CN109843273A - 治疗与神经炎症相关的病症的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于治疗与由白三烯诱导的神经炎症相关的神经退行性疾病或病症的装置和方法。所述装置是膜单位剂型，所述膜单位剂型具有膜层和安全且有效量的白三烯受体拮抗剂或白三烯合成抑制剂。所述装置被配置且配制成用于实现所述白三烯受体拮抗剂或白三烯合成抑制剂的透粘膜和/或肠内递送。所述方法包括向需要治疗的动物透粘膜和/或肠内递送安全且有效量的能够跨过血脑屏障的白三烯阻滞剂。

Description

治疗与神经炎症相关的病症的装置和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年10月20日提交的标题为治疗与神经炎症相关的病症的装置和方法的美国申请号15/299,054的优先权，将所述申请以其全文并入本文。
技术领域
本公开涉及通过施用白三烯受体拮抗剂或白三烯合成抑制剂来治疗神经病症。
背景技术
脑部随着老化丧失了产生新细胞的能力，而现有的细胞丧失了功能，包括防止血液中的炎症介质穿过血-脑屏障的能力。同时，老年脑部倾向于产生更高水平的炎症因子，诸如白三烯，并且丧失一些抵抗炎症介质效应的能力，导致神经炎症和认知损害。神经炎症的主要原因是白三烯。有证据表明，白三烯受体拮抗剂，诸如孟鲁司特钠，具有降低神经炎症并且恢复脑细胞功能的潜力。此类治疗可有效治疗各种神经退行性疾病和病症，包括亨廷顿病、帕金森病、记忆功能丧失、脊髓和脑损伤和中风。
孟鲁司特钠(MTL)是常用于治疗患有慢性哮喘的患者并且用于季节性过敏性鼻炎的症状缓解的口服活性白三烯受体拮抗剂。在正常呼吸道炎症反应期间，半胱氨酰白三烯与白三烯受体的结合诱导呼吸道途径内的炎症，产生哮喘症状。MTL的功能是通过以高亲和力和选择性与白三烯受体结合来抑制这种炎症反应，从而阻断导致持续长时间段的生理反应的途径。最近，已将脑部内的神经炎症联系到与年龄有关的痴呆和神经退行性疾病。已显示，在这些生物条件下应用的MTL显著降低神经炎症，提高海马神经发生并且改善老年动物的学习和记忆。
目前，孟鲁司特钠在名称下以片剂形式销售。以片剂形式使用MTL的最大挑战之一是生物利用度不一致。尽管MTL易溶于水，但在通常存在于胃中的酸性条件下其溶解度降低。这已导致相对缓慢且不一致地吸收进入血流，其中最大浓度仅在2-4小时后发生，从而它被限制于慢性应用而不是快速急性治疗。实验研究表明，限制MTL吸收的主要障碍涉及其溶解度、从片剂平台溶出的速率和跨越生物膜的转运。
美国专利号8,575,194和9,149,472公开了通过以单一剂量单位施用包含延长释放(ER)组分或活性药物成分(API)和立即释放(IR)组分或API的单一片剂或胶囊来改善认知损害的方法。所述方法包括施用所述剂量单位以提供IR API的初始爆发进入系统，接着在12小时的过程中提供ER API，从而维持恒定的有效血浆水平。所公开的实施方案包括具有ER核和IR壳的片剂或含有以特定比率组合的ER和IR珠粒(bead)的混合物的胶囊，以实现所希望的效果。在替代性的实施方案中，给药方案(regimen)总体上由初始10mg高剂量的MTL接着之后在12小时的过程中大约每2小时5mg剂量组成。这些专利讨论了血浆水平对于实现认知改善是至关重要的。然而，MTL只有在跨越血脑屏障(BBB)并且以足够的浓度水平积聚在脑脊液(CSF)中时才能发挥其治疗作用。MTL的血浆和CSF浓度水平都没有在这些专利中被讨论。
发明内容
公开了一种用于将安全且有效量的用于降低神经炎症的药剂递送至脑部的膜剂型。所述膜剂型包括具有活性剂的生物相容性膜层，所述活性剂选自白三烯受体拮抗剂、白三烯合成抑制剂和这些药剂的组合。所述膜层被配置成用于透粘膜和/或肠内递送所述活性剂。
所述膜层可以被配置成用于透口腔粘膜递送和口腔递送所述一种或多种活性剂。
根据本公开的一些方面，公开了一种用于在颊腔内施用的膜剂型，其包含：膜层；掺入所述膜层中的安全且有效量的白三烯阻滞剂；其中，与具有相同白三烯阻滞剂负载量的片剂相比，所述膜剂型提供了在人体内改进的生物利用度。根据一些方面，所述膜剂型在颊腔内的施加导致所述白三烯阻滞剂的药代动力学AUC为所述具有相同白三烯阻滞剂负载量的片剂的药代动力学AUC的约1.5倍。根据一些其他方面，所述膜在颊腔内的施加导致在施加所述膜后3小时，孟鲁司特的脑脊液浓度为大于约3ng/ml。此外，所述膜在颊腔内的施加导致在施加所述膜后7小时，孟鲁司特的脑脊液浓度为大于约4ng/ml。
根据本公开的一些方面，公开了所述膜剂型用于在有需要的患者中治疗与神经炎症相关的病症的用途。
根据本公开的一些方面，公开了一种用于在颊腔内施用的膜剂型，其包含：生物粘附层，所述生物粘附层包含：生物粘附聚合物，所述生物粘附聚合物被选择为展现出粘附至颊腔粘膜；约0.5mg至约20mg白三烯阻滞剂或其药学上可接受的盐；和多种增塑剂，其中总增塑剂含量超过15wt％。根据本公开的一些方面，所述膜在人的颊腔中的施加导致白三烯阻滞剂的药代动力学AUC优于含有相同白三烯阻滞剂负载量的片剂的白三烯阻滞剂药代动力学AUC。例如，公开了膜的AUC，所述AUC为所述具有相同白三烯阻滞剂负载量的片剂的AUC的大于1.5倍。
根据本公开的一些方面，公开了一种被配制成用于经颊施用的单位剂型的药物组合物，其中，所述单位剂型是膜，所述膜包含：具有从5％至20％(w/w)的孟鲁司特钠、从25％至45％(w/w)的重均分子量为从50KDa至100KDa的中等分子量聚合物(所述中等分子量聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、麦芽糖糊精、尤特奇(Eudragit)和普鲁兰多糖(pullulan))和从0.5％至10％(w/w)的平均分子量为100KDa或大于100KDa的高分子量聚合物(所述高分子量聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、麦芽糖糊精、尤特奇)，其中所述层包含从2至20mg的孟鲁司特钠，其中在经舌下施用受试者后，所述单位剂型在3小时的时间段内产生至少约3ng/mL的平均脑脊液循环浓度，并且其中所述单位剂型在被置于pH 7的10mL无缓冲水中时产生pH在8.0与9.0之间的溶液。
根据本公开的一些方面，所述膜还包含从16％至20％(w/w)的增塑剂。所述增塑剂是山梨糖醇、聚乙二醇、甘油、多元醇、油酸或三乙酸甘油酯。所述增塑剂还可以是多元醇，所述多元醇选自山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇。
根据本公开的一些方面，所述膜还包含从0.2％至5％(w/w)的渗透增强剂，其中，所述渗透增强剂是甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、油酸、辛酸、月桂基硫酸钠、月桂酸钠、吐温80、聚山梨醇酯、磷脂、精油(essential oils)、萜烯(terpenes)、萜类化合物(terpenoid)、尿素、氮酮、吡咯烷酮、脂肪酸、脂肪醇、噁唑烷酮、二醇和表面活性剂。
根据本公开的一些方面，包含在所述膜内的中等分子量聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或普鲁兰多糖。
根据本公开的一些方面，包含在所述膜内的高分子量聚合物是羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
根据本公开的一些方面，所述高分子量聚合物是重均分子量为从75KDa至200KDa的羟丙基纤维素。
根据本公开的一些方面，经舌下施用受试者所述膜单位剂型在7小时的时间段后产生至少约4ng/mL的平均脑脊液循环浓度。
在某些实施方案中，所述膜剂型中的活性剂是孟鲁司特钠。
还公开了一种治疗至少部分地由白三烯诱导的神经退行性疾病和病症的方法，所述方法通过以下方式进行：向需要治疗的人或其他动物施用包含膜层的膜剂型，所述膜层包含活性剂，所述活性剂选自白三烯受体拮抗剂、白三烯合成抑制剂和这些药剂的组合。所述膜层被配置成用于透粘膜和/或肠内递送所述活性剂。各种实施方案的这些和其他特征、优点和目的将参考以下说明书和权利要求被更好地理解。
具体实施方式
根据本公开的一些方面，提供了用于治疗至少部分地由白三烯诱导的神经退行性疾病和病症的方法。这些方法涉及透粘膜和/或肠内递送白三烯受体拮抗剂和白三烯合成抑制剂中的至少一种。可以使用这些药剂的组合。所述一种或多种活性剂以安全且有效降低患者中白三烯诱导的神经炎症的量被掺入所述膜层中。
可根据本公开治疗的神经退行性疾病包括但不限于记忆功能丧失(长期或短期)、痴呆、情感淡漠、抑郁、疲劳(急性或慢性)、认知丧失、注意力丧失、性欲丧失和定向障碍。可以用所公开的方法治疗的特定疾病包括亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病。此类治疗还可有效治疗神经疾病、神经退行性疾病、神经炎症性障碍、创伤性或创伤后障碍、血管障碍或更确切地神经血管障碍、缺氧性障碍和感染后中枢神经系统障碍。术语“神经退行性疾病”或“神经疾病”或“神经炎症性障碍”是指影响中枢或外周神经系统的任何疾病、障碍或病症，包括ADHD、AIDS-神经并发症、透明隔膜缺失、获得性癫痫样失语症、急性播散性脑脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良、胼胝体发育不全、失认症、艾卡尔迪综合征(AicardiSyndrome)、亚历山大病(Alexander Disease)、阿尔珀斯病(Alpers'Disease)、交替性偏瘫(alternating hemiplegia)、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、无脑畸形、动脉瘤、安格尔曼综合征(Angelman Syndrome)、血管瘤病、缺氧症、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、阿诺德-基亚里畸形(Amold-Chiari Malformation)、动静脉畸形、阿斯巴甜(aspartame)、阿斯伯格综合征(Asperger Syndrome)、共济失调毛细血管扩张症、共济失调、注意力缺陷多动障碍、自闭症、自主神经功能失调、背痛、巴氏综合征(BarthSyndrome)、贝登氏症(Batten Disease)、白赛病(Behcet's Disease)、贝尔麻痹(Bell'sPalsy)、良性特发性眼睑痉挛(benign essential blepharospasm)、良性局灶性肌萎缩、良性颅内高压、伯-罗二氏综合征(Bernhardt-Roth Syndrome)、宾斯万格病(Binswanger'sDisease)、眼睑痉挛、布洛赫-苏兹贝格综合征(Bloch-Sulzberger Syndrome)、臂丛神经出生损伤(brachial plexus birth injuries)、臂丛神经损伤、布拉德伯里-埃格尔斯顿综合征(Bradbury-Eggleston Syndrome)、脑动脉瘤、脑损伤、脑和脊柱肿瘤、布朗-塞卡尔综合征(Brown-Sequard 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Disease)、梨状肌综合征、垂体瘤、多发性肌炎、庞贝氏病、脑穿通、脊髓灰质炎后综合征、带状疱疹后神经痛、感染后脑脊髓炎、体位性低血压、姿势性直立性心动过速综合征、体位性心动过速综合征、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性面偏侧萎缩、进行性运动性共济失调、进行性多灶性白质脑病、进行性硬化性灰质营养不良、进行性核上性麻痹、假性脑瘤、吡哆醇依赖性和吡哆醇响应性癫痫症、I型拉姆齐亨特综合征(Ramsay Hunt Syndrome Type I)、II型拉姆齐亨特综合征、拉斯穆森氏脑炎(Rasmussen's Encephalitis)和其他自身免疫性癫痫、反射性交感神经营养不良综合征、婴儿雷夫叙姆病(refsum disease-infantile)、雷夫叙姆病、重复性运动障碍、重复性应力损伤、多动腿综合征、逆转录病毒相关性脊髓病、雷特氏综合征(Rett Syndrome)、瑞氏综合征(Reye’s Syndrome)、赖利-戴综合征(Riley-DaySyndrome)、SUNCT头痛、骶神经根囊肿、圣维特斯舞蹈病(Saint Vitus Dance)、唾液腺病、桑德霍夫病(Sandhoff Disease)、谢耳德氏病(Schilder's Disease)、脑裂畸形、癫痫症、视-隔发育不良、婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)、摇晃婴儿综合征(shaken baby syndrome)、带状疱疹(shingles)、夏伊-德雷格综合征(Shy-Drager Syndrome)、干燥综合症(Sjogren's Syndrome)、睡眠呼吸暂停、昏睡病、索托氏综合征(Soto's Syndrome)、痉挛状态、脊柱裂、脊髓梗死、脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑萎缩、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基综合征(Steele-Richardson-Olszewski\Syndrome)、僵人综合征(Stiff-Person Syndrome)、纹状体黑质变性(striatonigral degeneration)、中风、斯特奇-韦伯综合症(Sturge-Weber Syndrome)、亚急性硬化性全脑炎、皮质下动脉硬化性脑病、吞咽障碍、西登哈姆舞蹈病(SydenhamChorea)、晕厥、梅毒性脊髓硬化、脊髓空洞积水症(syringohydromyelia)、脊髓空洞症、系统性红斑狼疮、脊髓痨、迟发性运动障碍、塔洛夫囊肿(Tarlov Cysts)、泰伊-萨克斯二氏病(Tay-Sachs Disease)、颞动脉炎、脊髓栓系综合征(tethered spinal cord syndrome)、汤姆森氏病(Thomsen Disease)、胸廓出口综合征、甲状腺毒性肌病、三叉神经痛(TicDouloureux)、托德氏麻痹(Todd's Paralysis)、杜尔雷斯综合征(Tourette Syndrome)、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、创伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、热带痉挛性下肢瘫痪、结节性硬化、血管性勃起肿瘤、血管炎(包括颞动脉炎)、冯·埃科诺莫病(Von Economo’s Disease)、希佩尔·林道综合征(VonHippel-Lindau disease，VHL)、冯·雷克林豪森氏病(Von Recklinghausen's Disease)、瓦伦伯格氏综合征(Wallenberg's Syndrome)、韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-HoffmanDisease)、韦尼克-科尔萨科夫综合征(Wemicke-Korsakoff Syndrome)、韦斯特综合征(West Syndrome)、惠普耳氏病(Whipple's Disease)、威廉姆斯综合症(WilliamsSyndrome)、威尔逊氏病(Wilson's Disease)、X-连锁脊髓延髓肌萎缩症和泽尔韦格氏综合征(Zellweger Syndrome)。
神经退行性疾病和神经炎症性障碍的优选实例选自包含以下各项或由其组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)、克罗伊茨费尔特-雅各布病的新变种(nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病、亨廷顿病、多系统性萎缩、痴呆、额颞叶痴呆、多自发或遗传背景的运动神经元障碍、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑萎缩(SCAs)、精神分裂症、情感障碍、重抑郁、脑膜脑炎、细菌性脑膜脑炎、病毒性脑膜脑炎、CNS自身免疫性疾病、多发性硬化(MS)、急性缺血/缺氧性病变、中风、CNS和脊髓创伤、头部和脊柱创伤、脑创伤性损伤、动脉硬化、动脉粥样硬化、微血管病变性痴呆、宾斯万格病(脑白质疏松症)、耳蜗变性、耳蜗性聋、AIDS相关性痴呆、脆性X相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)、进行性核上性麻痹(PSP)、纹状体黑质变性(SND)、橄榄体脑桥小脑变性(olivopontocerebellear degeneration)(OPCD)、夏伊-德雷格综合征(SDS)、年龄依赖性记忆缺陷、与痴呆相关的神经发育障碍、唐氏综合征(Down's Syndrome)、共核蛋白病、超氧化物歧化酶突变、三核苷酸重复障碍(如亨廷顿病)、创伤、缺氧症、血管疾病、血管炎症、CNS衰老。还可以解决干细胞更新的年龄依赖性降低。
神经退行性疾病和神经炎症性障碍的特别优选实例选自包含以下各项或由其组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脑积水、CNS和脊髓创伤(诸如脊髓损伤、头部和脊椎创伤)、创伤性脑损伤、耳蜗性聋、AIDS相关性痴呆、三核苷酸重复障碍(如亨廷顿病)和CNS衰老。
词语“治疗”及其变体是指治愈、减轻或缓解疾病、医学病症或损伤的症状。
透粘膜递送是指活性剂跨越粘膜的转运，诸如经颊递送(经由脸颊内侧内里上的粘膜)、舌下递送(经由口底部的粘膜，即，在舌头下方)、和腭递送(经由口顶部的粘膜)。然而，可以使用其他非口腔透粘膜递送技术，诸如经由鼻、阴道、直肠或眼部途径。肠内递送是指天然地经由口和食道或者经由人工开口(例如，造口)使活性剂通过胃肠道，并且在肠中吸收活性剂。
白三烯受体拮抗剂包括但不必限于孟鲁司特和扎鲁司特。除非另有说明，否则能够以各种形式(诸如盐、酯、前药等)存在的活性剂通过参考基础药物被涵盖。例如，术语“孟鲁司特”旨在涵盖所有形式，包括盐(例如，孟鲁司特钠)、酯和前药。
白三烯合成抑制剂包括但不必限于齐留通(zileuton)。
膜层是厚度比其长度或宽度小得多的片状材料。例如，口腔透粘膜装置典型地具有在约100μm至500μm(即，0.1mm至0.5mm)量级的厚度，尽管更厚或薄的膜可以是合适的；并且宽度和长度尺寸典型地在约5mm至36mm的量级上，尽管可以使用更大或更小的尺寸。
所述膜剂型可以包含单一膜层或多个层。例如，在颊或舌下膜剂型的情况下，可以有益的是使用含有活性剂和非粘性阻挡层的生物相容层(例如，生物粘附层)以防止或减少所述一种或多种活性剂的吞咽并且确保所述活性剂的全部或大部分跨过其上施加所述生物粘附层的粘膜。术语“生物粘附”意指膜层的组合物被配制成粘附于所选粘膜，通过所述粘膜定向递送所述活性剂，并且包括术语“粘膜粘附”。例如，用于配制膜的生物粘附聚合物应选择为在目标粘膜处的环境中展现出足够的粘附性，以确保所述生物粘附层保持与其上施加它的粘膜接触并且允许所述活性剂直接通过所述粘膜进入血流。
安全且有效的量总体上是指提供有益或治疗效果的量，即，所述量提供了对疾病或疾病症状的治愈或减轻效果，但其足够低以当所述活性剂透粘膜和/或经肠内施用和递送时避免严重或危及生命的副作用。
优选的膜剂型包括舌下和颊膜口服剂型。颊和/或舌下粘膜吸收允许药物跳过肝脏代谢被直接吸收入血流中。从药物配制角度来看，这是特别有挑战性的，因为需要仔细优化透粘膜渗透过程以获得可接受的药代动力学曲线。MTL以其去质子化状态在碱性pH环境下是更易溶的。因此，可以在这些条件下使用与阳离子生物聚合物的静电络合，以进一步改进MTL溶解度和膜渗透。快速润湿的溶解膜基质的使用也将改进API的溶出曲线并且因此改进生物利用度。口服膜相对于片剂的便利性允许更好的患者顺应性，因为许多个体有吞咽困难或者可能没有容易可得的水。
白三烯阻滞剂(即，白三烯受体拮抗剂和白三烯合成抑制剂)的功能是可通过降低脑部内的神经炎症性反应来改进认知损害。因此，白三烯受体阻滞剂诸如MTL必须跨过血脑屏障并且在CSF中积聚。因此，在我们的临床试验期间，分别在3小时和7小时后测试患者的MTL的CSF水平(参见表1)。关于此发现最出人意料的是，在3小时与7小时测试点之间，MTL的浓度继续增加。这是特别出乎意料的，因为血浆水平仅在2-4小时之间显示出Tmax值，表明在血液中迅速达到最大累积浓度。由于在我们的临床研究期间仅采用了两个数据点，因此仍然不清楚7小时的时间点是否代表Cmax，或者随着更多MTL累积但以更慢的速率被清除是否在7小时后出现Cmax。当与已知治疗相比时，这是非常重要的，其中需要严格的连续给药方案以维持对于认知改善有效的MTL水平。我们的数据清楚地证明，每2小时定期给药对于维持MTL在CSF中的有效水平是不必要的。
表1：CSF浓度的药代动力学数据
我们已对我们的产品进行了临床研究，以确定负载到此制药平台的API的药代动力学。我们的膜产品和产品均含有10mg MTL游离碱(free base)。是市售的MTL制品，常对哮喘患者开处方。它由10mg负载的API片剂组成。Cmax和Tmax值列于以下，参见表2。结果表明，与参考相比，我们具有大约1.5倍的Cmax和AUC值。我们的膜的这些较高值意味着我们可以在膜产品中负载较少的API并且达到与参考产品相同的Cmax/AUC。
表2：血浆浓度的药代动力学数据
可以将活性剂与成膜聚合物和/或生物粘附聚合物组合或共混，以获得适合于口腔或其他透粘膜递送装置的平衡特性组合。展现出生物粘附性的合适的成膜聚合物的实例包括羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、天然或合成胶、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、丙烯酸与聚烯基聚醚或二乙烯醇交联的均聚物和共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、果胶、明胶和麦芽糖糊精。在本公开的某些实施方案或方面中，所述活性剂可以与成膜中性多糖诸如普鲁兰多糖组合。
还可以或替代地使用渗透增强剂，以进一步增加所述活性剂的吸收速率和/或总量。可有利地使用的渗透增强剂的实例包括2,3-月桂基醚、磷脂酰胆碱、抑肽酶、聚氧乙烯、氮酮、聚山梨醇酯80、苯扎氯铵、聚氧乙烯、氯化鲸蜡基吡啶、磷脂酰胆碱、鲸蜡基三甲基溴化铵、EDTA钠、环糊精、甘氨胆酸钠、硫酸葡聚糖16甘氨脱氧胆酸钠。其他渗透增强剂包括表面活性剂、胆汁盐(通过提取膜蛋白或脂质、通过膜流化、通过在膜中产生反胶束化并且产生水性通道)、脂肪酸(通过破坏细胞间脂质包装起作用)、氮酮(通过产生细胞间脂质中的流动性区域)、成孔剂(例如，插入脂质膜中产生API可以通过的孔的分子或颗粒)和醇类(通过重组脂质结构域和通过改变蛋白质构象)。
可用于增强所述膜的渗透和/或湿润性以促进粘附性的表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯(吐温TM)、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、月桂基二甲基氧化胺、鲸蜡基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇辛苯聚醇(Triton X100TM)、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)、聚氧乙烯10月桂基醚、Brij721TM、胆盐(脱氧胆酸钠、胆酸钠)、聚氧乙烯蓖麻油(CremophorTM)、壬基酚乙氧基化物(TergitolTM)、环糊精、卵磷脂、甲基苄索氯铵(HyamineTM)。
所述膜的溶解度和崩解特征可影响药物的生物利用度。因此，所述膜平台的某些实施方案将含有特定量的崩解剂以控制所述膜在口腔中的停留时间。某些形式的药物产品可含有按质量计0-10％的崩解剂。可使用的崩解剂的实例是麦芽糖糊精、柠檬酸、淀粉钠、乙醇酸盐、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠、硅酸钙、海藻酸和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
可向所述膜中添加稳定性增强剂以防止光降解、氧化和/或微生物污染。光降解抑制剂包括紫外线辐射吸收剂和颜料。紫外线吸收剂包括羟基二苯甲酮和羟苯基苯并三唑。可添加到所述膜中的颜料包括各种金属氧化物，诸如二氧化钛(TIO2)、三氧化二铁(Fe2O3)、四氧化三铁(Fe3O4)、和氧化锌(ZnO)。
可以掺入膜中的其他添加剂(例如赋形剂或佐剂)包括调味剂、甜味剂、着色剂(例如染料)、增塑剂和其他不会有害地影响活性剂的透粘膜递送、口腔粘膜粘附性或其重要膜特性的常规添加剂。
所述膜可以单层形式或多层形式使用。特别地，可以有利地使用阻挡层以防止所述活性剂在它被粘附到受试者的口腔粘膜后通过生物粘附膜扩散到受试者的口腔中。阻挡层优选由在水中具有低溶解度的聚合物构成。可以使用一种或多种水不溶性聚合物和少量的一种或多种水溶性聚合物的组合来保持屏障，所述屏障防止活性剂损失到口腔中，直到有效或所需量的活性剂被透粘膜递送，并且此后允许侵蚀和/或溶解。在一些情况下，可能是有利的是在所述阻挡层中使用在生物粘附层中使用的一种或多种聚合物的较高分子量聚合物类似物。较高分子量(或等效地，较高粘度)的类似物典型地是更耐扩散和溶解的，并且展现出比使用不同化学类型的聚合物时更好的相容性。
可在所述阻挡层中使用的水不溶性聚合物的实例包括聚硅氧烷(有机硅聚合物)、乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯和聚丙烯。这些聚合物中的一种或多种可以占所述阻挡膜层的重量的大部分(即，至少50％)。可以少量使用水溶性羟丙基纤维素，以在所述阻挡层在活性剂的透粘膜递送期间发挥其功能后促进其侵蚀和/或溶解。高粘度聚合物也可用于形成屏障并限制侵蚀。例如，可以使用羟丙基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮和可溶于水但展现出高粘度的任何其他聚合物。
在某些实施方案中，所述活性剂可以任选地与聚合物组合，所述聚合物能够与所述活性剂相互作用并且在受试者的口腔展现出粘膜粘附性，和/或与口腔粘膜粘附材料可相容并且可组合以促进对口腔粘膜组织(例如，颊粘膜和唇粘膜)的粘附性。在口腔中展现出生物粘附性的聚合物的实例包括脱壳聚糖(和/或其他葡糖胺和乙酰葡糖胺聚合物)、聚(氨基酸)、葡聚糖、半乳甘露聚糖聚合物(塔拉胶)、纤维素和环糊精和/或它们的衍生物和共聚物类似物。这些材料是可商购的和/或已完全描述于公开文献中。可使用的其他聚合物和共聚物包括聚乙烯亚胺、聚-L-赖氨酸、聚(酰胺胺)、聚(氨基-共-酯)、和聚(2-N-N-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)和它们的共聚物类似物，所有这些都在公开文献中有充分描述。
每单位剂型孟鲁司特钠的优选量是从约0.5mg至20mg、1mg至20mg或5mg至10mg。
用于制备MTL Na的示例性但非限制性制品实例示出于表3至10中。
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
根据实施方案，膜配方中添加MTL通常导致膜展现出脆性，并且因此对于口服施用不是最佳的。通过使用特定比率的增塑剂与API和聚合物来补偿所述膜的脆性特征。增塑剂与API的优选比率范围为从16％-20％(表5和10)至13％-17％API(或1增塑剂:0.8API)。还观察到，当配方包含太多甘油时，膜变成胶粘状并且粘贴到PET衬里上(所述PET衬里是在所述膜的制造期间用于将膜组合物涂覆到衬里上的衬里)。因此，将甘油含量保持在一定水平以下以防止膜制造期间的问题是优选的。甘油含量优选为在约6％至约10％之间、更优选在约6.5％至约8％之间。在任何情况下，甘油含量应最高在约10％根据实施方案，中等和高MW聚合物与API的比率对于产生强且柔韧的膜是至关重要的。在包含太少聚合物(中等或高MW)的配方中，MTL膜不具有优选的最佳机械强度和性能。此外，中等和高MW聚合物的比例将影响口腔膜停留时间和溶出曲线，这决定了API生物利用度。中等MW聚合物与高MW聚合物的百分比比率应为在39％-44％w/w之间的干中等MW聚合物和在3％-8％w/w之间的干高MW聚合物。
膜产品的制备典型地涉及将液体膜制品浇铸或以其他方式薄薄地铺展在基材上，将一种或多种溶剂的全部或大部分从膜中干燥(例如，蒸发)以产生薄的固体薄膜片材，并且将所述固体膜片切割成单独的单位剂型。
以上描述仅被认为是对一个或多个优选实施方案的描述。本领域技术人员和制造或使用所展示的实施方案的人员将想到对这些实施方案的修改。因此，应理解，上述一个或多个实施方案仅仅是示例性的并且不旨在限制本公开的范围，本公开的范围由根据专利法的原则包括等同原则解释的所附权利要求限定。

Claims (40)

1.一种用于在颊腔内施用的膜剂型，其包含：
膜层；
掺入所述膜层中的安全且有效量的白三烯阻滞剂；并且
与具有相同白三烯阻滞剂负载量的片剂相比，所述膜剂型提供了在人体内改进的生物利用度。
2.如权利要求1所述的膜剂型，其中，所述膜层是生物粘附膜层。
3.如权利要求1或2中任一项所述的膜剂型，其中，所述白三烯阻滞剂是孟鲁司特。
4.如权利要求1或2中任一项所述的膜剂型，其中，所述白三烯阻滞剂是扎鲁司特。
5.如权利要求1或2中任一项所述的膜剂型，其中，所述白三烯阻滞剂是齐留通。
6.如权利要求1至3中任一项所述的膜剂型，其中，所述安全且有效量的白三烯阻滞剂是以从0.5mg至20mg之间的量存在的孟鲁司特。
7.如权利要求1至3中任一项所述的膜剂型，其中，所述膜剂型在颊腔内的施加导致所述白三烯阻滞剂的药代动力学AUC为所述具有相同白三烯阻滞剂负载量的片剂的药代动力学AUC的约1.5倍。
8.如权利要求3所述的膜剂型，其中，孟鲁司特的所述安全且有效量是10mg。
9.如权利要求8所述的膜剂型，其中，所述膜在颊腔内的施加导致在施加所述膜后3小时，孟鲁司特的脑脊液浓度为大于约3ng/ml。
10.如权利要求8或9中任一项所述的膜剂型，其中，所述膜在颊腔内的施加导致在施加所述膜后7小时，孟鲁司特的脑脊液浓度为大于约4ng/ml。
11.如权利要求8至10中任一项所述的膜剂型，其中，所述膜在颊腔内的施加导致药代动力学Tmax在约2.7小时。
12.如权利要求8至11中任一项所述的膜剂型，其中，所述膜在颊腔内的施加导致药代动力学Cmax为大于500ng/ml。
13.权利要求1至12中任一项所述的膜剂型用于在有需要的患者中治疗与神经炎症相关的病症的用途。
14.一种用于在颊腔内施用的膜剂型，其包含：
生物粘附层，所述生物粘附层包含：
生物粘附聚合物，所述生物粘附聚合物被选择为展现出粘附至颊腔粘膜；
约0.5mg至约20mg白三烯阻滞剂或其药学上可接受的盐；和
多种增塑剂，其中总增塑剂含量超过15wt％。
15.如权利要求14所述的膜剂型，其中，所述多种增塑剂是聚乙二醇、山梨糖醇和甘油，并且其中，山梨糖醇的量大于聚乙二醇的量，并且其中，甘油的量大于聚乙二醇的量。
16.如权利要求14或15中任一项所述的膜剂型，其中，所述膜在人的颊腔内的施加导致白三烯阻滞剂的药代动力学AUC优于含有相同白三烯阻滞剂负载量的片剂的白三烯阻滞剂的药代动力学AUC。
17.如权利要求14至16中任一项所述的膜剂型，其中，所述膜的AUC为所述具有相同白三烯阻滞剂负载量的片剂的AUC的大于约1.5倍。
18.如权利要求14至17中任一项所述的膜剂型，其中，所述白三烯阻滞剂是扎鲁司特。
19.如权利要求14至17中任一项所述的膜剂型，其中，所述白三烯阻滞剂是齐留通。
20.如权利要求14至17中任一项所述的膜剂型，其中，所述白三烯阻滞剂是孟鲁司特或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求20所述的膜剂型，其中，经颊施用给人的孟鲁司特的药代动力学Cmax和AUC是含有相同孟鲁司特负载量的片剂的孟鲁司特的药代动力学Cmax和AUC的1.5倍。
22.如权利要求20或21中任一项所述的膜剂型，其中，所述膜在人的颊腔内的施加导致孟鲁司特的药代动力学Tmax为约2.7小时。
23.如权利要求20至22中任一项所述的膜剂型，其中，所述膜在人的颊腔内的施加导致药代动力学Cmax为大于500ng/ml。
24.如权利要求20至23中任一项所述的膜剂型，其中，在将所述膜剂型经颊施用给人后，在施用后7小时孟鲁司特的脑脊液浓度高于在施用后3小时的孟鲁司特脑脊液浓度。
25.如权利要求14至24中任一项所述的粘膜粘附膜用于在有需要的患者中治疗与神经炎症相关的病症的用途。
26.一种被配制成用于经颊施用的单位剂型的药物组合物，其中，所述单位剂型是膜，所述膜包含：
a.层，所述层包含：
i.从5％至20％(w/w)的孟鲁司特钠；
ii.从25％至45％(w/w)的重均分子量为从50KDa至100KDa的中等分子量聚合物，所述中等分子量聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、麦芽糖糊精、尤特奇和普鲁兰多糖；和
iii.从0.5％至10％(w/w)的平均分子量为100KDa或大于100KDa的高分子量聚合物，所述高分子量聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、麦芽糖糊精、尤特奇。
其中所述层包含从2至20mg的孟鲁司特钠，
其中在经舌下施用给受试者后，所述单位剂型在3小时的时间段内产生至少约3ng/mL的平均脑脊液循环浓度，并且
其中所述单位剂型在被置于pH7的10mL无缓冲水中时产生pH在8.0与9.0之间的溶液。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中，所述膜还包含从16％至20％(w/w)的增塑剂。
28.如权利要求26或27中任一项所述的药物组合物，其中，所述增塑剂是山梨糖醇、聚乙二醇、甘油、多元醇、油酸或三乙酸甘油酯。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中，所述增塑剂是多元醇，所述多元醇选自山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇。
30.如权利要求26至29中任一项所述的药物组合物，其中，所述膜包含从5％至20％(w/w)的水解淀粉。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中，所述水解淀粉是糊精或麦芽糖糊精。
32.如权利要求26至31中任一项所述的药物组合物，其中，所述膜还包含从0.01％至7.00％(w/w)的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯或偏亚硫酸氢钠。
33.如权利要求26至32中任一项所述的药物组合物，其中，所述膜还包含从0.2％至5％(w/w)的渗透增强剂。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其中，所述渗透增强剂是甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、油酸、辛酸、月桂基硫酸钠、月桂酸钠、吐温80、聚山梨醇酯、磷脂、精油、萜烯、萜类化合物、尿素、氮酮、吡咯烷酮、脂肪酸、脂肪醇、噁唑烷酮、二醇和表面活性剂。
35.如权利要求26至34中任一项所述的药物组合物，其中，所述中等分子量聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或普鲁兰多糖。
36.如权利要求26至35中任一项所述的药物组合物，其中，所述高分子量聚合物是羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其中，所述高分子量聚合物是具有约20％至约35％的甲氧基取代和约5％至约15％的羟丙基取代的羟丙基甲基纤维素。
38.如权利要求36所述的药物组合物，其中，所述高分子量聚合物是重均分子量为从75KDa至200KDa的羟丙基纤维素。
39.如权利要求26至38中任一项所述的药物组合物，其中，在经舌下施用给受试者后，所述单位剂型在7小时的时间段后产生至少约4ng/mL的平均脑脊液循环浓度。
40.如权利要求26至39中任一项所述的药物组合物用于在有需要的患者中治疗与神经炎症相关的病症的用途。
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