CN109912688A - 一类ptp1b多肽抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类PTP1B多肽抑制剂，及其化学合成方法以及在开发抗II型糖尿病药物中的应用，该类PTP1B多肽抑制剂采用固相合成方法进行制备。该类多肽化合物，通过抑制蛋白质酪氨酸磷酸化酶1B的活性，增强胰岛素敏感性，对胰岛素抵抗类II型糖尿病具有良好的治疗效果，在抗II型糖尿病药物开发中具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别涉及一种PTP1B多肽抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
随着人类生活环境和生活方式的变化，导致了世界范围内糖尿病患者人数急剧增加。国际糖尿病联盟(IDF)在第六版《糖尿病地图》(2013年12月，澳大利亚墨尔本)公布的最新数据显示，全球目前有约3.82亿糖尿病患者，预计2035年糖尿病患者将增至5.92亿。据估计，全球每分钟约有6人死于糖尿病，因糖尿病及其并发症而死亡的人数仅次于癌症和心脑血管疾病，糖尿病已经成为21世纪威胁人类健康的最主要疾病。糖尿病按照致病原因的不同主要分为两种类型：I型糖尿病和II型糖尿病。其中Ⅰ型糖尿病是由于胰岛B细胞自身免疫调节功能遭到破坏，导致胰岛素分泌不足。Ⅱ型糖尿病是由于胰岛素抵抗或者胰岛素分泌异常而致，Ⅱ型糖尿病约占糖尿病总数的90％。目前，我国是世界上糖尿病患者最多的国家(据估计有9800万患者)，其中90％以上为2型糖尿病(T2DM)。
目前，临床上应用的抗糖尿病药物虽具有较明显的降糖效果，但它们大多具有不同程度的毒副作用和不良反应，或存在作用方式较为单一的缺点。因此，研究和开发具有良好降糖活性的新型药物仍是临床上的迫切需要。
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。PTP1B是一种非跨膜蛋白酪氨酸磷酸水解酶，位于胞浆内质网，与蛋白络氨酸激酶(ProteinTyrosine Kinase,PTK)共同维持着络氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞信号转导。在胰岛素信号转导过程中，PTP1B将自身磷酸化活化的胰岛素受体(IR)去磷酸化，或将胰岛素受体底物(IRS)中的蛋白质酪氨酸残基去磷酸化，从而对胰岛素作用受体后信号通路进行负调控,使类胰岛素和胰岛素增敏，降低血糖。同时，其能使瘦素信号增强，诱导脂肪代谢水平升高，体重下降。敲除小鼠的PTPlB基因，能显著提高其对胰岛素的敏感性、明显降低肥胖症的患病机率。
此外，PTPlB抑制剂并没有出现噻唑烷二酮类药物诸如体液潴留、增重、增胖等副作用，因而，PTPlB被认为是治疗II型糖尿病的一个理想靶点。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种PTP1B多肽抑制剂及其制备方法和应用，以达到通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B(PTP1B)的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗胰岛素抵抗类II型糖尿病的目的。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一类PTP1B多肽抑制剂，所述多肽抑制剂的序列为下述序列之一：
(1)Ac-Ile-Ala-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Lys-Phe-NH2；
(2)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；
(3)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Lys-Lys-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；
(4)Ac-Lys-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Lys-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；
(5)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；
(6)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；
(7)Pal-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；
(8)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；
(9)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；
其中，序列中的氨基酸均为天然氨基酸，Ac为乙酰基，Pal为棕榈酰基。
上述PTP1B多肽抑制剂的制备方法，具体制备过程如下：
(1)室温下，称取相应量的Fmoc-Phe-Wang树脂或Fmoc-Phe-Rink Amide-AM树脂置于手动多肽固相合成器中，用二甲基甲酰胺浸泡；
(2)加入哌啶/二甲基甲酰胺混合液脱除Fmoc保护基；
(3)加入3～4倍树脂摩尔量的N-Fmoc保护氨基酸或乙酸酐及缩合剂OBT/HBTU/DIEA，室温振荡反应2～4h；
(4)重复步骤(2)和(3)，直至完成整个多肽序列的合成，采用茚三酮反应监测有无游离氨基，无游离氨基说明多肽序列合成完全；
(5)最后将树脂抽干、称重，加入裂解液，摇床振荡后，过滤，鼓氮气除去剩余三氟乙酸，加入乙醚，析出固体后离心、烘干得多肽抑制剂粗品；
(6)粗品使用反相制备液相色谱纯化、收集目标峰流动相溶液脱去乙腈后冷冻干燥得白色固体，即多肽抑制剂纯品。
上述方案中，所述步骤(2)中哌啶/二甲基甲酰胺的体积比为20％。
上述方案中，所述裂解液的组成包括95％体积的三氟乙酸、2％体积的三异丙基硅烷和3％体积的水。
该PTP1B多肽抑制剂在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
通过上述技术方案，本发明提供的PTP1B多肽抑制剂作为胰岛素增敏剂，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类II型糖尿病的治疗功效，是一类潜在的抗II型糖尿病药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例所公开的PTP1B多肽抑制剂的合成路线示意图；
图2为多肽6的PTP1B抑制曲线；
图3为多肽7的PTP1B抑制曲线；
图4为多肽8的PTP1B抑制曲线；
图5为多肽9的抑制曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
本发明提供了一类PTP1B多肽抑制剂，序列为下述序列之一：
(1)Ac-Ile-Ala-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Lys-Phe-NH2；
(2)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；
(3)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Lys-Lys-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；
(4)Ac-Lys-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Lys-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；
(5)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；
(6)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；
(7)Pal-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；
(8)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；
(9)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；
其中，序列中的氨基酸均为天然氨基酸，Ac为乙酰基，Pal为棕榈酰基。
上述序列中，除去乙酰基和棕榈酰基后对应的序列见SEQ ID NO.1至SEQ IDNO.9。
1、PTP1B多肽抑制剂的合成与结构确证
如图1所示的以序列(1)为例的合成路线，具体制备过程如下：
(1)室温下，称取相应量的Fmoc-Phe-Wang树脂或Fmoc-Phe-Rink Amide-AM树脂置于手动多肽固相合成器中，用二甲基甲酰胺浸泡30min；
(2)加入体积比为20％的哌啶/二甲基甲酰胺脱除Fmoc保护基；
(3)加入3～4倍树脂摩尔量的N-Fmoc保护氨基酸或乙酸酐及缩合剂OBT/HBTU/DIEA，室温振荡反应2～4h；期间采用茚三酮反应监测反应是否完全；序列2-9的多肽根据序列不同更换不同的N-Fmoc保护氨基酸或乙酸酐；
(4)重复步骤(2)和(3)，直至完成整个多肽序列的合成，采用茚三酮反应监测有无游离氨基，无游离氨基说明多肽序列合成完全；
(5)最后将树脂抽干、称重，加入10ml裂解液(裂解液的组成包括95％体积的三氟乙酸、2％体积的三异丙基硅烷和3％体积的水)，摇床振荡2h后，过滤，鼓氮气除去剩余三氟乙酸，加入5倍裂解液体积的乙醚，析出固体后离心、烘干得多肽抑制剂粗品；
(6)粗品使用反相制备液相色谱(RP-HPLC)纯化、收集目标峰流动相溶液脱去乙腈后冷冻干燥得白色固体，即多肽抑制剂纯品，通过质谱和高效液相色谱分析进行结构确证。
多肽的质谱数据和HPLC纯度分析数据列于表1中。
表1多肽的质谱数据和HPLC纯度分析数据
| 编号 | 理论值(m/z) | 实测值(m/z) | 纯度(％) |
| 1 | [M+2H]<sup>2+</sup>743.92 | [M+2H]<sup>2+</sup>744.00 | 96.60 |
| 2 | [M+2H]<sup>2+</sup>808.04 | [M+2H]<sup>2+</sup>808.07 | 95.17 |
| 3 | [M+2H]<sup>2+</sup>780.02 | [M+2H]<sup>2+</sup>780.16 | 99.72 |
| 4 | [M+2H]<sup>2+</sup>744.42 | [M+2H]<sup>2+</sup>744.43 | 96.06 |
| 5 | [M+2H]<sup>2+</sup>736.91 | [M+2H]<sup>2+</sup>736.98 | 95.10 |
| 6 | [M+2H]<sup>2+</sup>737.40 | [M+2H]<sup>2+</sup>737.56 | 97.18 |
| 7 | [M+2H]<sup>2+</sup>835.56 | [M+2H]<sup>2+</sup>835.55 | 97.51 |
| 8 | [M+2H]<sup>2+</sup>843.53 | [M+2H]<sup>2+</sup>843.55 | 95.03 |
| 9 | [M+2H]<sup>2+</sup>843.53 | [M+2H]<sup>2+</sup>843.55 | 95.03 |
2、蛋白酪氨酸磷脂酶1B(PTP1B)抑制活性测定
PTP1B是在体内广泛分布的酪氨酸磷酸酶，主要通过对胰岛素受体底物-1(IRS-1)和胰岛素受体底物-2(IRS-2)的脱磷酸化作用，负向调控胰岛素信号的传导。经过抑制PTP1B的活性，提高胰岛素的敏感性，已经成为治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的新靶点。
本发明中采用MES缓冲液为反应体系，利用人源蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，以对硝基苯磷酸二钠(pNPP)为特异性底物，选择原钒酸钠作为阳性药、以DMSO为阴性对照，建立了基于酶反应速率的96孔微板为载体的筛选模型，通过酶学方法寻找PTP1B抑制剂。
具体实施方法为：采用MES缓冲体系(25mM，pH6.5)，在96孔板内依次加入10μLpNPP(77mM)、86μL MES缓冲液、4μL化合物(2mM)、100μL PTP1B溶液(50nM)，反应总体积为200μL。每组3个平行，以DMSO为阴性对照，原钒酸钠(2mM)为阳性对照，25℃下，在摇床上摇动1min，酶标仪上每隔60s读数一次，动态测定5min，测其OD 405的变化(OD/min)。每个孔的初始阶段反应速率呈线性相关，动力学曲线线性部分的斜率决定PTP1B的反应速度，以速度表示酶活。化合物对PTP1B的抑制率计算公式：
抑制率(％)＝(vDMSO-v样本)/vDMSO*100
vDMSO、v样本分别表示阴性对照组和受试化合物的初始平均反应速率。
所得数据用标示，各组数据运用t检验分析。结果见表2。
表2受试多肽对PTP1B活性的抑制结果
| 受试物 | 浓度(μmol/L) | 抑制率(％) | 受试物 | 浓度(μmol/L) | 抑制率(％) |
| 阴性对照 | — | 0±5.47 | 5 | 20 | 17.57±1.82** |
| 原钒酸钠 | 20 | 9.91±0.63* | 6 | 20 | 55.71±0.58** |
| 1 | 20 | -44.62±3.72 | 7 | 20 | 86.47±0.16** |
| 2 | 20 | -57.3±0.25 | 8 | 20 | 90.78±5.56** |
| 3 | 20 | -50.8±6.17 | 9 | 20 | 93.71±0.09** |
| 4 | 20 | -13.48±3.63 |
本发明对序列为6、7、8、9的多肽在不同浓度梯度下进行抑制率及IC50测定，结果见表3。
表3不同浓度梯度的多肽对PTP1B活性的抑制率及IC50
注：与阴性对照组相比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
采用GraphPad Prism 5.0软件进行统计学处理，绘制出抑制曲线(见图2至5)，从而得到多肽序列6、7、8、9的PTP1B抑制中浓度IC50分别为17.17μmol/L、4.92μmol/L、11.80μmol/L、0.96μmol/L。
试验结果表明：多肽序列6、7、8、9对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B表现出显著的抑制作用，具有优异的抗II型糖尿病临床应用前景。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
序列表
<110> 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司
<120> 一类PTP1B多肽抑制剂及其制备方法和应用
<141> 2017-11-27
<160> 9
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 1
Ile Ala Lys Lys Leu Arg Arg Ile Gly Asp Lys Phe
1 5 10
<210> 2
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 2
Ile Lys Lys Lys Leu Arg Arg Ile Lys Asp Lys Phe
1 5 10
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 3
Ile Lys Lys Lys Leu Lys Lys Ile Lys Asp Lys Phe
1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 4
Lys Ile Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Gly Asp Glu Phe
1 5 10
<210> 5
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 5
Lys Leu Ile Ala Leu Lys Leu Ala Leu Ile Gly Asp Glu Phe
1 5 10
<210> 6
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 6
Lys Leu Ile Ala Leu Lys Leu Ala Leu Ile Gly Asp Glu Phe
1 5 10
<210> 7
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 7
Lys Leu Ile Ala Leu Lys Leu Ala Leu Ile Gly Asp Glu Phe
1 5 10
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 8
Ile Ala Gln Glu Leu Arg Arg Ile Gly Asp Glu Phe
1 5 10
<210> 9
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 9
Ile Ala Gln Glu Leu Arg Arg Ile Gly Asp Glu Phe
1 5 10
Claims (5)
1.一类PTP1B多肽抑制剂，其特征在于，所述多肽抑制剂的序列为下述序列之一：
(1)Ac-Ile-Ala-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Lys-Phe-NH2；
(2)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；
(3)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Lys-Lys-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；
(4)Ac-Lys-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Lys-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；
(5)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；
(6)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；
(7)Pal-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；
(8)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；
(9)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；
其中，序列中的氨基酸均为天然氨基酸，Ac为乙酰基，Pal为棕榈酰基。
2.如权利要求1所述的一类PTP1B多肽抑制剂的制备方法，其特征在于，具体制备过程如下：
(1)室温下，称取相应量的Fmoc-Phe-Wang树脂或Fmoc-Phe-Rink Amide-AM树脂置于手动多肽固相合成器中，用二甲基甲酰胺浸泡；
(2)加入哌啶/二甲基甲酰胺混合液脱除Fmoc保护基；
(3)加入3～4倍树脂摩尔量的N-Fmoc保护氨基酸或乙酸酐及缩合剂OBT/HBTU/DIEA，室温振荡反应2～4h；
(4)重复步骤(2)和(3)，直至完成整个多肽序列的合成；
(5)最后将树脂抽干、称重，加入裂解液，摇床振荡后，过滤，鼓氮气除去剩余三氟乙酸，加入乙醚，析出固体后离心、烘干得多肽抑制剂粗品；
(6)粗品使用反相制备液相色谱纯化、收集目标峰流动相溶液脱去乙腈后冷冻干燥得白色固体，即多肽抑制剂纯品。
3.根据权利要求2所述的PTP1B多肽抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中哌啶/二甲基甲酰胺的体积比为20％。
4.根据权利要求2所述的PTP1B多肽抑制剂的制备方法，其特征在于，所述裂解液的组成包括95％体积的三氟乙酸、2％体积的三异丙基硅烷和3％体积的水。
5.如权利要求1所述的一类PTP1B多肽抑制剂在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
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| CN109912688B (zh) | 2022-07-26 |
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