CN109844141A - 基于tirc7的实体癌症的诊断和治疗 - Google Patents

基于tirc7的实体癌症的诊断和治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN109844141A
CN109844141A CN201780062248.2A CN201780062248A CN109844141A CN 109844141 A CN109844141 A CN 109844141A CN 201780062248 A CN201780062248 A CN 201780062248A CN 109844141 A CN109844141 A CN 109844141A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tirc7
patient
cancer
cell
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780062248.2A
Other languages
English (en)
Inventor
纳兰·乌图
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Internal Medicine Co Ltd
Original Assignee
Internal Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Internal Medicine Co Ltd filed Critical Internal Medicine Co Ltd
Publication of CN109844141A publication Critical patent/CN109844141A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57496—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving intracellular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及包括对生物标志物T细胞免疫应答cDNA 7(TIRC7)的分析的用于癌症患者的组合的诊断性和治疗性方法，和根据TIRC7在患者肿瘤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和调节性T细胞(Treg)中的表达将TIRC7作为疗法靶标的用途。具体地，本发明提供了用于将癌症患者分组为两组的方法，其中一组将从TIRC7调节性治疗中受益，并且其中一组是此类疗法的无应答者。此外，本发明提供了用于治疗根据本发明被鉴定为应答者的患者的化合物。因此，本公开提供了经由基于TIRC7解决癌症，特别是实体瘤的免疫逃逸的用于患有各种癌症的患者的真正治疗诊断学方法。

Description

基于TIRC7的实体癌症的诊断和治疗
发明领域
本发明涉及包括对生物标志物T细胞免疫应答cDNA 7(TIRC7)的分析的用于癌症患者的组合的诊断性和治疗性方法，和根据TIRC7在患者肿瘤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和调节性T细胞(Treg)中的表达将TIRC7作为疗法靶标的用途。具体地，本发明提供了用于将癌症患者分组为两组的方法，其中一组将从TIRC7调节性治疗中受益，并且其中一组是此类疗法的无应答者。此外，本发明提供了用于治疗根据本发明被鉴定为应答者的患者的化合物。因此，本公开提供了经由基于TIRC7解决癌症，特别是实体瘤的免疫逃逸的用于患有各种癌症的患者的真正治疗诊断学方法。
描述
2002年癌症的全球发病率、死亡率和患病率的估计显示，新发病例为1090万，死亡人数为760万，并且有2460万人患有癌症[Parkin DM 2005]。目前可用的治疗方法具有局限性，并且治疗成功仅限于患有某些癌症的患者亚群，从而使大量患者具有高治疗未满足需求。因此，新型药物和治疗策略是研究的主要目标；已经探索了抗体与强效细胞毒性剂的缀合物。
特异性靶向由调节性免疫细胞表达的正常自身蛋白的循环T细胞首先在患有癌症的患者中被描述，但也可以在健康个体中被检测到。适应性免疫系统以其区分自身抗原和外来抗原的能力而著称。因此，发现显然缺乏对在调节性免疫细胞中表达的重要自身蛋白(例如IDO、PD-L1和FoxP3)的耐受性的T细胞是非凡的。自身反应性T细胞与调节性免疫细胞反应并消除调节性免疫细胞的能力可以影响被称为抗调节性T细胞(抗Treg)的一般免疫反应。
利用抗Treg进行抗癌免疫治疗意味着除了调节性免疫细胞之外的直接靶向癌细胞。抗Treg为免疫系统提供了另一种水平的免疫调节，并且与参与调整免疫应答的免疫细胞仅作为抑制细胞的观念相矛盾。许多调节机制控制免疫应答的终止，以确保对自身抗原的无应答性或耐受性。然而，预防自身免疫的免疫调节机制可以被癌细胞利用以实现免疫逃逸。Hanahan和Weinberg最近更新版的癌症标志(The Hallmarks of Cancer)中突出了这一现象；现在，“免疫破坏的逃避”被列为癌症的新标志。癌细胞可以直接抑制抗癌免疫机制。此外，癌细胞吸引和/或转化免疫活性细胞以产生和维持免疫允许的微环境。例如，肿瘤细胞可以通过霸占局部调节性T细胞、树突细胞亚型、髓样源性抑制细胞和M2或肿瘤相关巨噬细胞而从免疫监视逃逸。在正常生理条件下，这些免疫细胞参与维持免疫内稳态，但在癌性条件下，它们参与肿瘤周围免疫抑制性微环境的产生。通过表征抑制性T细胞通路并用针对特异性膜蛋白(例如，CTLA-4、PD-1或PD-L1)自身反应性T细胞的单克隆抗体靶向它们已经实现了令人印象深刻的临床应答，所述特异性膜蛋白(例如，CTLA-4、PD-1或PD-L1)自身反应性T细胞特异性识别来源于调节性免疫细胞中表达的蛋白质(例如吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IDO2、色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)、程序性死亡配体1(PD-L1)、血红素加氧酶-1(HO-1)和叉头框蛋白P3(forkhead box P3，Foxp3))的人白细胞抗原(HLA)限制性表位。PD-L1表达可以由炎性微环境中发现的IFN诱导。因此，PD-1及其配体在维持外周耐受性和预防自身免疫方面发挥着核心作用。在多种癌症中，已经描述了在恶性细胞上以及在肿瘤微环境中的其他细胞上的高PD-L1表达。因此，癌细胞利用该系统产生免疫抑制性微环境，这保护它们免受免疫监视。
PD-L1表达首先被描述为肾细胞癌中肿瘤侵袭性的指示。此外，已经提出肿瘤细胞上的PD-L1表达作为许多实体癌症(包括卵巢癌和胰腺癌)的预后因素。另外，已经在几种血液癌症中描述了癌细胞上PD-L1的表面表达。自然PD-L1反应性抗Treg易于从患有癌症的患者的外周血中分离。因此，PD-L1特异性抗Treg是免疫系统直接针对已被癌性细胞采用的免疫抑制性机制反应的能力的另一个实例。
开发新型治疗策略的潜在候选者是在人T细胞、B细胞以及单核细胞和树突细胞和Treg的亚组中免疫激活后诱导的细胞表面蛋白，TIRC7(T细胞免疫应答cDNA7)。在免疫激活期间，TIRC7与人T细胞的免疫突触内的T细胞受体和CTLA4共定位。在蛋白质和mRNA水平下，它的表达是在从患有类风湿性关节炎的患者获得的滑膜组织内的淋巴细胞中，或在实体器官移植和骨髓移植排斥期间，以及在从患有多发性硬化患者获得的脑组织中被诱导的。
鉴于恶性肿瘤的诊断和治疗中的上述缺点，本发明的目的是为患有实体瘤的患者提供新型组合的诊断性和治疗性方法。本发明力图为癌症疾病患者(特别是已经接受了用抗PD1、抗CD20、抗CTLA4和/或抗PDL1的疗法并已经变得难治，和/或已经变得对市场上可获得的疗法具有抗性的此类患者)提供新的选择。具体地，本发明力图经由靶向被肿瘤利用的免疫细胞来克服癌症的免疫逃逸机制。
因此，首先通过以下方法解决了上述问题：用于将癌症患者分组至患者组(i)或(ii)之一的方法，其中患者组(i)是将从T细胞免疫应答cDNA 7(TIRC7)调节性治疗中受益的组中的癌症患者，并且患者组(ii)是将不会从TIRC7调节性治疗中受益的癌症患者组，所述方法包括以下的方法步骤：
(a)提供包含来自所述癌症患者的肿瘤的肿瘤组织的样品，
(b)确定所述肿瘤组织中的肿瘤细胞中或所述肿瘤组织中的免疫细胞(诸如TIL)中的TIRC7的表达，
(c)根据步骤(b)的结果，如果所述肿瘤组织中的肿瘤细胞和/或所述肿瘤组织中的免疫细胞与对照细胞相比表达TIRC7，则将所述患者分组至组(i)中，或者如果所述肿瘤组织中的肿瘤细胞和/或所述肿瘤组织中的免疫细胞与对照细胞相比不表达TIRC7，则将所述患者分组至组(ii)中。
在可替代的方面，本发明提供了用于诊断癌症患者患有将对TIRC7调节性治疗有应答的实体癌症疾病的方法，所述方法包括以下的方法步骤：
(a)提供包含来自所述癌症患者的肿瘤的肿瘤组织的样品，
(b)确定所述肿瘤组织中的肿瘤细胞中或所述肿瘤组织中的免疫细胞(诸如TIL)中的TIRC7的表达，
(c)根据步骤(b)的结果，如果所述肿瘤组织中的肿瘤细胞和/或所述肿瘤组织中的免疫细胞与对照细胞相比表达TIRC7，则诊断所述患者患有将对TIRC7调节性治疗有应答的实体癌症疾病。
本发明的方法的优选实施方案要求与对照细胞相比，至少肿瘤组织样品中的免疫细胞表达TIRC7。免疫细胞优选为TIL。
本发明基于以下发现：实体癌症患者出人意料地显示TIRC7的不同细胞表达，TIRC7是免疫细胞中增殖性通路的主要关键调节因子。癌细胞通常使用周围的免疫细胞来达到从宿主免疫系统掩盖它们的目的。本发明现在提供了通过经由TIRC7靶向肿瘤浸润的免疫细胞以克服肿瘤的免疫逃逸的新地治疗方法。根据本文公开的本发明，可以将TIRC7用于将实体癌症分组为关于靶向免疫细胞的TIRC7调节性治疗的应答者和无应答者组。因此，本发明首次为患有实体癌症的患者提供真正的治疗诊断学方法(组合的诊断性和治疗性方法)。
本发明的方法可以在步骤(b)中另外包括：确定TIRC7连同选自FoxP3和CD20的至少一种另外的免疫细胞因子的表达。
在本发明的上下文中，可能优选的是TIRC7调节性治疗是涉及TIRC7依赖性凋亡信号传导级联的激活的TIRC7治疗。TIRC7可以经由由TIRC7配体HLA DRα2在癌组织中的免疫细胞(例如Treg)中的结合引发的信号传导来诱导细胞凋亡，以增强针对肿瘤的免疫应答和/或经由直接肿瘤杀伤来抑制肿瘤细胞生长。因此，在本文所述发明的优选实施方案中，TIRC7靶向包括TIRC7-HLA-DRα2轴或信号传导的调节。
相应地，本发明关于术语“TIRC7调节剂”优选地是指选自调节TIRC7表达、稳定性和/或功能的任何化合物的化合物，和甚至更优选地是调节TIRC7HLA-DRα2轴的信号传导的化合物。在本发明的一些优选的实施方案中，TIRC7调节剂可以是选自模拟HLA-DRα2介导的TIRC7信号传导的物质。此类TIRC7调节剂可以选自核酸、蛋白质或小化合物。本发明TIRC7的优选的抑制剂包括抗TIRC7抗体，诸如例如WO 99/11782、WO 03/054019和WO 03/054018(均以其整体并入本文)中公开的任何抗体。优选的抗体是Metiliximab(在WO 03/054019中公开)或其任何嵌合的、人源化的或衍生的变体或片段，其中变体仍然包含母体分子的CDR1至CDR3区。可替代地，作为TIRC7调节剂，本发明提供了编码HLA-DRα2的核酸或重组蛋白，或其功能变体或片段。
在一些实施方案中，本文公开的方法是离体方法或体外方法，优选地，其中该方法是完全离体或体外进行的。
本发明为患有例如源自结肠、直肠、胰腺、头颈、NSCLC、皮肤(黑色素瘤)或肾脏的实体瘤的患者提供组合的诊断性和治疗性方法。在优选的实施方案中，肿瘤或癌症是经由宿主免疫细胞发展免疫逃逸的实体瘤或实体癌症。因此，癌症或肿瘤优选地是实体瘤，其特征在于肿瘤组织包含肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，诸如Treg。
因此，本发明提供了用于治疗或预防和/或诊断对象的实体癌症的生长和/或转移的方法。如本文所用的，“实体癌症”是指以不受控制的方式生长或已经生长以形成癌组织的一种或多种细胞。如本文所用的，术语“实体癌症”包括但不限于“癌”、“腺癌”和“肉瘤”。“肉瘤”是结缔组织、软骨、骨骼、肌肉等的癌症。“癌”是上皮(衬)细胞的癌症。“腺癌”是指来源于腺起源的细胞的癌。术语“癌症”和“肿瘤”在整个主题说明书中可互换使用。
实体癌症几乎可以在身体的任何组织中出现，并且本发明考虑治疗任何实体癌症。可以根据本发明治疗的示例性的“实体癌症”包括AIDS相关癌症，听神经瘤(acousticneoma)，腺样囊性癌，肾上腺皮质癌，特发性髓样化生，秃头症，肺泡柔软部位肉瘤，肛门癌，血管肉瘤，再生障碍性贫血，星形细胞瘤，共济失调毛细血管扩张，基底细胞癌(bcc)，膀胱癌，骨癌，肠癌，脑干神经胶质瘤，脑和CNS癌，乳腺癌，CNS癌，类癌，宫颈癌，儿童期脑癌，儿童期癌症，儿童期软组织肉瘤，软骨肉瘤，绒毛膜癌，结肠直肠癌，皮肤T细胞淋巴瘤，隆起性皮肤纤维肉瘤，促结缔组织增生性小圆细胞癌，导管癌，内分泌癌，子宫内膜癌，室管膜瘤，食管癌，尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)，肝外胆管癌，眼癌，眼：黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，输卵管癌，范可尼贫血症，纤维肉瘤，胆囊癌，胃癌(gastric cancer)，胃肠道癌，胃肠道类癌，泌尿生殖器癌，生殖细胞癌，妊娠滋养层疾病，神经胶质瘤，妇科癌症，血液恶性肿瘤，头颈癌，肝细胞癌，遗传性乳腺癌，组织细胞增多症，霍奇金氏病，人乳头瘤病毒，葡萄胎，高钙血症，下咽癌，眼内黑色素瘤，胰岛T细胞癌，卡波济氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)，肾癌，朗格汉氏细胞组织细胞增生症(Langerhan's cell histiocytosis)，喉癌，平滑肌肉瘤，李-佛美尼综合征(li-fraumeni syndrome)，唇癌，脂肪肉瘤，肝癌，肺癌，淋巴水肿，淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，男性乳腺癌，恶性肾横纹肌样癌，成神经管细胞瘤，黑色素瘤，默克尔细胞癌，间皮瘤，转移癌，口腔癌(mouth cancer)，多发性内分泌肿瘤，蕈样真菌病，骨髓增生异常综合征，骨髓瘤，骨髓增生性病症，鼻癌，鼻咽癌，肾母细胞瘤，神经母细胞瘤，神经纤维瘤，奈梅亨断裂综合征(nijmegen breakage syndrome)，非黑色素瘤皮肤癌，非小细胞肺癌(nsclc)，眼部癌症，食道癌，口腔癌(oral cavity cancer)，口咽癌，骨肉瘤，造口术卵巢癌，胰腺癌，鼻窦癌(paranasal cancer)，甲状旁腺癌，腮腺癌，阴茎癌，外周神经外胚层癌，垂体癌，真性红细胞增多症，前列腺癌，罕见癌症和相关病症，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，罗斯蒙德汤姆森综合征(rothmund Thomson syndrome)，唾液腺癌，肉瘤，神经鞘瘤，塞扎里综合征(sezary syndrome)，皮肤癌，小细胞肺癌(sclc)，小肠癌，软组织肉瘤，脊髓癌，鳞状细胞癌(sec)，胃癌(stomach cancer)，滑膜肉瘤，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，移行细胞癌(膀胱)，移行细胞癌(肾盂-/-输尿管)，滋养层癌，尿道癌，泌尿系统癌症，尿空斑蛋白，子宫肉瘤，子宫癌，阴道癌，外阴癌，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)和威尔姆斯癌症(Wilms' Cancer)。
使用本发明的方法治疗的实体癌症可以是原发性病变，或者可以是原发性癌症转移的结果。此外，如果实体癌症是原发性癌症的转移，则原发性癌症可以是如上所述的原发性实体癌症，或可以是分散性原发性癌症，诸如白血病或淋巴瘤。
本发明的诊断性方法在步骤(b)中需要确定肿瘤组织中的肿瘤细胞中或肿瘤细胞上或者免疫细胞(诸如TI1)中或免疫细胞(诸如TI1)上的TIRC7的表达。在本发明的一些优选的实施方案中，可以例如通过使用抗TIRC7抗体或质谱方法在TIRC7蛋白水平上确定TIRC7的表达，或例如使用基于PCR的检测方法或基于核酸的杂交技术在mRNA水平上确定TIRC7的表达。可以将本领域技术人员已知的确定细胞上蛋白的表达的任何方法用于本发明的上下文中。
在本发明的优选实施方案中，在该方法中使用的所述对照细胞是不表达TIRC7蛋白的细胞(因此是阴性对照)。可替代地，对于阴性对照，本发明的方法可以包括将肿瘤细胞上确定的TIRC7的表达水平与对应于阴性对照中TIRC7水平的TIRC7表达值的参考值比较。
包含肿瘤细胞的根据本公开的样品优选地为组织样品，其中组织样品从原发性肿瘤或肿瘤转移获得。
在本公开的一些实施方案中，实体癌症患者是复发性或难治性癌症患者，其中之前用选自以下化合物疗法已经失败：抗CD20抗体(诸如利妥昔单抗)；或检查点抑制剂、任何靶向剂和化疗剂，或者其中实体癌症是难治的并且已经变得对任何上述治疗有抗性。
然后本发明的另一方面涉及T细胞免疫应答cDNA 7(TIRC7)的调节剂，其用于治疗患者的实体癌症的用途中。在这方面，上述限定同样适用。具体地，在一些实施方案中，优选的是实体癌症是晚期实体癌症疾病和/或难治性癌症。难治性癌症疾病可以是之前用现有技术的化学治疗性方法成功或不成功治疗，并且随后发展成对选自除如本公开所定义和描述的TIRC7调节剂之外的化学治疗剂的化学治疗剂有抗性的疾病。
在本公开的上下文中，治疗优选地包括患有实体癌症的患者的在先分组。此类分组是将患者分组至患者组(i)或(ii)中之一，其中患者组(i)是将从T细胞免疫应答cDNA 7(TIRC7)调节性治疗中受益的实体癌症患者组，并且患者组(ii)是将不会从TIRC7调节性治疗中受益的实体癌症患者组。分组优选地是如上文所公开的方法。
还提供了用于本文公开的医药应用中的药物组合物，其包含如前所述的TIRC7调节剂，连同药学上可接受的载体和/或赋形剂。术语“药物组合物”是指制剂，其呈允许其中所含活性成分的生物活性有效的此类形式，并且其不含对施用所述组合物的对象具有不可接受的毒性的另外组分。可以通过本领域已知的各种方法施用本发明的药物组合物。如本领域技术人员所将理解的，施用的途径和/或模式将根据所期望的结果而变化。为了通过某些施用途径施用根据本发明的抗体，可能必需用材料包被抗体或将抗体与材料共施用以防止其失活。例如，可以在合适的载体(例如脂质体)或稀释剂中向对象施用抗体。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。“药学上可接受的载体”是指除活性成分外药物制剂中对对象无毒的成分。药学上可接受的载体包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。在一个优选的实施方案中，载体适用于静脉内的、肌内的、皮下的、肠胃外的、脊柱的或表皮的施用(例如通过注射或输注)。
根据本发明的药物组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过灭菌程序(同上)和通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)两者来确保防止微生物的存在。还可能需要在组合物中包括等渗剂，诸如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)，使可注射药物形式的吸收延长。
如本文所用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外施用的”意指除了肠内和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内的、肌内的、动脉内的、鞘内的、囊内的、眶内的、心脏内的、皮内的、腹膜内的、经气管的、皮下的、表皮下的、关节内的、囊下的、蛛网膜下的、脊柱内的、硬膜外的和胸骨内的注射和输注。无论选择何种施用途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将可以以适合的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药物上可接受的剂型。可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得活性成分的量，其有效地实现对特定患者、组合物和施用模式所期望的治疗应答而对患者无毒。所选择的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，其包括所用的本发明的特定组合物的活性，施用途径，施用时间，所用特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所用的特定组合物联合使用的其他药物、化合物和/或材料，正在被治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康状况和既往医疗史，及医药领域中众所周知的类似因素。
组合物必须是无菌的和达到组合物通过注射器可以递送的程度的流动的。除了水之外，在一个实施方案中，载体是等渗缓冲盐水溶液。例如，可以通过使用包衣(诸如卵磷脂)、通过在分散的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂，维持适当的流动性。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖类、多元醇类(诸如甘露糖醇或山梨糖醇)和氯化钠。“免疫缀合物”是与一种或多种异源分子(包括但不限于细胞毒性剂)缀合的抗体。
剂量方案将由主治医师和临床因素确定。如在医药领域中众所周知的，任何一名患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体型、体表面积、年龄、待施用的特定化合物、性别、施用的时间和途径、总体健康状况以及同时施用的其他药物。典型的剂量可以例如在0.001至1000μg的范围内(或在该范围内用于表达或抑制表达的核酸)；然而，设想低于或高于该示例性范围的剂量，尤其是考虑到上述因素。通常，作为药物组合物的常规施用的方案应在每天1μg至10mg单位的范围内。如果该方案是连续输注，则它也应该分别在每分钟每千克体重1μg至10mg单位的范围内。可以通过定期评估来监测进展。剂量将变化，但DNA的静脉内施用的优选剂量是大约10<6>至10<12>个拷贝的DNA分子。可以局部或全身施用本发明的组合物。施用将通常为肠胃外地(例如静脉内地)；也可以将DNA直接施用至靶位点，例如通过基因枪法递送至内部或外部靶位点或通过导管到达动脉中的位点。用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性溶液或非性水溶液、混悬剂和乳剂。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油)，和可注射的有机酯类(诸如油酸乙酯)。水性载体包括水、醇/水性溶液、乳剂或混悬剂，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液或固定油。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(诸如基于林格氏右旋糖的那些)等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，诸如例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。此外，根据药物组合物的预期用途，本发明的药物组合物可以包含其它试剂，诸如白介素或干扰素。
在另一方面，本发明涉及试剂盒，其包含用于本发明的组合的诊断性和治疗性方法用途中的工具。试剂盒优选包括(a)用于确定TIRC7表达的工具和(b)作为治疗剂的TIRC7调节剂。任选地，试剂盒还可以包括使用说明和/或有助于实体癌症诊断或治疗的其他试剂。
此外，提供了用于治疗患有实体癌症病症的患者的方法，所述方法包括施用治疗性有效量的如前文所述的TIRC7调节剂的步骤。优选地，TIRC7调节剂是如上所述的TIRC7配体或其衍生物，或抗TIRC7抗体或其衍生物或抗原结合片段。
现在将参考附图和所附的序列在以下实施例中进一步描述本发明，然而不限于此。出于本发明的目的，本文引用的所有参考文献都通过引用整体并入。在附图中：
图1：在人胰腺癌细胞和TIL中诱导TIRC7表达。
图2：在TIL(包括Treg)中诱导TIRC7表达，如以下中所示：(A)结肠直肠癌和(B)神经元肠发育不良(C)胶质母细胞瘤(左图和中图)和间变性少突神经胶质瘤(右图)(D)默克尔细胞癌(E)黑色素瘤。
图3：抗TIRC7单克隆抗体(mAb)刺激人淋巴细胞的增殖和干扰素γ表达
图4：抗TIRC7 mAb抑制调节性T细胞(Treg)的增殖
实施例
图1显示了在人胰腺癌细胞和浸润肿瘤组织的TIL中诱导TIRC7表达。然后根据福尔马林包埋的组织的标准免疫组织染色方法，使用抗Tirc7抗体(metiliximab)对来源于各种癌症患者的肿瘤染色(Bulwin等人，Plos One 2007)。结果示于图2中。
为了检查抗TIRC7 mAb对淋巴细胞的刺激作用以增强针对肿瘤抗原的免疫应答，在存在和不存在抗Tirc7抗体或对照抗体的情况下孵育并进行增殖测定。结果示于图3中。
为了检查抗TIRC7 mAb对Treg脾脏Treg的抑制作用，在存在和不存在抗Tirc7抗体或对照抗体的情况下孵育并进行增殖测定。动物：Balb/c(年龄：12周)。通过使用微珠分离试剂盒来从幼稚脾细胞分离CD4CD25细胞，并用PHA和IL2刺激24小时。在5％CO2，37C下，将细胞与不同浓度下的嵌合抗TIRC7 mAb或阴性对照IgG一起培养24小时。通过3H-胸苷方法评估增殖。在图4中提供了结果。

Claims (20)

1.用于将实体癌症患者分组至患者组(i)或(ii)之一的离体方法，其中患者组(i)是将从T细胞免疫应答cDNA7(TIRC7)调节性治疗中受益的实体癌症患者组，并且患者组(ii)是将不会从TIRC7调节性治疗中受益的实体癌症患者组，所述方法包括以下的离体方法步骤：
(a)提供所述患者的实体癌症的肿瘤组织的样品，其中所述肿瘤组织包含肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性免疫细胞，
(b)确定所述肿瘤细胞和/或浸润性免疫细胞中或所述肿瘤细胞和/或浸润性免疫细胞上的TIRC7的表达，和
(c)根据步骤(b)的结果，如果所述肿瘤组织中的肿瘤细胞和/或所述肿瘤组织中的免疫细胞与对照细胞相比表达TIRC7，则将所述患者分组至组(i)中，或者如果所述肿瘤组织中的肿瘤细胞和/或所述肿瘤组织中的免疫细胞与对照细胞相比不表达TIRC7，则将所述患者分组至组(ii)中。
2.用于诊断癌症患者患有将对TIRC7调节性治疗有应答的实体癌症疾病的离体方法，所述方法包括以下的离体方法步骤：
(a)提供包含来自所述癌症患者的肿瘤的肿瘤组织的样品，
(b)确定所述肿瘤组织中的肿瘤细胞中或所述肿瘤组织中的诸如TIL的免疫细胞中的TIRC7的表达，
(c)根据步骤(b)的结果，如果所述肿瘤组织中的肿瘤细胞和/或所述肿瘤组织中的免疫细胞与对照细胞相比表达TIRC7，则诊断所述患者患有将对TIRC7调节性治疗有应答的实体癌症疾病。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(b)包括确定TIRC7和诸如FoxP3的至少一种另外的免疫细胞因子的表达。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中TIRC7调节性治疗是TIRC7抑制性治疗，并且其中所述TIRC7调节剂是TIRC7抑制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其完全离体，优选在体外进行。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述TIRC7调节性治疗是包括施用TIRC7调节剂的治疗，所述TIRC7调节剂为诸如与TIRC7结合并且调节TIRC7的抗体，优选地，其中所述抗体是metiliximab或这个分子的抗体衍生物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，例如通过使用抗TIRC7抗体在蛋白水平上确定所述癌症肿瘤细胞和/或免疫细胞中或所述癌症肿瘤细胞和/或免疫细胞上的TIRC7的表达，或例如通过基于PCR的检测方法或杂交技术在mRNA水平上确定所述癌症肿瘤细胞和/或免疫细胞中或所述癌症肿瘤细胞和/或免疫细胞上的TIRC7的表达。
8.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述对照细胞是不表达TIRC7蛋白的细胞(阴性对照)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症患者是复发性或难治性癌症患者，其中之前用选自以下化合物的疗法已经失败：抗CD20抗体诸如利妥昔单抗、氟达拉滨和氯脱氧腺苷。
10.T细胞免疫应答cDNA7(TIRC7)的调节剂，其用于治疗患者的淋巴瘤实体癌症的用途中。
11.根据权利要求10所述用途的TIRC7的调节剂，其中所述实体癌症是表达TIRC7的实体癌症，和/或是特征在于所述肿瘤组织中存在肿瘤浸润性淋巴细胞的实体癌症。
12.根据权利要求10至11中任一项所述用途的TIRC7的调节剂，其中所述治疗包括患有所述实体癌症疾病的患者的在先分组。
13.根据权利要求12所述用途的TIRC7的调节剂，其中所述分组是根据权利要求1至9中任一项所述的方法，将所述患者分组至患者组(i)或(ii)之一，其中患者组(i)是将从T细胞免疫应答cDNA7(TIRC7)调节性治疗中受益的实体癌症患者组，并且患者组(ii)是将不会从TIRC7调节性治疗中受益的实体癌症患者组。
14.根据权利要求10至13中任一项所述用途的TIRC7的调节剂，其中所述患者是复发性或难治性实体癌症患者，其中之前用选自以下化合物的疗法已经失败：抗CD20抗体诸如利妥昔单抗、氟达拉滨和氯脱氧腺苷。
15.根据权利要求10至14中任一项所述用途的TIRC7的调节剂，其中所述实体癌症是来源于任何实体器官组织的癌症。
16.用于治疗患有实体癌症的患者的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)与阴性对照相比，确定来自所述患者的肿瘤组织样品中包含的肿瘤细胞和/或免疫细胞中或来自所述患者的肿瘤组织样品中包含的肿瘤细胞和/或免疫细胞上的TIRC7的表达，
(b)如果步骤(a)的结果是TIRC7在所述肿瘤细胞和/或免疫细胞中或所述肿瘤细胞和/或免疫细胞上表达，则向所述患者施用治疗有效剂量的TIRC7调节剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤(a)包括根据权利要求1至9中任一项所述的方法。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述TIRC7的调节剂是与TIRC7的胞外结构域结合并且抑制TIRC7的胞外结构域的抗体，优选地，其中所述抗体为诸如嵌合的、人源化的或以其他方式优化的抗体分子或这些分子的抗体衍生物。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述患者是复发性或难治性实体癌症患者，其中之前用选自以下化合物的疗法已经失败：抗CD20抗体诸如抗PD1、PD1L、CTLA4或其他靶向疗法。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量的TIRC7调节剂诱导所述患者的肿瘤细胞中半胱天冬酶3依赖性细胞凋亡增加。
CN201780062248.2A 2016-08-10 2017-08-10 基于tirc7的实体癌症的诊断和治疗 Pending CN109844141A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16183578.0 2016-08-10
EP16183578 2016-08-10
PCT/EP2017/070311 WO2018029296A1 (en) 2016-08-10 2017-08-10 Tirc7 based diagnostic and therapy of solid cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109844141A true CN109844141A (zh) 2019-06-04

Family

ID=56683778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780062248.2A Pending CN109844141A (zh) 2016-08-10 2017-08-10 基于tirc7的实体癌症的诊断和治疗

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20190170756A1 (zh)
EP (1) EP3497235A1 (zh)
JP (1) JP2019526813A (zh)
CN (1) CN109844141A (zh)
AU (1) AU2017309985A1 (zh)
CA (1) CA3033620A1 (zh)
WO (1) WO2018029296A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045420A2 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Nalan Utku Use of t-cell immune response cdna 7 (tirc7) for modulation of angiogenesis and/or neovascularization
WO2003091285A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Genpat77 Pharmacogenetics Ag Bispecific molecules for use in therapy and diagnosis of immune related and other diseases
WO2003093318A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Genpat77 Pharmacogenetics Ag Novel antibody binding tcr and tirc7 and its use in therapy and diagnosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2301499C (en) 1997-08-29 2010-01-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. T-cell membrane protein (tirc7), peptides and antibodies derived therefrom and uses thereof
CA2486689A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Genpat77 Pharmacogenetics Ag Therapeutic monoclonal anti-tirc7 antibodies for use in immune related and other diseases
EP1492818B1 (en) 2001-12-21 2012-08-08 CellAct Pharma GmbH Anti-tirc7 antibodies and tnf-alpha antagonists in combination -therapy of inflammatory diseases
US20110183921A1 (en) * 2005-05-17 2011-07-28 Jojomed Gmbh Peptides capable of modulating the function of tirc7
EP2253715A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-24 RWTH Aachen New targets for cancer therapy and/or diagnosis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045420A2 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Nalan Utku Use of t-cell immune response cdna 7 (tirc7) for modulation of angiogenesis and/or neovascularization
WO2003091285A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Genpat77 Pharmacogenetics Ag Bispecific molecules for use in therapy and diagnosis of immune related and other diseases
WO2003093318A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Genpat77 Pharmacogenetics Ag Novel antibody binding tcr and tirc7 and its use in therapy and diagnosis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALAIN BARRIER等: "Colon cancer prognosis prediction by gene expression profiling", 《ONCOGENE》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018029296A1 (en) 2018-02-15
US20190170756A1 (en) 2019-06-06
JP2019526813A (ja) 2019-09-19
CA3033620A1 (en) 2018-02-15
AU2017309985A1 (en) 2019-02-28
EP3497235A1 (en) 2019-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Matsuo et al. Vogt‐Koyanagi‐Harada disease‐like posterior uveitis in the course of nivolumab (anti‐PD‐1 antibody), interposed by vemurafenib (BRAF inhibitor), for metastatic cutaneous malignant melanoma
Rothfield et al. Lupus erythematosus: systemic and cutaneous manifestations
Camilio et al. Combining the oncolytic peptide LTX-315 with doxorubicin demonstrates therapeutic potential in a triple-negative breast cancer model
CN104812244A (zh) 增强癌症治疗中特异性免疫疗法的方法
CN109069561A (zh) 溶瘤病毒和检查点抑制剂组合疗法
CN102552905A (zh) Cd40抗体制剂和方法
CN108289903A (zh) 与检验点抑制剂联合使用2-脱氧-2-氟-l-岩藻糖的癌症治疗
CN109476752A (zh) 抗-pd-1抗体与抗-cd30抗体的组合在淋巴瘤治疗中的用途
ES2960585T3 (es) Terapia antineoplásica de combinación con un antagonista de IAP y una molécula anti-PD-1
CN110114057A (zh) Tlr9激动剂对癌症治疗的免疫调节作用
WO2018223923A1 (zh) Pd-1抗体与vegf配体或vegf受体抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
CN106457001A (zh) 用于增强针对肿瘤的免疫应答的效力的方法
CN108350081A (zh) 使用抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合治疗肺癌
CN102014937A (zh) 基于异基因癌细胞的免疫治疗
JP2020183447A (ja) 併用療法
Brown et al. SPECT/CT lymphoscintigraphy of heterotopic cardiac grafts reveals novel sites of lymphatic drainage and T cell priming
WO2017070137A1 (en) Combination of ck2 inhibitors and immune checkpoint modulators for cancer treatment
Chong et al. Phase III trial of 5-fluorouracil and leucovorin plus either 3H1 anti-idiotype monoclonal antibody or placebo in patients with advanced colorectal cancer
CN109844141A (zh) 基于tirc7的实体癌症的诊断和治疗
JP2018083807A (ja) 免疫チェックポイント阻害機能を有する抗癌剤耐性抑制剤及びその製造方法
Straatsma et al. Surveillance of the eye and vision in clinical trials of CP-675,206 for metastatic melanoma
CN107949425A (zh) 用于治疗癌症的包含泊马度胺和抗cs1抗体的免疫治疗给药方案
TW202116353A (zh) 使用酞菁染料靶向分子結合物之治療方法
Kang et al. Effectiveness of antibody-drug conjugate (ADC): Results of in vitro and in vivo studies
JP2023536386A (ja) Ｉｃａｍ調節剤を用いた治療の方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190604