CN109846900A - 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸在制备抗病毒药物中的用途 - Google Patents

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸在制备抗病毒药物中的用途 Download PDF

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本发明公开了式I所示化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备抗RNA病毒的药物中的用途。本发明还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸可以有效抑制RNA聚合酶，也就是可以有效抑制RNA病毒，特别是抑制肠道病毒D68，可以制备成为抗RNA病毒药物，预防和/或治疗RNA病毒的感染，临床应用前景优良。

Description

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸在制备抗病毒药物中的 用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)在制备抗病毒药物中的用途。
背景技术
肠道病毒D68(Enterovirus D68，小RNA病毒科，肠道病毒属)是没有包膜的单股正链RNA病毒，该病毒是常见的人类病原体之一，轻微的可以引起发热或严重时导致致死性脑膜炎等一系列临床症状。现在被公认的肠道病毒有4组：A、B、C、D。EV-D68是EV-D组病毒5种血清型(D70、D111、D68、D94、D120) 中的一员，且该病毒的某些生物学特征和流行规律与以往典型的EV有所区别，它可以通过呼吸道传播，严重的感染患者可以表现出与脊髓灰质炎病毒导致的相似的神经系统症状，伴随一定的死亡率。
人肠道病毒D68型最早是在20世纪60年代被发现，当时因为报道数量较少所以很难被确认。但是从2009年开始，与EV-D68相关的呼吸系统疾病不断发生，至2014年美国开始大范围爆发，确诊病例达到1153例，甚至出现14例死亡。病毒的临床症状及流行病学方面研究显示，EV-D68病毒主要侵犯人体肺部，致使肺实质细胞坏死，伴随炎性细胞浸润。少数EV-D68病毒是从口咽部侵入人体，最开始在淋巴组织或局部粘膜中繁殖，引发局部症状。继而病毒侵入人体的局部淋巴结，并由此进入血循环导致严重的病毒血症。最后病毒随血流播散至全身的器官中，如皮肤粘膜、中枢神经系统、呼吸器官、心脏等处，并在这些器官部位繁殖。截至2018年，EV-D68已在全球多个国家爆发，主要集中在美国、意大利、荷兰、日本、英国、菲律宾、新西兰、中国台湾、中国等地。该病毒发病多以小儿为主，成人多为隐性感染，主要造成严重的呼吸系统疾病，小儿毛细支气管炎和肺炎等，更严重时可诱发严重的中枢神经系统疾病。在中国，2006年至2010 年期间，鉴定出了13例EV-D68阳性病例；2009年至2015年鉴定出11例；2014 年在香港检测出24例；患病儿童主要出现严重的肺炎和危重型哮喘。另有研究报道发现，对中国的的64例EV-D68毒株进行分析，发现病毒的基因组发生了替换，但是具体关于病毒是否可能存在阶段性爆发目前尚不清楚，因而该病毒引起了世界广泛性的关注。近年来关于EV-D68感染的病例持续增加，然而，尽管目前研究中对病毒基因遗传学的认识有所增加，但它的流行病学和引起免疫反应的机制依旧存在大量未知。同时因为缺少关于病毒非结构蛋白的很多生物学信息，难以深入研究EV-D68抗病毒药物。
EV-D68病毒的整个生命周期包括了病毒的吸附、脱衣壳、RNA翻译、多聚蛋白的剪切、RNA复制、病毒颗粒的组装和释放等多个环节。因此参与整个病毒生命过程中的相关蛋白都可以作为抗病毒药物的设计靶点。但是，对于病毒来说，其关键环节RNA的复制过程则显得尤为重要，参与RNA复制过程中的蛋白就是目前药物设计的核心靶点。
RNA依赖的RNA多聚酶(RdRp)是EV-D68病毒中的非结构蛋白之一，又称为3Dpol，是前体蛋白3CD在病毒体内相关酶的作用下分离产生。RNA基因组主导着病毒的世界，而RdRp则是与EV-D68病毒RNA转录复制过程至关重要的酶。 RdRp同源蛋白间尽管在序列上存在差异，但是其核心结构特征是保守的。其他同源蛋白研究中显示，核心RdRp结构域主要参与RNA模板结合，聚合，以及三磷酸核苷(NTPs)进入；RdRp具有不同方向的通道，通过这些通道将自身的催化中心与外部连接，这些通道已成为药物开发的重要目标。
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，英文名是NADPH，在很多生物体内的化学反应中起递氢体的作用，具有重要的意义。它是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)中与腺嘌呤相连的核糖环系2'-位的磷酸化衍生物，参与多种合成代谢反应，如脂类、脂肪酸和核苷酸的合成。迄今为止，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸在抗病毒感染中的应用未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的新用途。
本发明提供了式I所示化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备抗RNA病毒的药物中的用途：
其中，所述R1为H、C1～C6烷基、或者磷酸酯；
所述R2为H、氕、氘、氚或者C1～C6烷基；
所述R3为O-或者S-；
所述R4为O或者S。
其中，所述化合物为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，其结构式如下：
其中，所述药物是抑制RNA聚合酶的药物。
其中，所述药物是抗肠道病毒的药物。
其中，所述药物是抗肠道病毒D68的药物。
其中，所述药物是预防和/或治疗RNA病毒感染的药物。
本发明还提供了一种抗RNA病毒的药物，
它是以式I所示化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上要学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂；
其中，所述R1为H、C1～C6烷基、或者磷酸酯；
所述R2为H、氕、氘、氚或者C1～C6烷基；
所述R3为O-或者S-；
所述R4为O或者S。
其中，所述化合物为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，其结构式如下：
其中，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂。
其中，所述制剂是口服制剂、注射制剂。
其中，所述口服制剂是片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。
所述药学上可接受的辅料，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
综上，本发明还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸可以有效抑制RNA聚合酶，也就是可以有效抑制RNA病毒，特别是抑制肠道病毒D68，可以制备成为抗RNA 病毒药物，预防和/或治疗RNA病毒的感染。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸抗病毒作用的检测结果，其中，A图为EVD68-RdRp造成NADPH发生荧光淬灭的实验结果，从上至下为随着 EVD68-RdRp蛋白浓度的增强，荧光淬灭越明显，说明EVD68-RdRp与NADPH之间存在某种结合反应；B图是对A图实验数据处理后得到的二次元非线性拟合曲线，得到EVD68-RdRp和NADPH结合常数为K＝63.27uM；C图为本发明利用蛋白结晶学技术解析的EVD68-RdRp和NADPH的复合物的结构，从该结构中我们得知两个NADPH同时结合一个EVD68-RdRp，并且可以得知具体的结合位点；D图是本发明验证的NADPH抑制EVD68-RdRp酶活性的实验数据。随着NADPH浓度增强，对EVD68-RdRp活性抑制结果越明显。
具体实施方式
材料：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，购自罗氏中国。
实施例1本发明抗病毒药物的制备
取还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，加上药物上可接受的辅料，制成药物，即可。
以下用试验例的方式来验证本发明的有益效果：
试验例1还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸抗病毒作用
一、实验方法
1.肠道病毒D68中RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)表达与纯化
(1)将含有编码RdRp基因(BAK08578.1)的pET28a-sumo载体(可直接购买)转化Escherichia coli Rosetta的菌株，并用LB平板培养基(含50mg/L卡那霉素和氯霉素)筛选阳性克隆。
(2)在平板上挑取阳性克隆，37℃培养过夜后转入1L的LB培养基(含50 mg/L卡那霉素)，当其在600nm波长处的吸光值(即，OD600)达到0.6时，加入0.1mM IPTG(异丙基硫代半乳糖苷，Isopropylβ-D-Thiogalactoside)在16℃培养16-20小时。
(3)用5000rpm离心10min收集细胞后高压破菌；破菌液用10000rpm离心30min后收集上清液。
(4)将上清液加入破菌buffer(20mM Tris-HCl,0.1M NaCl,5％Glycerol pH 8.0)预平衡的Ni-NTA亲和层析柱中，使目的蛋白与Ni充分结合，使目的蛋白充分富集。
(5)用含有10mM咪唑的破菌buffer洗掉未结合的杂蛋白，考马斯亮蓝G250 检测流出液不变蓝时，说明大部分杂蛋白被冲洗干净。用含200mM咪唑的破菌 buffer洗脱RdRp，然后用10kD的浓缩管浓缩换液，用阴离子交换层析进行纯化来获得具有电荷均一性的目的蛋白，最后用凝胶排阻层析获得95％纯度的目的蛋白RdRp。
2.RdRp的活性测定
本发明设计主要是以EVD68-RdRp酶能够合成RNA为思路，利用PicoGreen 检测RNA合成量的变化情况，由此计算出NADPH-Na4对酶的活性抑制情况。 PicoGreen是一种荧光染料，当体系中有dsDNA或dsRNA存在时，在激发光480nm 和发射光520nm处能够检测到荧光强度。因此，在提供EVD68-RdRp所需要的模板和GTP等条件下，就可以在体外晶型酶活性实验的测定。
(1)配置实验所需buffer1：25mM Tris，25mM NaCl，1mM DTT,5mM MgCl2， 0.5mMMnCl2，pH7.5；
(2)将蛋白替换到buffer1中，蛋白浓度为30mg/ml稀释10倍到3mg/ml；
(3)准备模板：96ul poly(C)，4ul G12primer，100ul buffer(25mM Tris，50mMNaCl，1mM DTT)；
(4)配5mM CdCl2；100uM GTP；4mM NADPH；1U/L RNAase inhibitor；
(5)现配PicoGreen：1:2000稀释(TE buffer)
(6)反应体系200ul：2ul protein，2ul RNAase inhibitor，2ul GTP，1ul CdCl2，2ul poly(C)/G12template，buffer，NADPH；100ulPicoGreen；
(7)测定：30℃，激发波长480nm，发射波长520nm，测试高度6.25nm； 30min测一次，共3个小时；
(8)根据实验数据设定不同浓度NADPH(5,10,20,30,35,40,45,60,80uM)；
(9)最后用软件Graphpad 6,version 6.01.处理数据。
3、EVD68-RdRp与NADPH的荧光猝灭实验
荧光猝灭是指荧光物质分子与溶剂分子之间相互作用使得荧光强度减弱的现象，利用某种物质对某一种荧光物质的荧光猝灭作用而建立的对该猝灭剂的荧光测定方法，即为荧光猝灭法。分子结构和化学环境是影响物质发射荧光和荧光强度的重要因素。至少具有一个芳环或多个共轭双键的有机化合物容易产生荧光, 稠环化合物也会产生荧光。饱和的或只有一个双键的化合物，不呈现显着的荧光。最简单的杂环化合物，如吡啶、呋喃、噻吩和吡咯等，不产生荧光。取代基的性质对荧光体的荧光特性和强度均有强烈影响。苯环上的取代基会引起最大吸收波长的位移及相应荧光峰的改变。通常给电子基团，如-NH2-、-OH、-OCH3、-NHCH3 和-N(CH3)2等，使荧光增强；吸电子基团,如-CL、-Br、-I、-NHCOCH3、-NO2和-COOH，使荧光减弱。具有刚性结构的分子容易产生荧光。溶剂的性质，体系的PH值和温度，也会影响荧光的强度。
本发明为了探究EVD68-RdRp和小分子NADPH之间是否有相互作用能力以及准确测定可能的结合能力，于是采用精确的荧光猝灭实验方法，以NADPH为荧光物质，EVD68-RdRp溶液为猝灭剂，在JASCO FP-8500上对其荧光强弱改变进行测定。激发波长为350-675nm，狭缝为10nm，测试温度恒定15℃；配置1L实验Buffer：20mM Tris8.0、150mM NaCl、5％Glycerol，0.22um滤膜过滤；
(1)蛋白样品制备：按照纯化流程纯化EVD68-RdRp，最后将蛋白通过凝胶排阻层析方法置换到20mM Tris8.0、150mM NaCl、5％Glycerol缓冲液中，用10kDa 的超滤管浓缩蛋白到1×10-3Mol/L；
(2)称取5mg NADPH粉末溶解于0.5ml(20mM Tris8.0、150mM NaCl、 5％Glycerol)缓冲液中，配置储液浓度1×10-3Mol/L，再用缓冲液稀释到工作浓度1×10-5Mol/L；
(3)打开荧光测定仪JASCO FP-8500和电脑上的操作软件，设置恒温15℃、激发波长350-675nm、狭缝为10nm；
(4)用酒精和超纯水清洗专用比色皿，吹干后向比色皿中吸入3ml 1×10-5 Mol/LNADPH-Na4溶液，放入测定仪中平衡到15℃；重复测定三次NADPH的原始荧光强度；
(5)依次加入3ul、7ul、10ul、20ul、40ul、60ul、80ul、60ul 1×10-3Mol/L 的EVD68-RdRp蛋白溶液，分别测量荧光强度变化情况(每次测量前需重新平衡温度至15℃，排除温度对荧光强度改变的影响)；
(6)用软件处理实验数据，得到二次元非线性拟合曲线。
二、实验结果
实验结果如图1A～D所示。A图为EVD68-RdRp造成NADPH发生荧光淬灭的实验结果，从上至下为随着EVD68-RdRp蛋白浓度的增强，荧光淬灭越明显，说明EVD68-RdRp与NADPH之间存在某种结合反应；B图是对A图实验数据处理后得到的二次元非线性拟合曲线，得到EVD68-RdRp和NADPH结合常数为 K＝63.27uM。C图为本发明利用蛋白结晶学技术解析的EVD68-RdRp和NADPH的复合物的结构，从该结构中我们得知两个NADPH同时结合一个EVD68-RdRp，并且可以得知具体的结合位点。D图是本发明验证的NADPH抑制EVD68-RdRp酶活性的实验数据。随着NADPH浓度增强，对EVD68-RdRp活性抑制结果越明显。
实验结果说明，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸可以抑制肠道病毒D68 中RNA依赖RNA聚合酶，其IC50＝57.05uM,RNA依赖的RNA聚合酶是RNA病毒复制所必需的酶，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸可以有效抑制RNA依赖的 RNA聚合酶，也就是可以有效抑制RNA病毒转录复制过程进而抑制病毒，特别是抑制肠道病毒D68，因此该小分子可以制备成为抗RNA病毒药物，预防和/或治疗RNA病毒的感染。
综上，本发明实验证实了还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸可以有效抑制 RNA酶的活性，在制备抗肠道病毒D68中RNA依赖RNA聚合酶的小分子抑制剂方面有很大应用潜力，有望成为抗肠道病毒D68感染的潜在药物。

Claims (10)

1.式I所示化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备抗RNA病毒的药物中的用途：
其中，所述R1为H、C1～C6烷基、或者磷酸酯；
所述R2为H、氕、氘、氚或者C1～C6烷基；
所述R3为O-或者S-；
所述R4为O或者S。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，其结构式如下：
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述药物是抑制RNA聚合酶的药物。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的用途，其特征在于：所述药物是抗肠道病毒的药物。
5.根据权利要求4任意一项所述的用途，其特征在于：所述药物是抗肠道病毒D68的药物。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗RNA病毒感染的药物。
7.一种抗RNA病毒的药物，其特征在于：它是以式I所示化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上要学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂；
其中，所述R1为H、C1～C6烷基、或者磷酸酯；
所述R2为H、氕、氘、氚或者C1～C6烷基；
所述R3为O-或者S-；
所述R4为O或者S。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述化合物为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，其结构式如下：
9.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂。
10.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述制剂是口服制剂、注射制剂；优选地，所述口服制剂是片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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