CN109897021A - 葡萄藤戊素衍生物、其制法以及药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类具有抗炎活性的葡萄藤戊素(Amurensin H)衍生物、其制法及其抗炎活性。具体涉及到一类如通式(I)、(II)和(III)所示的3,4‑二芳基苯并呋喃衍生物和3,4‑二芳基苯并二氢呋喃衍生物及其医学上可接受的盐。公开了该类化合物单体或药用组合物在制备炎症免疫相关疾病治疗药物或保健品中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体涉及到一类葡萄藤戊素衍生物或其医学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物及其在炎症免疫相关疾病的临床治疗中的应用。
背景技术
以活性天然产物为基础研发新药,是现代药物研发的重要途径之一。天然产物具有来源广泛、毒性低和副作用小等特点。从传统中草药中发现具有显著活性的天然先导化合物,通过结构修饰,结合系统的体内外活性测试以及成药性综合评价,从中寻找安全高效的候选化合物作为临床上有用的原型药物,是药物研究开发的重要方向。低聚茋类化合物是一类由二苯乙烯单体以不同方式聚合而成的结构复杂、具有多种生物活性的天然产物,主要分布于葡萄、买麻藤科、龙脑香科、豆科、莎草科、芍药科等植物中。不同结构的二苯乙烯单体聚合方式和聚合度不同,所形成的低聚茋类天然产物呈现出丰富多样的结构类型,与此相适应,目前发现的低聚茋类化合物也表现出了多种多样的生物活性,包括抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒以及抗老年痴呆等方面的活性。近10年来,由于分离和结构鉴定技术的不断发展,越来越多结构复杂的、具有显著生物活性的低聚茋类化合物被分离和鉴定,使得低聚茋类化合物的研究在结构和活性方面均获得了较大的发展。尤其在生物活性研究方面,不仅发现了更多结构复杂的具有不同活性的化合物,而且发现该类化合物在更多方面表现出显著的生物活性,如β-分泌酶抑制活性、抗流感病毒活性,抗疱疹病毒(HSV)活性等。不断发现的新的活性表明,该类化合物在药物开发利用方面具有极大的潜力,从而使得低聚茋类化合物受到了更为广泛的关注,目前已经发展成为天然产物研究的热点之一。尤其是其中二聚体类化合物,其活性普遍强于单体二苯乙烯类化合物,分子量介于400-600之间,具有开发成药物的巨大潜力。近年来,二苯乙烯二聚体类化合物的全合成一直是研究的热点之一,并取得了较大进展,主要的二聚体结构骨架,包括苯并呋喃结构,茚型结构以及二芳基[3.2.1]辛烷结构的全合成研究均取得了突破性进展,为二聚体类化合物的研究开发提供了保障。但是,除了分离鉴定获得天然产物之外,对活性低聚体类化合物(尤其是二聚体类)进行系统的结构修饰和构效关系研究仍然是一个全新的研究领域,迄今为止,文献中相关研究报道较少。苯并呋喃型和苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物是二聚体类化合物中数量最多的天然产物,也是其中活性最为显著的一类化合物。本研究对该类化合物进行了系统的衍生物合成、抗炎活性测试和构效关系研究,获得了一系列新结构的、NO抑制活性及抗炎活性较强的二苯乙烯二聚体衍生物。本发明对开发利用该类化合物有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是,提供一类新结构3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物及其衍生物,其制法、药物组合物与用途。
本发明技术方案的第一方面提供一种如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa),(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)所示的新结构3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物及其衍生物。
本发明技术方案的第二方面提供一种药物组合物,其中包括至少一个如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa),(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)所示的3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物、及其药学上可接受的盐和制药领域中常用的载体。
本发明技术方案的第三方面提供如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa),(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)所示的3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物及其药学上可接受的盐,在制备用于预防、治疗和辅助治疗各种炎症免疫疾病的药物中的应用。
所述的各种炎症免疫疾病包括:类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风热湿、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎。本发明所述的化合物包括其衍生物和药效学上可接受的盐。
具体而言,本发明涉及如通式(I)、(II)和(III)所示的葡萄藤戊素衍生物(3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物),及其药学上可接受的盐:
其中,R1、R6、R11各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R5、R10、R15为单取代或多取代基团,其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13、R14各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
根据本发明,优选的通式(I)所示的葡萄藤戊素衍生物包括,但不限定于通式(IA)所示的化合物,及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IA)所示:
其中,R5为单取代或多取代,所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
根据本发明,优选的通式(IA)所示的葡萄藤戊素衍生物包括,但不限定于通式(IAa)所示的化合物,及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IAa)所示:
其中,R2、R3、R4、R16、R17各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
根据本发明,优选的通式(I)所示的葡萄藤戊素衍生物包括,但不限定于通式(IB)所示的化合物,及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IB)所示:
其中,R5为单取代或多取代,所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
根据本发明,优选的通式(IB)所示的葡萄藤戊素衍生物包括,但不限定于通式(IBa)所示的化合物,及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IBa)所示:
其中,R2、R3、R4、R18、R19各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
根据本发明,优选的通式(II)所示的葡萄藤戊素衍生物包括,但不限定于通式(IIA)所示的化合物,及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIA)所示:
其中,R10为单取代或多取代,所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
根据本发明,优选的通式(IIA)所示的葡萄藤戊素衍生物包括,但不限定于通式(IIAa)所示的化合物,及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIAa)所示:
其中,R7、R8、R9、R20、R21各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
根据本发明,优选的通式(II)所示的葡萄藤戊素衍生物包括,但不限定于通式(IIB)所示的化合物,及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIB)所示:
其中,R10为单取代或多取代,所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
根据本发明,优选的通式(IIB)所示的葡萄藤戊素衍生物包括,但不限定于通式(IIBa)所示的化合物,及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIBa)所示:
R7、R8、R9、R22、R23各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
根据本发明,优选的通式(III)所示的葡萄藤戊素衍生物包括,但不限定于通式(IIIA)所示的化合物,及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIIA)所示:
其中,R15为单取代或多取代,所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R12、R13、R14、R24各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
根据本发明,优选的通式(IIIA)所示的葡萄藤戊素衍生物包括,但不限定于通式(IIIAa)所示的化合物,及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIIAa)所示:
其中,R12、R13、R14、R24、R25各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
具体来说,通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa),(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)所示的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的化合物选自如下群组(化合物代号对应于实施例中的化合物代号):
本发明技术方案的第二方面是提供了一种含有药物有效剂量的如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa),(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)各情况所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
根据本发明,本发明化合物可以以异构体的形式存在,而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
根据本发明的实施方案,所述的本发明化合物还包括其药学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。
本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1~95%重量的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1~100mg,优选的单元剂型含有4~50mg。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时,如果需要,可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合,制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其它剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂,也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子,如稀释剂与吸收剂,如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等;湿润剂与粘合剂,如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂,例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等;崩解抑制剂,例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等;吸收促进剂,例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等;润滑剂,例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂,可以广泛使用本领域公知的载体。关于载体的例子是,例如稀释剂与吸收剂,如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、高岭土、滑石粉等;粘合剂,如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等;崩解剂,如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊,将本发明化合物与上述的各种载体混合,并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂,混悬于水性介质中形成混悬剂,亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如,将本发明化合物制成注射用制剂,如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂,这种制剂可以是含水或非水的,可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸等。另外,为了制备等渗注射液,可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油,此外,还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的,增强治疗效果,本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素,例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应,给药途径、给药次数、治疗目的,因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲,本发明中要学成份的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量,加以适当的调整,以达到其治疗有效量的要求,完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围:本发明的化合物的用量为0.001~100mg/kg体重,优选为0.1~60mg/kg体重,更优选为1~30mg/kg体重,最优选为2~15mg/kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10~500mg,优选为10~100mg,可一次服用或分2~3次服用;儿童服用的剂量按照每kg体重5~30mg,优选为10~20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个,例如二、三或四个剂量形式给药,这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用,或与其它治疗药物或对症药物合并使用。
本发明技术方案的第三方面是提供一类4位或5位苯乙基取代的3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物及其衍生物或其医学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物在制备炎症免疫相关疾病药物中的应用。
所述的炎症免疫疾病包括:风湿性关节炎、痛风性关节炎红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风湿热、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎等。
炎症免疫性疾病在细胞水平上的普遍特征表现为:巨噬细胞过度活化,产生过量NO。因此,本发明进行了化合物对LPS诱导的原代小鼠腹腔巨噬细胞NO生成的抑制实验,从细胞水平上说明苯并呋喃衍生物具有抑制巨噬细胞NO过量生成的活性。同时,通过研究化合物对巴豆油诱导小鼠耳炎的影响,发现苯并呋喃衍生物在体内依然具有良好的抗炎活性。
本发明技术方案的第四方面是提供第一方面所述衍生物的制备方法。
用于制备本发明化合物的原料,如3,5-二羟基苯甲酸甲酯,香草醛,白藜芦醇可通过商业购买获得,异丹叶大黄素可根据文献[J.Asian Nat.Prod.Res.,2014,16(5):511-521]的方法制备获得。
本发明中的关键反应中间体化合物1c的基本合成方法包括如下步骤:
步骤一:以白藜芦醇为原料进行二聚反应合成含有苯乙烯双键的苯并二氢呋喃型白藜芦醇二聚体衍生物。
白藜芦醇在甲醇中以FeCl3·6H2O为催化剂进行聚合反应,反应产物减压浓缩,所得固体经色谱分离纯化得目标产物葡萄藤戊素(1a)。
步骤二:步骤一所得产物的酚羟基乙酰基化合成酚羟基乙酰基化的苯并二氢呋喃型白藜芦醇二聚体衍生物。
步骤一所得产物在干燥吡啶中与醋酐进行乙酰化反应,反应液除去吡啶后,减压浓缩得目标产物乙酰化葡萄藤戊素(1b)。
步骤三:步骤二所得产物进行脱氢反应合成全乙酰化的苯并呋喃型白藜芦醇二聚体衍生物。
步骤二所得产物在乙酸乙酯中,在氢气气氛下,以Pd/C(10%)进行还原反应,反应混合物过滤除去Pd/C后减压浓缩得目标产物全乙酰化的苯并呋喃型白藜芦醇二聚体衍生物(1c)。
本发明中的关键反应中间体化合物2b,3b,2c和3c的基本合成方法包括如下步骤:
步骤一:白藜芦醇(或异丹叶大黄素)进行二聚反应合成含有苯乙烯双键的苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物。
白藜芦醇二聚体的合成:白藜芦醇在无水丙酮中以Ag2O为氧化剂进行氧化偶联反应,反应液过滤、减压浓缩至干得粗产品。粗产品经色谱分离纯化得目标产物含有苯乙烯双键的苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体(2a)。
异丹叶大黄素二聚体的合成:异丹叶大黄素单体在丙酮和水的混合溶液中以辣根酶(HRP)和H2O2为氧化剂进行氧化偶联反应,反应混合物进一步处理后减压浓缩,所得粗产物经色谱分离纯化得目标产物含有苯乙烯双键的苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体(3a)
步骤二:以2a和3a为原料,关键中间体2b和3b参照中间体1c合成中步骤二的方法合成。
步骤三:以2b和3b为原料,关键中间体2c和3c参照中间体1c合成中步骤三的方法合成。
本发明所述化合物的基本合成方法包括如下步骤:
步骤一:含苯乙烯双键的苯并二氢呋喃衍生物和苯并呋喃衍生物通过氢化还原合成相应的双键氢化衍生物。
含苯乙烯双键的二苯乙烯二聚体衍生物在乙酸乙酯溶剂中,以Pd/C(10%)为催化剂,在氢气气氛下进行双键还原反应。反应混合物过滤除去Pd/C,滤液减压浓缩得苯乙烯双键氢化的苯并呋喃或苯并二氢呋喃衍生物。
步骤二:全乙酰化的二苯乙烯二聚体衍生物脱除乙酰基合成相应的酚羟基衍生物。
全乙酰化的二苯乙烯二聚体衍生物在二氯甲烷和甲醇的混合溶液中与NH4OAc进行反应。反应产物加入水以乙酸乙酯萃取,有机相减压蒸干得相应的酚羟基二苯乙烯二聚体衍生物。
步骤三:酚羟基二苯乙烯二聚体衍生物进行甲基化反应合成全甲基化的二苯乙烯二聚体衍生物。
酚羟基二苯乙烯二聚体衍生物的无水丙酮溶液在K2CO3存在下,与CH3I进行甲基化反应,反应产物经重结晶或色谱分离得全甲基化的二苯乙烯二聚体衍生物。
有益技术效果
本发明的发明人在对山葡萄中分离得到的天然产物7,8-脱氢葡萄藤戊素(amurensin H)的活性研究过程中,发现该化合物在动物模型上具有较强的抗氧化和抗炎活性,在此基础上对7,8-脱氢葡萄藤戊素进行了合成和结构衍生化修饰,并对所得到的衍生物进行了炎症抑制活性评价,确证了该类化合物的抗炎活性。该类化合物对LPS诱导原代小鼠腹腔巨噬细胞NO的生成具有较强的抑制活性,对巴豆油致小鼠耳炎具有显著的抑制活性,具有进一步开发的潜在价值。
目前,对7b,8b-双键还原氢化的苯并呋喃或苯并二氢呋喃结构的二苯乙烯二聚体类化合物的活性和系统的构效关系研究尚未见文献报道。现有文献和技术中未见关于7b,8b-双键还原氢化的苯并呋喃或苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物或其医学上可接受的盐,及该类化合物用于治疗炎症性疾病的报道;未见关于4-苯乙基取代或5-苯乙基取代的苯并呋喃或苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物类新结构化合物或其医学上可接受的盐,及该类化合物用于治疗炎症性疾病的报道。
发明详述:
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义,即便如此,本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释,提及的术语和短语如有与公知含义不一致的,以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义,这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语,除非在具体情况中另作说明。
以下提供本发明化合物各种基团的定义,除另行定义外,它们在说明书和权利要求书中统一使用。
本发明所提及的术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基,其可以为直链或支链的烷基,例如提及的“C3-6的环烷基”是指碳原子数为3、4、5、6的取代或未取代的环烷基,可以包括C3-5环烷基、C3-4环烷基、C4-6环烷基、C4-5环烷基、C5-6环烷基等表示的子范围的基团,以及优选的具体基团,例如环丙烷基、环戊烷基以及环己烷基。
本发明所提及的术语“C1-6的烷基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷基,可以包括C1-5烷基、C1-4烷基、C2-5烷基、C2-4烷基、C2-3烷基、C3-5烷基等表示的子范围的基团,以及优选的具体基团,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
本发明所提及的术语“C1-6烷氧基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷氧基,包括C1-5烷氧基、C1-2烷氧基、C2-4烷氧基、C2-3烷氧基、C3-4烷氧基等表示的子范围的基团,以及优选的具体基团例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等。
本发明所提及的术语“C2-6不饱和烷基”是指碳原子数为2、3、4、5、6的不饱和烷基,可以包括C2-5的不饱和烷基、C2-4的不饱和烷基、C2-5的不饱和烷基、C2-4的不饱和烷基等表示的子范围的基团,以及优选的具体基团,例如乙烯基、乙炔基、异丙烯基、异丙炔基、异丁烯基、异戊烯基、1,4-二丁烯基等。
本发明所提及的术语“C1-6的酰基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的酰基,可以包括C1-5酰基、C1-3酰基、C2-5酰基、C2-3酰基、C3-4酰基等表示的子范围的基团,以及优选的具体基团,例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
本发明所提及的“C1-6的酰氧基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链酰氧基,可以包括C1-5酰氧基、C1-3酰氧基、C2-5酰氧基、C2-3酰氧基、C3-4酰氧基等表示的子范围的基团,以及优选的具体基团,例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等。
本发明所提及的“C1-6的烷氧酰基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷氧酰基,可以包括C1-5烷氧酰基、C1-3烷氧酰基、C2-5烷氧酰基、C2-3烷氧酰基、C3-4烷氧酰基等表示的子范围的基团,以及优选的具体基团,例如甲氧酰基、乙氧酰基等。
本发明所提及的术语“C1-6的烷硫基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷硫基,可以包括C1-5烷硫基、C1-3烷硫基、C2-5烷硫基、C2-3烷硫基、C3-4烷硫基等表示的子范围的基团,以及优选的具体基团,例如甲硫基、乙硫基等。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明,下面给出一系列实施例,这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例中中间体化合物1c的合成路线:
实施例中中间体化合物2b、3b、2c和3c的合成路线:
实施例1:
5-[6-乙酰氧基-2-[4-乙酰氧基苯基]-4-[2-(4-乙酰氧基苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚-1,3-二乙酸酯(1)
化合物1的合成路线:
100mg化合物1c以6ml乙酸乙酯溶解,加入7.11mg Pd/C(10%),在氢气气氛下加压反应1h,过滤除去Pd/C,滤液减压浓缩得白色固体化合物1 93.8mg(0.140mmol),收率93.5%,m.p.79-81℃。
化合物1:UVλmax(MeOH,logε):307.4(4.43)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.55(2H,d,J=8.5Hz,H-2a,6a),7.31(1H,d,J=1.5Hz,H-14b),7.26(2H,d,J=2.0Hz,H-10a,14a),7.12(1H,t,J=2.0Hz,H-12a),7.09(2H,d,J=8.5Hz,H-3a,5a),6.89(1H,J=1.5Hz,H-12b),6.87-6.88(4H,m,H-2b,6b,3b,5b),2.79-2.83(2H,m,H2-7b),2.61-2.65(2H,m,H2-8b),2.29(3H,s,OCOCH3),2.24(6H,s,OCOCH3),2.21(3H,s,OCOCH3);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:169.8(OCOCH3),169.6(OCOCH3),169.44(OCOCH3),169.35(2×C,OCOCH3),154.7,152.8(2×C),152.0,151.7,150.0,149.7,139.4,137.4,136.7,130.1(2×C),128.4(2×C),126.0,122.9(2×C),122.5(2×C),122.2(2×C),119.5,117.1,116.8,103.9,38.0,34.9,21.0(5×C,OCOCH3);ESI-MS m/z:687.2[M+Na]+,703.2[M+K]+,653.4[M-H]-;HR-ESI-MS m/z:687.1849[M+Na]+(calcd.for C38H32NaO11,687.1837).
实施例2:
5-[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-4-[2-(4-羟基苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚(2)
化合物2的合成路线:
100mg化合物1(0.154mmol)溶于3ml二氯甲烷中,加入3ml甲醇稀释,再加入1855mgNH4OAc(24.096mmol),室温搅拌4d。反应完全后加入水和乙酸乙酯萃取,有机相合并,减压浓缩至干得62mg(0.137mmol)黄色固体化合物2,收率为90.4%,m.p.240-242℃。
化合物2:UVλmax(MeOH,logε):284.6(4.34),319.2(4.54)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:8.18-8.62(br s,H-OH),7.41(2H,d,J=8.5Hz,H-2a,6a),6.85 7.31(1H,d,J=2.0Hz,H-14b),6.78(2H,d,J=8.5Hz,H-2b,6b),6.77(2H,d,J=8.5Hz,H-3a,5a),6.64(2H,d,J=8.5Hz,H-3b,5b),6.62(1H,J=2.0Hz,H-12b),6.51(1H,t,J=1.5Hz,H-12a),6.49(2H,d,J=1.5Hz,H-10a,14a),2.68-2.71(2H,m,H2-7b),2.52-2.56(2H,m,H2-8b);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:160.0(2×C),158.0,156.22,156.18,155.7,149.9,137.9,137.6,133.6,130.1(2×C),128.3(2×C),123.6,121.7,117.0,116.1(2×C),115.7(2×C),114.0,110.0(2×C),103.2,96.1,38.7,36.0;ESI-MS m/z:455.2[M+H]+,453.2[M-H]-;HR-ESI-MS m/z:477.1314[M+Na]+(calcd.for C28H22NaO6,477.1309).
实施例3:
3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-[2-(4-甲氧基苯)乙基]-苯并呋喃(3)
化合物3的合成路线:
250mg化合物2(0.551mmol)以10ml无水丙酮溶解,分批加入761mg K2CO3(5.507mmol),搅拌30min后滴入1955mg CH3I(13.775mmol),室温搅拌52h。反应完全后加入水,以乙酸乙酯萃取,有机相合并,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩至干得231.9mg浅黄色固体化合物3(0.443mmol),收率为80.3%,m.p.57-58℃。
化合物3:UVλmax(MeOH,logε):230.6(3.98),284.6(4.00),319.2(4.33),332(sh,4.29)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.46(2H,d,J=8.5Hz,H-2a,6a),7.03(1H,d,J=2.0Hz,H-14b),6.86(2H,d,J=8.5Hz,H-3a,5a),6.79(2H,d,J=9.0Hz,H-2b,6b),6.74(2H,d,J=9.0Hz,H-3b,5b),6.72(1H,t,J=1.5Hz,H-12a),6.68(2H,brs,H-10a,14a),6.67(1H,d,J=2.0Hz,H-12b),3.86(3H,s,OCH3),3.80(6H,s,OCH3),3.77(3H,s,OCH3),3.73(3H,s,OCH3),2.66-2.69(2H,m,H-8b),2.55-2.59(2H,m,H-7b);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.4(2×C),160.4,159.1,158.8,155.7,150.1,137.8,137.5,134.5(C),129.9(2×C),128.1(2×C),124.3,122.4,117.2,114.7(2×C),114.2(2×C),113.7,109.6(2×C),100.7,94.2,55.9(OCH3),55.8(2×OCH3),55.5(OCH3),55.4(OCH3),38.4,35.6;ESI-MS m/z:525.3[M+H]+,547.3[M+Na]+,563.2[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:547.2078[M+Na]+(calcd.for C33H32NaO6,547.2091).
实施例4:
5-[2-[2-(4-乙酰氧基苯基)-3-(3,5-二乙酰氧基苯基)-5-苯并呋喃基]乙基-1,3-苯二酚-1,3-二乙酸酯(4)
化合物4的合成路线:
238mg化合物2c(0.360mmol)以15ml乙酸乙酯溶解,加入15.3mg Pd/C(10%),在氢气气氛下室温反应4h,过滤除去Pd/C,滤液减压浓缩,得白色固体化合物4 231mg(0.348mmol),收率为96.6%,m.p.130-132℃。
化合物4:UVλmax((MeOH,logε):311.6(4.39)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.72(2H,d,J=8.0Hz,H-2a,6a),7.51(1H,d,J=8.5Hz,H-5b),7.39(1H,brs,H-2b),7.29(1H,dd,J=8.5Hz,1.5Hz,H-6b),7.18(2H,d,J=2.0Hz,H-10b,14b),7.16(1H,d,J=8.0Hz,H-3a,5a),7.06(1H,t,J=2.0Hz,H-12b),6.91(2H,d,J=2.0Hz,H-10a,14a),6.78(1H,t,J=2.0Hz,H-12a),3.01-3.04(2H,m,H-7b),2.95-2.98(2H,m,H-8b),2.27(12H,s,OCOCH3),2.22(3H,s,OCOCH3);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:169.5(OCOCH3),169.4(2×C,OCOCH3),169.3(2×C,OCOCH3),153.5,152.9(2×C),152.3,152.2(2×C),151.2,145.1,137.8,135.1,130.5,128.8(2×C),128.4,127.0,123.1(2×C),121.3(2×C),120.1,120.0(2×C),116.7,116.1,114.2,111.7,38.7,38.1,20.9(5×C,OCOCH3);ESI-MS m/z:687.2[M+Na]+,703.2[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:665.2022[M+H]+(cacld.for C38H33O11,665.2017).
实施例5:
5-[2-[3-(3,5-二羟基苯基)-2-(4-羟基苯基)-5-苯并呋喃基]乙基]-1,3-苯二酚(5)
化合物5的合成路线:
18.5mg化合物化合物4(0.028mmol)以2.5ml二氯甲烷溶解,加入2.5ml甲醇稀释,再加入343mg NH4OAc(4.458mmol),室温搅拌4d。反应混合物加入水稀释,乙酸乙酯萃取,有机相分别以饱和食盐水和水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干得黄色固体化合物510.6mg(0.023mmol),收率为83.7%,m.p.77-79℃。
化合物5:黄色固体。UVλmax(MeOH,logε):284.2(4.07),311.4(4.15)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.55(2H,d,J=8.0Hz,H-2a,6a),7.42(1H,d,J=8.0Hz,H-5b),7.33(1H,brs,H-2b),7.17(1H,dd,J=8.0Hz,1.0Hz,H-6b),6.85(2H,d,J=8.0Hz,H-3a,5a),6.47(2H,d,J=2.0Hz,H-10b,14b),6.42(1H,t,J=2.0Hz,H-12b),6.23(2H,d,J=2.0Hz,H-10b,14b),6.1(1H,t,J=2.0Hz,H-12a),2.93-2.96(2H,m,H-7b),2.76-2.79(2H,m,H-8b);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:159.9(2×C),159.2(2×C),158.7,153.2,151.8,145.0,137.6,135.7,131.1,129.4(2×C),125.9,123.0,119.9,116.5,116.2(2×C),111.1,108.8(2×C),107.8(2×C),102.8,101.4,39.3,38.4;ESI-MS m/z:477.2[M+Na]+,493.2[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:455.1501[M+H]+(cacld.for C28H23O6,455.1489).
实施例6:
3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(4-甲氧基苯)乙基]苯并呋喃(6)
化合物6的合成路线:
化合物5 125mg(0.275mmol)以20ml无水丙酮溶解,分批加入381mg K2CO3(2.754mmol),搅拌30min后滴入976mg CH3I(6.875mmol),室温搅拌52h。反应混合液加入水稀释,以乙酸乙酯萃取,有机相合并,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩至干得得白色黏稠状化合物6 115.8mg(0.221mmol),收率80.3%。
化合物6:UVλmax(MeOH,logε):281.6(4.22),312.4(4.15)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.61(2H,d,J=9.0Hz,H-2a,6a),7.47(1H,d,J=8.5Hz,H-5b),7.29(1H,brs,H-2b),7.24(1H,dd,J=8.5Hz,2.0Hz,H-6b),6.94(2H,d,J=9.0Hz,H-3a,5a),6.60(2H,d,J=2.5Hz,H-10b,14b),6.56(1H,t,J=2.5Hz,H-12b),6.39(2H,d,J=2.0Hz,H-10a,14a),6.28(1H,t,J=2.0Hz,H-12a),3.82(3H,s,OCH3),3.78(6H,s,OCH3),3.71(6H,s,OCH3).2.98-3.02(2H,m,H-7b),2.85-2.88(2H,m,H-8b);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.4(2×C),161.8(2×C),161.0,153.3,151.6,145.0,137.7,135.7,131.0,129.2(2×C),126.1,123.9,120.1,116.8,114.8(2×C),111.3,108.4(2×C),107.4(2×C),100.4,98.6,55.7(OCH3),55.6(2×OCH3),55.4(2×OCH3),39.5,38.4;ESI-MS m/z:547.2[M+Na]+,563.2[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:525.2272[M+H]+(cacld.for C33H33O6,525.2272).
实施例7:
5-[2-[4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基]-5-[2-[3,5-二乙酰氧基苯基]乙基]-7-甲氧基-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚-二乙酸酯(7)
化合物7的合成路线:
102mg化合物3c(0.141mmol)以10ml乙酸乙酯溶解,加入6.0mg Pd/C(10%),在氢气气氛下室温反应4h,过滤除去Pd/C,滤液减压浓缩,得白色固体化合物7(99mg,0.137mmol),收率为96.9%,m.p.173-174℃。
化合物7:UVλmax(MeOH,logε):281.4(4.18)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.35(1H,dd,J=8.5Hz,2.0Hz,H-6a),7.16-7.17(3H,m,H-2a,10b,14b),7.10(1H,d,J=8.5Hz,H-5a),7.05(1H,t,J=2.5Hz,H-12b),6.900-6.904(3H,m,H-10a,14a,2b),6.87(1H,br s,H-5b),6.77(1H,t,J=2.5Hz,H-12a),4.00(3H,s,OCH3),3.64(3H,s,OCH3),2.97-2.99(4H,m,H-7b,8b),2.27(6H,s,OCOCH3),2.24(3H,s,OCOCH3),2.23(6H,s,OCOCH3);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:169.5(2×C,OCOCH3),169.4(2×C,OCOCH3),168.8(OCOCH3),152.9(2×C),152.3,152.2(2×C),151.1,145.9,145.1,142.7,141.3,138.9,135.6,132.1,129.5,124.1,121.5(2×C),120.1(2×C),119.8,117.2,116.4,114.2,111.9,111.6,109.7,56.4(OCH3),56.0(OCH3),38.6,38.5,20.9(4×C,OCOCH3),20.5(OCOCH3);ESI-MS m/z:747.3[M+Na]+,763.2[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:725.2238[M+H]+(calcd.for C40H37O13,725.2229).
实施例8:
5-[3-(3,5-二羟基苯基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-5-苯并呋喃基]乙基]-1,3-苯二酚(8)
化合物8的合成路线:
16mg化合物7(0.022mmol)以2.5ml二氯甲烷溶解,2.5ml甲醇稀释,加入271mgNH4OAc固体(3.52mmol),室温搅拌3d。加水稀释,乙酸乙酯萃取,有机相合并,饱和食盐水洗,水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干得灰色固体化合物8(9.3mg,0.018mmol),收率82.3%,m.p.84-85℃。
化合物8:UVλmax(MeOH,logε):221.6(sh,5.32),260.4(4.71),333.4(4.13)nm;1HNMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.23-7.24(2H,m,H-2a,6a),6.92(1H,brs,H-2b),6.85(1H,d,9.0Hz,H-5a),6.80(1H,br s,H-6b),6.49(2H,d,J=2.0Hz,H-10b,14b),6.41(1H,t,J=2.0Hz,H-12b),6.24(2H,d,J=2.0Hz,H-10a,14a),6.18(1H,t,J=2.0Hz,H-12a),3.40(3H,s,OCH3),3.70(3H,s,OCH3),2.91-2.94(2H,m,H-8b),2.77-2.82(2H,m,H-7b);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:160.0(2×C),159.3(2×C),151.6,1489.0,145.7,145.1,142.3,138.8,135.8,132.6,123.2,121.1,117.0,116.0,112.0,111.3(2×C),107.9(2×C),102.8,101.1,56.4(OCH3),56.0(OCH3),39.2,38.8;ESI-MS m/z:537.2[M+Na]+,553.1[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:515.1703[M+H]+(calcd.for C30H27O8,515.1700).
实施例9:
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-5-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]苯并呋喃(9)
化合物9的合成路线:
75.8mg化合物8(0.147mmol)以10ml无水丙酮溶解,分批加入203mg K2CO3(1.47mmol),搅拌30min后滴入521mg CH3I(3.675mmol),室温搅拌52h。反应完全后加入水,以乙酸乙酯萃取,有机相合并,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩至干得浅黄色固体化合物9(73.2mg,0.443mmol),收率85%,m.p.94-96℃。
化合物9:UVλmax(MeOH,logε):280(sh,4.49),315.4(4.41)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.28(1H,dd,J=8.5Hz,2.0Hz,H-6a),7.19(1H,d,J=2.0Hz,H-2a),6.96(1H,d,J=8.5Hz,H-5a),6.87(1H,brs,H-2b),6.95(1H,brs,H-6b),6.61(2H,d,J=2.5Hz,H-10b,14b),6.57(1H,t,J=2.5Hz,H-12b),6.40(2H,d,J=2.0Hz,H-10a,14a),6.29(1H,t,J=2.0Hz,H-12a),4.02(3H,s,OCH3),3.82(3H,s,OCH3),3.79(6H,s,OCH3),3.72(6H,s,OCH3),3.64(3H,s,OCH3),2.96-2.99(2H,m,H-8b),2.86-2.90(2H,m,H-8b);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.4(2×C),161.8(2×C),151.6,150.9,150.0,145.8,145.0,142.4,138.9,135.9,132.6,124.0,120.6,117.3,112.5,112.1,111.3,109.1,108.6(2×C),107.4(2×C),100.4,98.6,56.4(OCH3),56.0(OCH3),56.8(2×OCH3),55.7(OCH3),55.4(2×OCH3),39.4,38.8;ESI-MS m/z:607.3[M+Na]+,623.2[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:585.2482[M+H]+(calcd.for C35H37O8,585.2483).
实施例10:
5-[2-[4-(乙酰氧基苯基]-5-[2-[3,4-二乙酰氧基苯基]乙基]-2,3-二氢-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚-1,3-二乙酸酯(10)
化合物10的合成路线:
514mg化合物2b(0.774mmol)溶于30ml乙酸乙酯中,加入31.0mg Pd/C(10%),通入氢气,室温搅拌4h,过滤除去Pd/C,滤液减压浓缩,得白色固体化合物10(509.8mg,0.765mmol),收率98.9%,m.p.77-78℃。
化合物10:UVλmax(MeOH,logε):284.4(4.18),349.4(4.12)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.40(2H,d,J=8.0Hz,H-2a,6a),7.13(2H,d,J=8.0Hz,H-3a,5a),7.12(1H,dd,J=8.5Hz,1.5Hz,H-6b),6.93(1H,t,J=2.0Hz,H-12b),6.91(1H,brs,H-2b),6.90(2H,d,J=2.0Hz,H-10b,14b),6.87(2H,d,J=2.0Hz,H-10a,14a),6.85(1H,d,J=8.5Hz,H-5b),6.75(1H,t,J=2.0Hz,H-12a),5.60(1H,d,J=8.0Hz,H-7a),4.65(1H,d,J=8.0Hz,H-8a),2.81-2.86(4H,m,H-7b,8b),2.25(3H,s,OCOCH3),2.23(6H,s,OCOCH3),2.22(6H,s,OCOCH3);13CNMR(CD3COCD3,125MHz)δ:169.6(OCOCH3),169.35(2×C,OCOCH3),169.30(2×C,OCOCH3),158.9,152.5(2×C),152.1(2×C),151.8,145.3,145.1,139.0,135.5,130.5,130.0,127.8(2×C),126.1,122.8(2×C),119.9(2×C),119.6(2×C),115.6,114.1,110.0,92.5,57.8,38.7,37.6,20.9(5×C,COCOCH3);ESI-MS m/z:689.2[M+Na]+,705.2[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:667.2180[M+H]+(cacld.for C38H35O11,667.2174).
实施例11:
5-[2,3-二氢-2-(4-羟基苯基)-4-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚(11)
化合物11的合成路线:
56mg化合物10(0.084mmol)以5ml二氯甲烷溶解,5ml甲醇稀释,加入1035mgNH4OAc固体(13.44mmol),室温搅拌3d。加水稀释,乙酸乙酯萃取,有机相合并,饱和食盐水洗,水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干得淡黄色固体化合物11(32.1mg,0.071mmol),收率为84.5%,m.p.77-79℃。
化合物11:UVλmax(MeOH,logε):230.2(sh,4.52),279.8(4.21),315.4(3.92)nm;1HNMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.21(2H,d,J=8.5Hz,H-2a,6a),7.06(1H,brd,J=9.0Hz,H-6b),6.87(1H,brs,H-2b),6.83(2H,d,J=8.5Hz,H-3a,5a),8.76(1H,d,J=9.0Hz,H-5b),6.26(1H,t,J=1.5Hz,H-12b),6.26(2H,d,J=1.5Hz),6.17(3H,d,J=2.0Hz,H-10a,12a,14a),5.37(1H,d,J=8.5Hz,H-7a),4.40(1H,d,J=8.5Hz,H-8a),2.76-2.79(2H,m,H-8b),2.67-2.71(2H,m,H-7b);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:159.6(2×C),159.1(2×C),159.0,158.3,145.4,145.1,135.3,132.8,131.2,129.4,128.5(2×C),126.0,116.1(2×C),109.6,107.8(2×C),107.4(2×C),102.2,101.1,93.6,58.2,39.2,38.0;ESI-MS m/z:455.2[M+H]+,491.8[M+Cl]-;HR-ESI-MS m/z:457.1649[M+H]+(calcd.for C28H25O6,457.1646).
实施例12:
3-(3,5-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]苯并呋喃(12)
化合物12的合成路线:
100mg化合物11(0.220mmol)以10ml无水丙酮溶解,分批加入304mg K2CO3(2.20mmol),搅拌30min后滴入780mg CH3I(5.50mmol),室温搅拌52h。反应完全后加入水,以乙酸乙酯萃取,有机相合并,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩至干得浅黄色固体化合物12(94.6mg,0.1798mmol),收率为82%。
化合物12:UVλmax(MeOH,logε):229(4.63,279.4(4.20),355.2(4.90)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.30(2H,d,J=9.0Hz,H-2a,6a),7.07(1h,brd,J=8.0Hz,H-6b),6.92(2H,d,J=9.0Hz,H-3a,5a),6.88(1H,br s,H-2b),6.79(1h,d,J=8.0Hz,H-5b),6.42(1H,t,J=2.0Hz,H-12b),6.37(4H,br s,H-10a,14a,10b,14b),5.52(1H,d,J=8.5Hz,H-7a),4.50(1H,d,J=8.5Hz,H-8a),3.79(3H,s,OCH3),3.73(6H,s,OCH3),3.71(6H,s,OCH3),3.77-3.83(4H,m,H-7b,8b);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.1(2×C),161.7(2×C),160.6,158.9,145.14,145.05,135.4,133.8,131.3,129.6,128.3(2×C),125.8,114.7(2×C),109.7,107.2(2×C),107.1(2×C),99.4,98.6,93.1,58.4,55.5(3C,OCH3),55.4(2×OCH3),39.4,37.9;ESI-MS m/z:549.2[M+Na]+,565.2[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:527.2432[M+H]+(cacld.for C33H35O6,527.2428).
实施例13:
5-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基)]-5-[2-[3,5-而乙酰氧基苯基]乙基]-2,3-二氢-7-甲氧基-3-苯并呋喃基]-1,3-苯二酚二乙酯(13)
化合物13的合成路线:
132mg化合物3b(0.182mmol)溶于15ml乙酸乙酯中,加入8.23mg Pd/C(10%),通入氢气,室温搅拌4h,过滤除去Pd/C,滤液减压浓缩,得浅白色固体化合物13(130.2mg,0.179mmol),收率为98.5%,m.p.83-85℃。
化合物13:UVλmax(MeOH,logε):256(4.88)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.12(1H,d,J=1.5Hz,H-2a),7.04(1H,d,J=8.0Hz,H-5a),6.94(1H,dd,J=8.0Hz,1.5Hz,H-6a),6.93(3H,brs,H-10b,12b,14b),6.87(2H,d,J=2.0Hz,H-10a,14a),6.81(1H,br s,H-2b),6.75(1H,t,J=2.0Hz,H-12a),6.49(1H,brs,H-6b),5.58(1H,d,J=8.0Hz,H-7a),6.68(1H,d,J=8.0Hz,H-8a),3.85(3H,s,OCH3),3.78(3H,s,OCH3),2.80-2.86(4H,m,H-7b,8b),2.233(6H,s,OCOCH3),2.225(9H,s,OCOCH3);169.4(2×C,OCOCH3),169.3(2×C,OCOCH3),168.9(OCOCH3),152.5(2×C),152.4,152.1(2×C),147.3,145.2,145.1,140.8,140.1,136.5(2×C),131.6,123.7,120.0(2×C),119.7(2×C),118.7,117.6,115.6,114.2,114.1,111.1,93.0,58.1,56.4(OCH3),56.2(OCH3),38.6,37.9,20.9(4×C,OCOCH3),20.5(OCOCH3);ESI-MS m/z:749.2[M+Na]+,765.2[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:727.2391[M+H]+(calcd for C40H39O13,727.2385).
实施例14:
5-[3-(3,5-二羟基苯基)-2,3-二氢-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-5-苯并呋喃基]乙基]-1,3-苯二酚(14)
化合物14的合成路线:
30.6mg化合物3a(0.060mmol)溶于5ml乙酸乙酯中,加入2.4mg Pd/C(10%),通入氢气,常压室温搅拌4h,过滤除去Pd/C,滤液减压浓缩,得淡黄色固体化合物14(30.1mg,0.058mmol),收率为98.0%,m.p.111-112℃。
化合物14:UVλmax(MeOH,logε):220.6(sh,5.3),272(4.47)nm;1H NMR(CD3COCD3,500MHz)δ:8.14(2H,s,OH),8.03(2H,s,OH),7.62(1H,s,OH),7.02(1H,brs,H-2b),6.80-6.81(2H,m,H-5a,6a),6.77(1H,brs,H-2a),6.46(1H,brs,H-6b),6.26(1H,t,J=2.0Hz,H-12b),6.21(2H,d,J=2.0Hz,H-10b,14b),6.18-6.21(3H,m,H-10a,12a,14a),5.37(1H,d,J=9.0Hz,H-7a),4.45(1H,d,J=9.0Hz,H-8a),3.84(3H,s,OCH3),3.82(3H,s,OCH3),2.76-2.84(2H,m,H-8b),2.69-2.72(2H,m,H-7b);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:159.6(2×C),159.2(2×C),148.3,147.51,147.45,145.1(2×C),144.9,136.3,132.9,132.2,120.2,117.8,115.6,113.7,110.8,107.8(2×C),107.6(2×C),102.3,101.1,94.2,58.5,56.34(3×OCH3),56.25(2×OCH3),39.1,38.2;ESI-MS m/z:539.2[M+Na]+,555.1[M+K]+;HR-ESI-MSm/z:517.1866[M+H]+(calcd.for C28H22O6,517.1857).
实施例15:
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-7-甲氧基-5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]苯并呋喃(15)
化合物15的合成路线:
50mg化合物14(0.0969mmol)以10ml无水丙酮溶解,分批加入134mg K2CO3(0.969mmol),搅拌30min后滴入345mg CH3I(2.43mmol),室温搅拌52h。反应完全后加入水,以乙酸乙酯萃取,有机相合并,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩至干得浅黄色固体化合物15(47.30mg,0.081mmol),收率为83.3%,m.p.121-123℃。
化合物15:UVλmax(MeOH,logε):231.4(sh,4.48),280.4(4.28),352(4.02)nm;1HNMR(CD3COCD3,500MHz)δ:7.23-7.24(2H,m,H-2a,6a),6.92(1H,brs,H-2b),6.85(1H,d,9.0Hz,H-5a),6.80(1H,br s,H-6b),6.49(2H,d,J=2.0Hz,H-10b,14b),6.41(1H,t,J=2.0Hz,H-12b),6.24(2H,d,J=2.0Hz,H-10a,14a),6.18(1H,t,J=2.0Hz,H-12a),3.40(3H,s,OCH3),3.70(3H,s,OCH3),2.91-2.94(2H,m,H-8b),2.77-2.82(2H,m,H-7b);13C NMR(CD3COCD3,125MHz)δ:162.1(2×C),161.8(2×C),150.4(2C),147.4,145.1,145.01,144.97,136.4,134.0,132.3,119.6,117.6,113.9,112.5,110.9,107.3(2×C),107.2(2×C),99.5,98.6,93.7,58.7,56.4(OCH3),56.1(OCH3),55.6(2×OCH3),55.4(3×OCH3),38.3,38.2;ESI-MS m/z:609.3[M+Na]+,625.2[M+K]+;HR-ESI-MS m/z:587.2648[M+H]+(calcd.for C35H39O8,587.2639).
药理实验
本发明化合物的抗炎活性的药理试验方法与结果如下(药理实验部分的化合物代号对应于实施例中的化合物代号):
实施例1:葡萄藤戊素衍生物对LPS诱导原代小鼠腹腔巨噬细胞NO生成的抑制活性。
巨噬细胞,执行机体非特异性免疫功能,在细菌脂多糖LPS诱导下可产生NO等炎性因子,参与并介导炎症反应,在多种炎症免疫过程初期与病理发展过程中均有较高的水平。通过检测原代培养的小鼠巨噬细胞NO生成量,可作为体外初步观察和筛选有一定抗炎活性的组分或化合物的指标。
实验方法:
取原代小鼠腹腔巨噬细胞接种于96孔板中,加入不同待测化合物(10-5M)和阳性对照药地塞米松(Dex)预保护1h;然后,加入1μg/ml LPS于37℃、5%CO2培养箱中培养24h后,收集上清液,采用Griess法测定NO的含量 同时,用MTT法测定细胞增殖抑制率;并测定对NO生成具有显著抑制活性化合物的IC50值(用Probit加权回归分析法计算)。
实验结果:
结果如表1所示,与先导化合物Amurensin H相比较,经结构改造的葡萄藤戊素衍生物,在保持活性的同时,毒性显著降低。其中,化合物1、2、3、4、7、8、10、13具有显著的NO生成抑制活性。
表1.葡萄藤戊素衍生物对LPS诱导原代小鼠腹腔巨噬细胞NO生成的影响.
*浓度:10-5M;治疗方向:抗炎。*化合物代号对应于实施例中的化合物代号。
实验例2:葡萄藤戊素衍生物对巴豆油诱导小鼠耳炎的影响
实验方法:
取18-20g的雄性昆明种小鼠,随机分组,各组动物分别于左耳两面涂巴豆油0.02ml;30分钟后,各组动物皮下注射给予100mg/kg体重受试化合物,模型对照组给予等体积溶媒;给药4h后,脱颈处死小鼠,沿耳廓基线剪下双耳,直径6mm打孔器分别取下左右耳相同位置的耳片,分析天平称重,计算耳肿胀度(耳肿胀度=左耳片重量-右耳片重量)和耳肿胀抑制率[耳肿胀抑制率(%)=(模型组平均耳肿胀度-给药组耳肿胀度)/模型组平均耳肿胀组×100%]。
实验结果:
实验结果如表2所示,Amurensin H及其衍生物2、4、10均具有显著减轻巴豆油诱导小鼠耳炎的耳肿胀程度,而且衍生物4体内抗炎活性优于Amurensin H。
表2.葡萄藤戊素衍生物对巴豆油诱导小鼠耳炎的影响(Mean±Std,n=10)
注:与模型组比较,“*”表示p<0.05,“**”表示p<0.01。
Claims (18)
1.如通式(I)、(II)和(III)所示的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐:
其中,R1、R6、R11各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R5、R10、R15为单取代或多取代基团,其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13、R14各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
2.根据权利要求1的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IA)所示:
其中,R5为单取代或多取代,所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
3.根据权利要求2的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IAa)所示:
其中,R2、R3、R4、R16、R17各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
4.根据权利要求1的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IB)所示:
其中,R5为单取代或多取代,所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
5.根据权利要求4的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IBa)所示:
其中,R2、R3、R4、R18、R19各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
6.根据权利要求1的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIA)所示:
其中,R10为单取代或多取代,所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
7.根据权利要求6的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIAa)所示:
其中,R7、R8、R9、R20、R21各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
8.根据权利要求1的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIB)所示:
其中,R10为单取代或多取代,所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R7、R8、R9各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
9.根据权利要求8的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIBa)所示:
其中,R7、R8、R9、R22、R23各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
10.根据权利要求1的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIIA)所示:
其中,R15为单取代或多取代,所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代;所述的多取代选自二取代、三取代、四取代;取代基选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲胺基、二甲胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6烷氧酰基、C2-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2;
R12、R13、R14、R24各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
11.根据权利要求10的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物如通式(IIIAa)所示:
其中,R12、R13、R14、R24、R25各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、C1-6的烷氧酰基、Glu、SO3H、PO3H2;
Glu表示β-D吡喃葡萄糖基;SO3H表示磺酰基;PO3H2表示磷酰基。
12.根据权利要求1-11中任一项的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的化合物选自如下群组:
13.一种药物组合物,由有效剂量的权利要求1-12任一项所述的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。
14.根据权利要求13的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
15.根据权利要求13的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物选自缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
16.权利要求1-12任一项所述的葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防炎症和/或炎症免疫相关疾病产品中的应用。
17.根据权利要求16的应用,其中炎症和炎症免疫相关疾病包括:类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风热湿、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎。
18.根据权利要求16的应用,其特征在于,所述的产品选自药品、保健品。
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