑酸银(0.5eq)，1-乙氧基-4-(对甲苯基乙炔基) 苯(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到淡黄色固体产品，收率62％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ6.96(d,J＝7.7Hz,2H),6.85-6.92(m,10H), 6.67-6.68(m,2H),6.60-6.62(m,2H),3.91-3.97(m,4H),3.61-3.62(m,4H),2.25(s, 3H),2.21(s,3H),1.39-1.42(m,4H),1.32-1.37(m,6H),0.90-0.97(m,4H), 0.57-0.61(m,6H).13C NMRδ160.05,158.16,156.50,145.15,144.63,137.45, 134.44,132.04,131.75,131.31,131.09,129.94,129.89,128.29,127.69,126.93, 118.33,113.55,112.86,63.33,62.88,46.45,46.41,46.40,46.37,30.33,21.35,21.22, 19.86,19.85,19.83,19.82,14.87,14.65,13.41,13.36.HRMS(ESI)m/z calcd for C46H50N2O4[M+Na+],717.3663,found:717.3676.
实施例3
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二丁基-3,4,7,8-四(4-甲氧基苯基) -2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法包括：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-丁基丙烯酰胺的四氢呋喃溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂碳酸银(3eq)，添加剂六氟锑酸银(0.5eq)，1,2-双(4-甲氧苯基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到淡黄色固体产品，收率41％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ6.93(d,J＝8.7Hz,4H),6.88(d,J＝8.6Hz,4H), 6.69(d,J＝8.7Hz,4H),6.62(d,J＝8.6Hz,4H),3.74(s,6H),3.71(s,6H),3.63(t, J＝8.3Hz,4H),1.40-1.42(m,4H),0.95(q,J＝7.5Hz,4H),0.60(t,J＝7.3Hz,6H). 13C NMRδ160.08,158.81,157.03,144.91,132.23,131.26,131.07,129.26,127.05, 118.65,113.04,112.36,55.11,54.81,46.45,30.34,19.86,13.41.HRMS(ESI)m/z calcd for C44H46N2O6[M+Na+],721.3248,found:721.3266.
实施例4
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二丁基-3,4,7,8-四(4-氟苯基)-2,6- 二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-丁基丙烯酰胺的四氢呋喃溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂碳酸银(3eq)，添加剂六氟锑酸银(0.5eq)，1,2-双(4-氟苯基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到淡黄色固体产品，收率66％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ7.01(dd,J＝8.6,5.3Hz,4H),6.89-6.94(m,8H), 6.79(t,J＝8.7Hz,4H),3.60-3.63(m,4H),1.39-1.42(m,4H),0.97(q,J＝7.4Hz, 4H),0.60(t,J＝7.4Hz,6H).13C NMRδ162.91,161.71,161.26,160.09,159.79, 144.41,135.28,135.25,131.86,131.81,131.53,131.48,130.24,130.21,129.15, 118.09,115.13,114.99,114.17,114.03,46.65,30.29,19.79,13.31.HRMS(ESI)m/z calcd for C40H34F4N2O2[M+Na+],673.2449,found:673.2434.
实施例5
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二丁基-4,8-双(4-氯苯基)-3,7-二苯基-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-丁基丙烯酰胺的甲苯溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％),氧化剂碳酸银(3eq),添加剂六氟锑酸银(0.5eq),1-氯-4-(对甲苯基乙炔基)苯 (1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2) 得到淡黄色固体产品，收率65％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ6.92-7.21(m,18H),3.61-3.62(m,4H),1.39-1.45(m, 4H),0.91-1.00(m,4H),0.55-0.64(m,6H).13C NMRδ159.84,159.76,145.26, 139.19,139.16,138.14,138.11,134.12,134.09,134.03,134.00,132.82,132.79, 131.50,131.48,131.46,131.44,131.42,130.12,130.11,129.94,129.92,129.15, 129.04,128.31,128.29,127.96,127.94,127.86,127.84,127.12,127.04,125.97, 125.95,119.11,117.49,46.65,46.62,46.58,30.34,30.33,30.26,30.24,19.81,19.77, 13.36,13.34,13.26.HRMS(ESI)m/z calcd for C40H36Cl2N2O2[M+Na+],669.2046, found:669.2051.
实施例6
本实施例提供的萘啶酮类化合物为3,4,7,8-四(4-溴苯基)-2,6-二丁基-2,6- 二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-丁基丙烯酰胺的甲苯溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％),氧化剂碳酸银(3eq),添加剂六氟锑酸银(0.5eq),1,2-双(4-溴苯基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到淡黄色固体产品，收率47％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,4H),7.22(d,J＝8.4Hz,4H), 6.90(d,J＝8.4Hz,4H),6.84(d,J＝8.4Hz,4H),3.57-3.59(m,4H),1.36-1.41(m, 4H),0.94-1.00(m,4H),0.61(t,J＝7.4Hz,6H).13C NMRδ159.63,144.06,138.10, 132.83,131.69,131.46,131.23,130.33,129.05,122.77,120.16,117.65,46.69,30.34, 19.79,13.35.HRMS(ESI)m/z calcd for C40H34Br4N2O2[M+Na+],912.9246,found: 912.9262.
实施例7
本实施例提供的萘啶酮类化合物为4,8-双(4-溴苯基)-2,6-二丁基-3,7-二苯基-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-丁基丙烯酰胺的四氢呋喃溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％),氧化剂碳酸银(3eq),添加剂六氟磷酸钾(0.5eq),1-溴-4-苯乙炔基苯(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到类白色固体产品，收率60％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ7.32(dd,J＝8.4,2.8Hz,2H),6.86-7.21(m,16H), 3.59-3.63(m,4H),1.38-1.44(m,4H),0.88-1.01(m,4H),0.55-0.64(m,6H).13C NMRδ159.83,159.74,145.41,145.20,139.15,139.11,138.60,133.96,131.86, 131.85,131.71,131.69,130.91,130.89,130.12,130.10,130.02,130.01,129.94, 129.91,128.92,128.35,128.32,127.88,127.86,127.06,126.00,125.98,122.31, 119.76,117.47,46.65,46.61,46.58,30.36,30.35,30.26,30.24,19.80,19.77,19.76, 13.37,13.36,13.26,13.25.HRMS(ESI)m/z calcd for C40H36Br2N2O2[M+Na+], 757.1036,found:757.1047.
实施例8
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二丁基-3,4,7,8-四-对-甲苯基-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的25mL圆底烧瓶中加入N-丁基丙烯酰胺的甲苯溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂碳酸银(3eq)，添加剂六氟锑酸银(0.5eq)，1,2-双(4-甲苯基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到淡黄色固体产品，收率51％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ6.96(d,J＝8.2Hz,4H),6.90(d,J＝8.1Hz,4H), 6.87(s,8H),3.60-3.61(m,4H),2.25(s,6H),2.21(s,6H),1.38-1.43(m,4H), 0.89-0.95(m,4H),0.58(t,J＝7.4Hz,6H).13C NMRδ160.02,144.86,137.45, 136.72,134.48,131.69,129.98,129.94,129.24,128.20,127.63,118.65,46.39,30.32, 21.35,21.22,19.82,13.35.HRMS(ESI)m/z calcd for C44H46N2O2[M+Na+], 657.3451,found:657.3457.
实施例9
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二丁基-3,4,7,8-四乙基-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的25mL圆底烧瓶中加入N-丁基丙烯酰胺的四氢呋喃溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％),氧化剂碳酸银(3eq),添加剂六氟锑酸银(0.5eq),3-己炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到淡黄色固体产品，收率62％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ4.05(s,4H),3.07(s,4H),2.74(q,J＝7.5Hz,6H), 1.66-1.67(m,4H),1.39-1.45(m,4H),1.20-1.24(m,12H),0.94(t,J＝7.4Hz,6H). 13C NMRδ160.70,142.49,129.54,117.81,44.67,31.11,22.01,21.92,20.38,16.37, 14.09,13.80.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H38N2O2[M+Na+],409.2825,found: 409.2820.
实施例10
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二丁基-3,4,7,8-四(4-丁基苯基)-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-丁基丙烯酰胺的四氢呋喃溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂碳酸银(3eq)，添加剂六氟锑酸银(0.5eq)，1,2-双(4-丁基苯基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到淡黄色固体产品，收率70％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ6.92(d,J＝8.1Hz,4H),6.83-6.88(m,12H), 3.65-3.67(m,4H),2.48(q,J＝8.0Hz,8H),1.40-1.50(m,12H),1.15-1.26(m,12H), 0.83-0.97(m,18H),0.55(t,J＝7.4Hz,6H).13C NMRδ160.07,145.10,142.31, 139.31,137.07,131.88,130.87,130.04,130.02,129.03,127.40,126.81,118.83, 46.43,35.24,35.16,33.33,33.23,30.22,29.67,22.02,21.95,19.79,13.97,13.86, 13.70,13.23.HRMS(ESI)m/z calcd forC56H70N2O2[M+Na+],825.5330,found: 825.5340.
实施例11
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二甲基-3,4,7,8-四苯基-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-甲基丙烯酰胺的四氢呋喃溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂碳酸银(3eq)，添加剂六氟锑酸银(0.5eq)，1,2-二苯基乙炔(2.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到淡黄色固体产品，收率67％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ7.16-7.21(m,6H),7.09-7.12(m,4H),7.01-7.07(m, 10H),3.14(s,6H).13C NMRδ160.65,145.17,139.43,134.73,130.26,129.65, 128.83,128.09,128.04,126.89,125.79,118.67,35.31.HRMS(ESI)m/z calcd for C34H26N2O2[M+Na+],517.1886,found:517.1882.
实施例12
本实施例提供的萘啶酮类化合物为3,4,7,8-四(4-甲氧基苯基)-2,6-二甲基 -2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-甲基丙烯酰胺的四氢呋喃溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂碳酸银(3eq)，添加剂六氟磷酸钾(0.5eq)，1,2-双(4-甲氧基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到淡黄色固体产品，收率61％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ6.90-6.92(m,8H),6.71-6.72(m,4H),6.66-6.67(m, 4H),3.73(s,6H),3.72(s,6H),3.13(s,6H).13C NMRδ160.83,158.93,157.24, 145.23,132.04,131.10,130.83,128.92,127.35,118.63,113.50,112.45,55.10,54.86, 35.32.HRMS(ESI)m/z calcd for C38H34N2O6[M+Na+],637.2309,found:637.2324.
实施例13
本实施例提供的萘啶酮类化合物为3,4,7,8-四(4-溴苯基)-2,6-二甲基-2,6- 二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-甲基丙烯酰胺的甲苯溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％),氧化剂碳酸银(3eq),添加剂六氟锑酸银(0.5eq),1,2-双(4-溴苯基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到淡黄色固体产品，收率52％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.4Hz,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,4H), 6.86-6.89(m,8H),3.11(s,6H).13C NMRδ160.34,144.37,137.86,133.05,131.74, 131.70,131.03,130.42,128.75,122.98,120.38,117.63,35.34.HRMS(ESI)m/z calcd for C34H22Br4N2O2[M+Na+],828.8307,found:828.8348.
实施例14
本实施例提供的萘啶酮类化合物为3,4,7,8-四(4-氟苯基)-2,6-二甲基-2,6- 二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法包括：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-甲基丙烯酰胺的甲苯溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂碳酸银(3eq)，添加剂六氟锑酸银(0.5eq)，1,2-双(4-氟苯基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到淡黄色固体产品，收率55％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ6.81-6.98(m,16H),3.13(s,6H).13C NMRδ163.01, 161.88,161.36,160.53,160.26,144.69,135.01,134.99,131.57,131.51,131.43, 131.37,130.48,130.45,128.89,118.05,115.61,115.47,114.25,114.11,35.29. HRMS(ESI)m/zcalcd for C34H22F4N2O2[M+Na+],589.1510,found:589.1501.
实施例15
本实施例提供的萘啶酮类化合物为3,4,7,8-四(4-丁基苯基)-2,6-二甲基-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-甲基丙烯酰胺的甲苯溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％),氧化剂碳酸银(3eq),添加剂六氟锑酸银(0.5eq),1,2-双(4-丁基苯基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到淡黄色固体产品，收率68％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ6.95(d,J＝8.0Hz,4H),6.85-6.90(m,12H),3.17(s, 6H),2.48(t,J＝7.6Hz,8H),1.45-1.51(m,8H),1.17–1.26(m,8H),0.85–0.89(m, 12H).13C NMRδ160.78,145.37,142.51,139.59,136.87,132.20,130.03,129.54, 128.72,127.83,126.89,118.85,35.37,35.23,35.18,33.29,33.25,22.04,22.03, 13.96,13.88.HRMS(ESI)m/z calcd for C50H58N2O2[M+Na+],741.4391,found: 741.4403.
实施例16
本实施例提供的萘啶酮类化合物为4,8-双(4-氯苯基)-2,6-二甲基-3,7-二苯基-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-甲基丙烯酰胺的甲苯溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂碳酸银(3eq)，添加剂六氟锑酸银(0.5eq)，1-氯-4-(对甲苯基乙炔基)苯(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得到淡黄色固体产品，收率52％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ7.06-7.23(m,10H),6.94-7.01(m,8H),3.14(s,3H), 3.13(s,3H).13C NMRδ160.55,160.48,145.71,143.89,138.94,137.91,134.33, 134.32,133.01,131.67,131.51,131.50,131.01,130.99,130.10,129.46,129.44, 128.86,128.45,128.43,128.33,128.31,127.20,127.15,126.15,117.31,35.33,35.31. HRMS(ESI)m/z calcd for C34H24Cl2N2O2[M+Na+],585.1107,found:585.1110.
实施例17
本实施例提供的萘啶酮类化合物为4,8-双(4-乙氧基苯基)-2,6-二甲基-3,7-二-对-甲苯基-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-甲基丙烯酰胺的二氧六环溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％),氧化剂碳酸银(3eq),添加剂六氟磷酸钾(0.5eq),1-乙氧基-4-(对甲苯基乙炔基) 苯(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2) 得到淡黄色固体产品，收率50％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.7Hz,2H),6.87-6.92(m,10H),6.70 (dd,J＝8.8,1.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.6Hz,2H),3.92-3.96(m,4H),3.12(dd,J＝ 8.2,4.2Hz,6H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),1.33-1.37(m,6H).13C NMRδ160.81, 160.79,160.75,158.32,156.72,145.45,144.96,137.68,137.67,136.66,136.65, 134.74,132.09,131.84,131.12,130.87,129.96,129.43,128.97,128.88,128.85, 128.77,127.76,127.21,113.96,112.97,63.33,62.97,35.33,35.28,21.33,21.22, 14.88,14.68.HRMS(ESI)m/zcalcd for C40H38N2O4[M+Na+],633.2724,found: 633.2732.
实施例18
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二苄基-3,4,7,8-四苯基-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-苄基丙烯酰胺的二氧六环溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂碳酸银(3eq)，添加剂六氟磷酸钾(0.5eq)，1，2-二苯基乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到淡黄色固体产品，收率60％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ6.98-7.14(m,22H),6.72-6.77(m,8H),5.03(s,4H). 13CNMRδ160.45,145.28,139.18,137.20,133.89,130.29,130.24,129.67,128.02, 128.00,127.32,126.92,126.83,126.80,125.74,119.20,49.34.HRMS(ESI)m/z calcd forC46H34N2O2[M+Na+],669.2512,found:669.2505.
实施例19
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二苄基-3,4,7,8-四(4-丁基苯基)-2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-苄基丙烯酰胺的二氧六环溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％),氧化剂碳酸银(3eq),添加剂六氟磷酸钾(0.5eq),1,2-双(4-丁基苯基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到淡黄色固体产品，收率61％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ7.10-7.11(m,6H),6.86(d,J＝8.2Hz,4H),6.81(d, J＝8.1Hz,4H),6.72-6.77(m,8H),6.73-6.78(m,8H),6.61(s,4H),5.06(s,4H), 2.42-2.46(m,8H),1.40-1.48(m,8H),1.13-1.25(m,8H),0.88(t,J＝7.4Hz,6H), 0.83(t,J＝7.3Hz,6H).13C NMRδ160.56,145.44,142.38,139.49,137.48,136.59, 131.40,130.16,130.00,129.57,127.92,127.17,127.02,126.80,126.67,119.34, 49.26,35.19,35.13,33.33,33.18,22.00,21.92,13.94,13.87.HRMS(ESI)m/z calcd for C62H66N2O2[M+Na+],893.5017,found:893.5020.
实施例20
本实施例提供的萘啶酮类化合物为2,6-二苄基-3,4,7,8-四(4-甲氧基苯基) -2,6-二氢-2,6-萘啶-1,5-二酮，其结构式如下：
其制备方法如下：在放入搅拌磁子的洁净的30mL圆底烧瓶中加入N-苄基丙烯酰胺的二氧六环溶液，浓度为1M，然后加入催化剂醋酸铑(10mol％)，氧化剂碳酸银(3eq)，添加剂六氟磷酸钾(0.5eq)，1,2-双(4-甲氧苯基)乙炔(1.0eq)。此混合物在室温条件下搅拌一小时后加热回流过夜。薄板层析检测反应，反应完成后冷却至室温，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4×20mL，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸干溶剂后得到粗品，用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析纯化得纯品(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到淡黄色固体产品，收率73％。
1H NMR(600M,CDCl3)δ7.13-7.14(m,6H),6.88-6.90(m,4H),6.75-6.76(m, 4H),6.65-6.66(m,4H),6.53-6.54(m,4H),5.02(s,4H),3.70(s,6H),3.68(s,6H). 13C NMRδ160.57,158.87,157.16,145.28,137.37,131.74,131.40,131.07,129.79, 128.00,126.85,126.74,126.58,119.18,112.80,112.37,55.07,54.80,49.30.HRMS (ESI)m/zcalcd for C50H42Br4N2O6[M+Na+],789.2935,found:789.2930.
试验例1
实施例1，2，3，4中的四个化合物对人肺癌细胞A549，人前列腺癌细胞 PC-3，人胃癌细胞MKN-45和人肝癌细胞Huh7的增殖抑制活性测试。
使用磺酰罗丹明B(SRB)试剂检测化合物对细胞的增殖抑制作用。A549， PC-3，MKN-45和Huh7细胞系购自中国科学院上海细胞库。操作具体步骤如下：将细胞培养在配好的培养液中(DMEM 90％,FBS 10％)，当细胞覆盖80％左右时，用0.25％胰酶(EDTA)消化吹散后种入96孔板，放置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。将药物配置成500uM的储备液，用培养基稀释成100，50， 25，12.5，6.25，3.12，1.56，0.78uM浓度的8个梯度。24小时后去掉96孔板中的培养基，每孔加入100uL含有相应浓度的培养基，放置在37℃、5％CO2培养箱中培养72小时，之后每孔加入SRB试剂20uL，混匀，用酶标仪在540nm 读取吸光值。最终测定的细胞活性值如下：
由表中的数据可以看出，实施例1,2,3,4中的这四个化合物对A549，PC-3， MKN-45和Huh7四种癌细胞系均有抑制活性，其中实施例2中的化合物对于胃癌细胞系MKN-45有更好的抑制活性，其半抑制浓度IC50达到5.8μM。
经过细胞活性测定，本发明中的萘啶酮类化合物具有良好的抗肿瘤活性，因此发展新的萘啶酮化合物的合成方法，用于此类化合物的高效合成及药物研发，具有重要的意义和应用价值。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种萘啶酮类化合物，其特征在于，其结构如式I所示：
式中，R1、R2和R3独立地选自CnH2n+1、CnH2n-1、芳香基或杂环基；其中，n为自然数且n＝1～10。
2.根据权利要求1所述的萘啶酮类化合物，其特征在于，
R1选自C1～C6烷基、任意取代的苯基、任意取代的苄基、任意取代的呋喃基、任意取代的噻吩基或任意取代的萘基；
R2和R3独立地选自C1～C6烷基、任意取代的苯基、任意取代的苄基、任意取代的吡啶基、任意取代的呋喃基、任意取代的噻吩基、任意取代的萘基、任意取代的喹啉或任意取代的异喹啉基；
优选地，R1选自甲基、丁基和苄基中的任一种；
优选地，R2和R3独立地选自乙基、苯基、乙氧基苯基、对甲苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、丁基苯基和乙氧基苯基中的任一种；
优选地，R2和R3同时选自乙基、苯基、甲氧基苯基、氟苯基、溴苯基和丁基苯基中的任一种。
3.根据权利要求1所述的萘啶酮类化合物，其特征在于，所述萘啶酮类化合物的结构式为：
中的任一种。
4.一种如权利要求1至3任一所述的萘啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，其包括：
将丙烯酰胺类化合物和乙炔类化合物在催化剂、氧化剂和添加剂的条件下混合反应，加热回流，制得所述萘啶酮类化合物；
所述丙烯酰胺类化合物的结构式为式中，R1选自CnH2n+1、CnH2n-1、芳香基或杂环基；
所述乙炔类化合物的结构式为式中，R2和R3独立地选自CnH2n+1、CnH2n-1、芳香基或杂环基；
其中，n为自然数且n＝1～10。
5.根据权利要求4所述的萘啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，以所述丙烯酰胺类化合物的用量计，所述催化剂的用量为8-12mol％，所述氧化剂的用量为2-4摩尔当量；所述添加剂的用量为0.3-0.7摩尔当量；所述乙炔类化合物的用量为0.8-1.2摩尔当量。
6.根据权利要求4所述的萘啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为金属催化剂；
优选地，所述金属催化剂包括Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C、Rh6(CO)16、Rh(COD)2BF4、[Rh(OAc)2]2、[Cp*RhCl2]2、[Cp*Rh(MeCN)3][BF4]2、[RhOH(cod)]2、[RhCp*(MeCN)3][SbF6]2、Rh2(S-DOSP)4、Rh(PPh3)3Cl、[Ru(p-cymene)Cl2]2、Cp*Ru(COD)Cl、RuCl3.H2O、[Ru(benzene)Cl2]2、[Ru(p-cymene)OAc2]2、[CpRuCl(PPh3)2]2、Ni(acac)2、Ni(cod)2、Ni(OTf)2、NiBr2(dppe)、Fe(acac)2、FeTPPCl、Co(acac)2、CoBr2、[CoCp*(CO)I2]、Co(OAc)2、Co2(CO)8、[IrCp*Cl2]2、[Ir(cod)2]OTf和Mn2(CO)10中的任意一种或者任意几种按任意比例的混合物；其中，Cp*为五甲基环戊二烯；
优选地，所述金属催化剂包括[Rh(OAc)2]2。
7.根据权利要求4所述的萘啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括CH3COOAg、Ag2CO3、Ag2O、AgNO3、Cu(OAc)2.H2O、CuCl2、Cu(OTf)2、苯醌、PhI(OAc)2、K2S2O8、O2、m-CPBA、PIFA、CH3COOH和H2O2中的任意一种或者任意几种按任意比例的混合物；
优选地，所述氧化剂包括CH3COOAg或Ag2CO3。
8.根据权利要求4所述的萘啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述添加剂包括KPF6、AgSbF6、AgBF4、AgOTf、AgNTf2、AgPF6、NaOAc、KOAc、CsOAc、Fe(OAc)2、Zn(OAc)2和AcOH中的任意一种或者任意几种按任意比例的混合物；
优选地，所述添加剂包括KPF6或AgSbF6。
9.一种如权利要求1-3任一项所述的萘啶酮类化合物或如权利要求4-8任一项所述的萘啶酮类化合物的制备方法制备获得的萘啶酮类化合物在制备抗肿瘤药物、光电材料或金属络合剂中的应用。
10.一种含氮杂环的药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1-3任一项所述的萘啶酮类化合物或如权利要求4-8任一项所述的萘啶酮类化合物的制备方法制备获得的萘啶酮类化合物以及药学上可接受的盐及其复合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116375641A (zh) * 2023-02-23 2023-07-04 杭州师范大学 一种c3位苯氧基取代的喹啉类化合物及其合成方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201529800A (zh) * 2014-01-31 2015-08-01 Fujifilm Corp 光電轉換元件、攝像元件及光感測器
US20170002001A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US20170077413A1 (en) * 2014-05-23 2017-03-16 Sony Corporation Photoelectric conversion element, solid-state imaging device, and organic light-absorbing material

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201529800A (zh) * 2014-01-31 2015-08-01 Fujifilm Corp 光電轉換元件、攝像元件及光感測器
US20170077413A1 (en) * 2014-05-23 2017-03-16 Sony Corporation Photoelectric conversion element, solid-state imaging device, and organic light-absorbing material
US20170002001A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116375641A (zh) * 2023-02-23 2023-07-04 杭州师范大学 一种c3位苯氧基取代的喹啉类化合物及其合成方法与应用
CN116375641B (zh) * 2023-02-23 2025-01-03 杭州师范大学 一种c3位苯氧基取代的喹啉类化合物及其合成方法与应用

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