CN109893508A - 一种注射用降纤酶冻干制剂冻干曲线优化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用降纤酶冻干制剂冻干曲线优化的方法，技术方案是选择合理的预冻和升华温度以及干燥时的真空度来提高冻干品的性状，保证降纤酶的生物稳定性。其质量标准符合国家药品标准所规定的各项指标，本发明方法具有冻干品性状稳定、外观美观、生物活性稳定等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，选择合理的预冻和升华温度及干燥时的真空度，优化冻干曲线的方法。
背景技术
真空冷冻干燥技术是将在较低的温度（－10℃～－50℃）下使样品中的水分由冰直接升华达到干燥的目的，在干燥的过程中不受表面张力的作用，样品不变形，最终使物料脱水的干燥技术。
中国是原料药生产大国，因此该技术应用前景十分广阔。但是，应当引起注意的是，真空冷冻干燥技术在我国推广得非常迅速，相比之下，其基础理论研究相对滞后、薄弱，专业技术人员也不多。并且，与气流干燥、喷雾干燥等其他干燥技术相比，真空冷冻干燥设备投资大，能源消耗及药品生产成本较高，从而限制了该技术的进一步发展。因此，切实加强基础理论研究，在确保药品质量的同时，实现节能降耗、降低生产成本，已经成为真空冷冻干燥技术领域当前面临的最主要的问题。
由于真空冷冻干燥在低温、低压下进行，而且水分直接升华，因此赋予产品许多特殊的性能。如真空冷冻干燥技术对热敏性物料亦能脱水比较彻底，且经干燥的药品十分稳定，便于长时间贮存。由于物料的干燥在冻结状态下完成，与其他干燥方法相比，物料的物理结构和分子结构变化极小，其组织结构和外观形态被较好地保存。在真空冷冻干燥过程中，物料不存在表面硬化问题，且其内部形成多孔的海绵状，因而具有优异的复水性，可在短时间内恢复干燥前的状态。由于干燥过程是在很低的温度下进行，而且基本隔绝了空气，因此有效地抑制了热敏性物质发生生物、化学或物理变化，并较好地保存了原料中的活性物质，以及保持了原料的色泽。
由于药品的冻干工艺比较复杂，为保证冻干产品的质量和节能，在生产过程中需要严格控制预冻温度、升华吸热等，使冻干过程各阶段按照预先制订的工艺路线工作。
在真空冷冻干燥过程中，需要先对被干燥的药品进行预冻，然后在真空状态下，使水分直接由冰变为气而使药品干燥。在整个升华阶段，药品必须保持在冻结状态，否则就不能得到性状良好的产品。在药品预冻阶段，要严格控制预冻温度（通常比药品的共熔点低几度）。如果预冻温度不够低，则药品可能没有完全冻结，在抽真空升华时会膨胀起泡；若预冻温度太低，不仅会增加不必要的能量消耗，而且对于某些生物药品，会降低其冻干后的成活率。
在干燥升华阶段，物料需要吸收热量（每克冰完全升华成水蒸气约吸收2.8千焦耳的热量）。如果不对药品进行加热或热量不足，则在水分在升华时会吸收药品本身的热量而使药品的温度降低，致使药品的蒸气压降低，于是引起升华速度的降低，整个干燥的时间就会延长，生产率下降；如果对药品加热过多，药品的升华速率固然会提高，但在抵消了药品升华所吸收的热量之后，多余的热量会使冻结药品本身的温度上升，使药品可能出现局部甚至全部熔化，引起药品的干缩起泡现象，整个干燥就会失败。
为了获得良好的冻干药品，一般在冻干时应根据每种冻干机的性能和药品的特点，在经过试验的基础上制订出一条冻干曲线，然后控制机器，使冻干过程各阶段的温度变化符合预先制订的冻干曲线。真空冷冻干燥的生产过程控制可借助于计算机来控制生产系统按照预先设定的冻干曲线工作。如计算机对降纤酶的冻干过程控制可分为两个阶段：第一阶段，在低于熔点的温度下，将水分从冷冻的物料内升华，约有98%～99%的水分均在此时被除去。第二阶段，将物料温度逐渐升到或略高于室温，经此阶段水分可以减少到低于0.5%。此过程预冻温度为－40℃左右，时间约两小时。冻干药品的干燥升华阶段，物料温度约为10℃～－20℃，真空度约为30~50帕。降纤酶的最终干燥温度可升至30℃，真空度约为5~15帕，总干燥时间约17小时。采用计算机自动化控制系统，有助于保证药品符合质量要求。
选择合理的预冻和升华温度及干燥时的真空度提高产品性状保证降纤酶的生物活性是我们攻关的目的，经过努力，我们终于找到合理的预冻时间、温度和干燥温度、真空度、时间，小心地增加温度是这个生产过程中重要的一环，一旦热量提供太多、太快，就会有过量的水蒸气蒸发到冷冻干燥室中，而如果冷冻系统不能及时凝结水蒸气，过剩的水蒸气就会加升室内的气压，降低真空状态，这时药品就会变软塌陷。
发明内容
本发明提供了合理的预冻和升华温度及干燥时的真空度提高产品性状。在这一条件下，产品性状稳定、外观美观。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种注射用降纤酶冻干制剂冻干曲线优化的方法，其特征在于：选择合理的预冻和升华温度及干燥时的真空度，优化冻干曲线，其特征在于包括如下步骤：
（1）、 预冻：
导热油温度在30~60分钟达到-35～-45℃，保持2~3小时；
（2）、一次升华：
第一阶段导热油温度在1~2小时达到-30～-10℃，真空度约30~50帕，保持4~8小时；
第二阶段导热油温度在1~2小时达到-15～-5℃，真空度约30~50帕，保持0.5~1.5小时；
第三阶段导热油温度在1~2小时达到-5～0℃，真空度约30~50帕，保持0.5~1.5小时；
（3）、解析干燥：
第一阶段导热油温度在1~2小时达到20～35℃，真空度约30~50帕，保持1~2小时；
第二阶段导热油温度在1~10分钟达到20～35℃，真空度约10~20帕，保持1~2小时；
（4）、压力升测试：设置压力升10Pa/3分钟，压力升合格，冻干结束；
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：
本发明的降纤酶冻干品生产采用选择合理的预冻和升华温度，优化冻干曲线，提高产品性状的同时，产品稳定性增强保证了降纤酶的生物活性，冻干品质量标准符合国家药品标准所规定的各项指标。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
（1）、 预冻：
导热油温度在30分钟达到-40℃，保持2 小时；
（2）、一次升华：
第一阶段导热油温度在 1.5小时达到-20℃，真空度约30帕，保持6小时；
第二阶段导热油温度在1.5小时达到-10℃，真空度约30帕，保持1小时；
第三阶段导热油温度在1.5小时达到0℃，真空度约30帕，保持0.5小时；
（3）、解析干燥：
第一阶段导热油温度在2小时达到30℃，真空度约30帕，保持1小时；
第二阶段导热油温度在1分钟达到30℃，真空度约10帕，保持2小时；
（4）、压力升测试：设置压力升10Pa/3分钟，压力升合格，冻干结束；
实施例2
（1）、 预冻：
导热油温度在40分钟达到-40℃，保持2小时；
（2）、一次升华：
第一阶段导热油温度在 1.5小时达到-25℃，真空度约35帕，保持6小时；
第二阶段导热油温度在1.5小时达到-15℃，真空度约35帕，保持1小时；
第三阶段导热油温度在1.5小时达到-5℃，真空度约35帕，保持1小时；
（3）、解析干燥：
第一阶段导热油温度在2小时达到30℃，真空度约35帕，保持1小时；
第二阶段导热油温度在2分钟达到30℃，真空度约15帕，保持2小时；
（4）、压力升测试：设置压力升10Pa/3分钟，压力升合格，冻干结束；
实施例3
（1）、 预冻：
导热油温度在60分钟达到-40℃，保持2 小时；
（2）、一次升华：
第一阶段导热油温度在 1小时达到-20℃，真空度约 40帕，保持6小时；
第二阶段导热油温度在1小时达到-8℃，真空度约40帕，保持1.5小时；
第三阶段导热油温度在1小时达到0℃，真空度约40帕，保持1小时；
（3）、解析干燥：
第一阶段导热油温度在1小时达到35℃，真空度约40帕，保持1.5小时；
第二阶段导热油温度在1分钟达到35℃，真空度约15帕，保持2小时；
（4）、压力升测试：设置压力升10Pa/3分钟，压力升合格，冻干结束。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (11)
1.一种注射用降纤酶冻干制剂冻干曲线优化的方法，其特征在于：选择合理的预冻和升华温度以及干燥时的真空度，优化冻干曲线，其特征在于包括如下步骤：
（1）、 预冻：
导热油温度在30~60分钟达到-35～-45℃，保持2~3小时；
（2）、一次升华：
第一阶段导热油温度在1~2小时达到-30～-10℃，真空度约30~50帕，保持4~8小时；
第二阶段导热油温度在1~2小时达到-15～-5℃，真空度约30~50帕，保持0.5~1.5小时；
第三阶段导热油温度在1~2小时达到-5～0℃，真空度约30~50帕，保持0.5~1.5小时；
（3）、解析干燥：
第一阶段导热油温度在1~2小时达到20～35℃，真空度约30~50帕，保持1~2小时；
第二阶段导热油温度在1~10分钟达到20～35℃，真空度约10~20帕，保持1~2小时；
（4）、压力升测试：设置压力升10Pa/3分钟，压力升合格，冻干结束。
2.根据权利要求书1，其特征在于：降纤酶冻干组合物，冻干过程为预冻、第一干燥阶段（一次升华）、第二干燥阶段（解析干燥）、压力升测试判断合格后结束。
3.根据权利要求书1，其特征在于：降纤酶冻干组合物冻干过程中的预冻温度为-35～-45℃保持2-3h。
4.根据权利要求书1，其特征在于：降纤酶冻干组合物冻干过程中的第一干燥阶段（一次升华）在-20℃或以上温度下进行。
5.根据权利要求书1，其特征在于：降纤酶冻干组合物冻干过程中的第一干燥阶段（一次升华）应分三个梯度进行，以保证降纤酶的稳定性。
6.根据权利要求书1，其特征在于：降纤酶冻干组合物冻干过程中的第一干燥阶段（一次升华）的真空度应在30~50帕且整个第一干燥阶段（一次升华）过程真空度不变。
7.根据权利要求书1，其特征在于：降纤酶冻干组合物冻干过程中的第二干燥阶段（解析干燥）最终板层温度应该在20℃～40℃之间。
8.根据权利要求书1，其特征在于：降纤酶冻干组合物冻干过程中的第二干燥阶段（解析干燥）应分两个梯度进行，且两个梯度的温度不变，以保证冻干品的外观性状。
9.根据权利要求书1，其特征在于：降纤酶冻干组合物冻干过程中的第二干燥阶段（解析干燥）最终真空度应在5~15帕。
10.根据权利要求书1，其特征在于：降纤酶冻干组合物冻干过程中的第二干燥阶段（解析干燥）最终板层温度应该保持2小时。
11.根据权利要求书1，其特征在于：降纤酶冻干组合物冻干过程的结束以压力升测试合格为结束标准。
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| CN111854339A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-10-30 | 江苏聚源医疗技术有限公司 | 含胶原蛋白的美白抗皱护肤冻干粉的冻干方法 |
| CN112438918A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 广东丸美生物技术股份有限公司 | 一种牛油果提取物及其制备方法和在抗衰老化妆品中的应用 |
| CN114893956A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-08-12 | 恺佧生物科技(上海)有限公司 | 一种Claudin18.2 VLP产品的冻干方法 |
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