CN109821023A - 一种pH敏感型智能药物控制释放载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种pH敏感型智能药物控制释放载体及其制备方法,以O‑羧甲基壳聚糖(O‑CMCS)为载体骨架材料,戊二醛为交联剂,内含药物。该载体为水凝胶,或利用真空烘箱干燥载药水凝胶制备载药颗粒。该载体的释药具有明显的pH敏感性,适用于所有不与交联剂和O‑CMCS发生化学反应的亲水性药物控制释放,具有结肠给药的潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种pH敏感型智能药物控制释放载体及其制备方法。
背景技术
当今社会,疾病的爆发仍然是个严峻的问题,高效药物的开发日益迫切。值得注意的是,流行于市场上的大多数药物都有明显的副作用。为了避免药物的副作用,在人体内器官组织中特定环境下以一定的速率释放某种药物的方法变得备受关注。因此,智能药物控释技术(Intelligent Drug Controlled Release Technology,IDCRT)成为医学领域的研究热点。众所周知,细胞的行为受其微环境中物理化学因素变化的影响。药物控释载体可以根据不同的人体内环境而显示出不同的药物释放速度(Sandler&Preis,2016),从而使药物得到充分利用,同时还可以有效地减少其副作用。
文献表明,天然产物甲壳素及其衍生物可以应用作为药物释放的无毒载体(Geetha,Sivaram,Jayakumar&Mohan,2016;Jain,Kumar&Dutta,2016),这种药物释放系统优良的生物相容性和生物降解性已被证实,但控制释放技术还停留在缓释阶段。例如,万锕俊等(2006)发明一种用三聚磷酸钠交联的壳聚糖缓释颗粒,可以持续24h缓释阿司匹林。金仲恩等(2014)发明一种含壳聚糖等7种组份的阿司匹林缓释胶囊。肖凌浩等(2016)发明一种壳聚糖-β-甘油磷酸钠复合材料以实现对阿司匹林的缓释。徐晓薇等(2017)发明一种壳聚糖-甘油磷酸钠-明胶用于牙周局部阿司匹林缓释材料。
通过羧甲基化和脱乙酰改性后的甲壳素衍生物羧甲基甲壳素/羧甲基壳聚糖(CMCH/CMCS)为阴、阳离子两性聚合物,不仅具有水溶性,还具备良好的生物相容性。Huang等(2012)研究将CMCH作为药片添加剂,结果显示药片内含阿司匹林在人工肠液中释放得比在人工胃液中更快,药片可以在人工胃液中持续释放药物14小时,但是在人工肠液中仅5小时。显示药片中药物释放具有一定的pH敏感性,但随着药片逐渐崩解,内含药物均被全部释放出来。
上述利用甲壳素及其衍生物作为载体材料的药物控制释放技术还都停留在缓释或者初级智能的阶段,还没能提出真正有效的智能药物控制释放载体及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种pH敏感型智能药物控制释放载体及其制备方法。
为此,本发明的pH敏感型智能药物控制释放载体制备方法包括如下步骤:S1、制备DD值在50%~100%的O-CMCS;S2、将上述O-CMCS溶于去离子水中形成溶液,然后加入亲水性药物溶液,搅拌,形成混合溶液;S3、于上述混合溶液中滴入戊二醛溶液,搅拌,得到载药水凝胶。
在本发明的一些实施例中,还包括如下特征:
还包括步骤S4:将载药水凝胶置于真空干燥箱中干燥后取出,研磨至毫米级别大小的载药颗粒。
步骤S1中制备DD值在50%~100%的O-CMCS的方法包括如下步骤:S11、制备O-CMCH;S12、将制得的O-CMCH溶解于NaOH浓溶液中,脱乙酰制备O-CMCS。
步骤S11进一步包括如下步骤:S111、在NaOH浓溶液中加入甲壳素粉末,充分搅拌后用水泵抽真空静置时间,形成碱化甲壳素;S112、加入异丙醇分散,加热,搅拌;S113、逐步滴入含有氯乙酸的异丙醇溶液,继续搅拌后结束反应;S114、过滤,滤渣溶于纯净水中,并用浓盐酸中和;S115、超滤提纯,最后的浓缩液置于第一温度烘箱干燥后再置于第二温度真空烘箱内干燥,得到O-CMCH。
步骤S12进一步包括:S121、将O-CMCH溶解于NaOH浓溶液中;S122、加热脱乙酰反应后,用浓盐酸中和;S123、超滤提纯;S124、最后的浓缩液置于第一温度烘箱干燥后再置于第二温度真空烘箱内干燥,得到O-CMCS。
所述亲水性药物溶液为乙酰水杨酸钠溶液。
步骤S111-S115具体为:在600mL~2,000mL的15wt.%~30wt.%的NaOH溶液中加入100g~300g的甲壳素粉末,充分搅拌后用水泵抽真空静置6~12小时,形成碱化甲壳素;加入适量的异丙醇,加热至60℃~80℃,搅拌;随后逐渐滴入含有163g~489g氯乙酸的异丙醇溶液,继续搅拌2~6小时后结束反应,过滤;滤渣溶于纯净水中,并用浓盐酸中和;用截留分子量为5,000~20,000的超滤膜超滤,每次的体积压缩比为1/3~1/7;最后的浓缩液置于60℃~100℃烘箱干燥后再置于40℃~80℃真空烘箱内干燥过夜,得到10g~30g的O-CMCH。
步骤S121-S124具体为:将1g~3g的O-CMCH溶解于40mL~100mL的NaOH浓溶液中;在50℃~90℃温度下脱乙酰反应1~8小时后,用浓盐酸中和;用截留分子量为5,000~20,000的超滤膜超滤5次,每次的体积压缩比为1/3~1/7;最后的浓缩液置于60℃~100℃烘箱干燥后再置于40℃~80℃真空烘箱内干燥过夜,得到O-CMCS。
所述乙酰水杨酸钠溶液用如下方法得到:将0.4g~1.2g的乙酰水杨酸溶于4.6g~13.8g的2.5wt.%~7.5wt.%的NaHCO3溶液,得到乙酰水杨酸钠溶液。
本发明还包括一种pH敏感型智能药物控制释放载体,采用上述的方法。
采用上述方案后,本发明除了制备工艺简单以外,还具有如下优点:首先本发明的载体不论是在模拟胃、肠液中都具有缓慢释放的效果,其次在两种介质中累积释药率差别很大,这就是pH敏感性,该系统被证实是可靠的,对人体胃、肠道环境的pH值敏感,适用于所有不与交联剂和O-CMCS发生化学反应的亲水性药物控制释放,适合制作pH敏感型智能药物控制释放载体,具有结肠给药的潜力。
附图说明
图1a、1b是本发明实施例所制备的载药颗粒表面形貌两种放大比例下的SEM照片图。
图2是本发明实施例基于交联O-CMCS的载药颗粒在模拟胃液中的累积药物释放曲线。
图3是本发明实施例基于交联O-CMCS的载药颗粒在模拟肠液中的累积药物释放曲线。
图4是本发明实施例载药水凝胶在模拟胃、肠液中的释药机制示意图。
具体实施方式
本发明下述实施例旨在开发O-CMCS作为pH敏感型智能药物控制释放载体。理论上,在酸性条件下,具有高取代度的O-CMCS具有许多羧基(-COOH)。然而,在中性或碱性条件下,这些-COOH基团可以转化为离子形式-COO-。因此,O-CMCS本身是对pH敏感的。更特别的是,O-CMCS的分子链中含有一定量的氨基(-NH2),而-NH2可以与戊二醛反应形成席夫碱。因此,通过将载药的O-CMCS溶液与戊二醛交联制备成载药水凝胶,并通过羧基在不同pH环境下的转化而引起凝胶的收缩和膨胀来控制药物的释放。此外,水凝胶本身具有通过扩散控制营养物质、氧气和其他水溶性代谢物运输的能力,是一种具备应用前景的生物材料。除此之外,水凝胶还具有许多其他优良的理化指标和用作细胞生长基质的能力。
本发明下述实施例旨在开发一种工艺简单、安全性高的pH敏感型智能药物控制释放载体,适用于所有不与交联剂和O-CMCS发生化学反应的亲水性药物控制释放。(本发明制备的载体是通过交联剂与O-CMCS共价交联形成的,如果交联剂或O-CMCS与药物发生化学反应,将改变药物性质,也会影响释药性能。)
在本发明下述实施例中,以甲壳素为主要原料,制备了羧甲基取代度(DS)高、DD不同的系列O-CMCS。将载有乙酰水杨酸的O-CMCS溶液与戊二醛交联制备相应的水凝胶,并通过真空干燥制备载药颗粒。在对这些载药颗粒控释性能深入研究后,得到具有最佳性能的pH敏感型智能药物控制释放载体,并确定其对应O-CMCS的DD。
本发明实施例首先制备载药水凝胶,然后真空干燥成载药颗粒。在应用时,无论是在模拟胃液还是肠液中,颗粒都会转变成水凝胶,所以统称为“载体”。
下面针对系列实施例进行合并描述。
一、系列O-CMCS制备及结构参数的测定
采用两步法制备一系列高DS、DD不同的O-CMCS。在第一步中,制备高DS、低DD的O-CMCH(采用“Huang et al.,2010;Huang et al.,2012”中描述的方法)。在第二步中,通过控制NaOH浓度、反应温度和反应时间,制备一系列高DS、不同DD的O-CMCS(不同的DD就形成不同的实施例)。
第一步:在1,300mL的23wt.%的NaOH溶液中加入200g的甲壳素粉末,充分搅拌后用水泵抽真空静置6~12小时,形成碱化甲壳素;加入适量的异丙醇,加热至60℃,搅拌;随后逐渐滴入含有326g氯乙酸的异丙醇溶液,继续搅拌4小时后结束反应,过滤;滤渣溶于纯净水中,并用浓盐酸中和;用截留分子量为10,000的超滤膜超滤5次,每次的体积压缩比为1/5;最后的浓缩液置于80℃烘箱干燥后再置于60℃真空烘箱内干燥过夜,得到20.24g的O-CMCH(下称F1)。
第二步:将2g的F1溶解于70mL的NaOH浓溶液中;在50℃~90℃温度下脱乙酰反应1~8小时后,用浓盐酸中和;用截留分子量为10,000的超滤膜超滤5次,每次的体积压缩比为1/5;最后的浓缩液置于80℃烘箱干燥后再置于60℃真空烘箱内干燥过夜,得到4种O-CMCS,分别称为F2~F5。前述超滤5次,每次只得F2~F5中的一种产物,各产物均按照以上方法制备,但是反应条件不同,反应条件见表1。
将0.2g的上述F2~F5样品分别进行如下处理以测得其DD、DS值:溶于50mL、0.1mol/L的NaCl标准溶液。用0.1mol/L的盐酸将pH值调节至3.0,用0.05mol/L的NaOH标准溶液进行滴定。分别以△pH/△V和V(mL)为纵坐标和横坐标,得到微分滴定曲线。其中-COOH和-NH2的pH峰值分别为5.5和9.6。
利用元素分析仪测定O-CMCS样品中C和N元素的含量。通过DD、DS、C和N元素含量比、滴定参数的相互关系,建立等式(1)和(2)。
DD=cΔV×(203+DS×58-DD×42)/m (2)
合并得到等式(3)和(4)。
DS=DD+0.5833×C/N-4 (4)
其中:C/N为C和N元素的含量比,m(g)为滴定实验中样品的质量,c(mol/L)为NaOH标准溶液的浓度,△V(L)为微分滴定曲线中两个峰值之间的体积差。
根据式(3)和(4)计算得到F2~F5的DD、DS值,如表1所示。
表1 O-CMCS的制备条件和结构参数
二、载药颗粒的制备及表面形貌观察
将0.8g的乙酰水杨酸溶于9.2g的5wt.%的NaHCO3溶液,得到乙酰水杨酸钠溶液。将0.2g的F2~F5分别溶于4.8g的去离子水中,再加入2.5g的乙酰水杨酸钠溶液,搅拌。将1.5mL的戊二醛溶液(1wt.%)滴入上述混合溶液中搅拌10s,得到4种载药水凝胶,静置一段时间(如:过夜)。将载药水凝胶置于60℃真空干燥箱中干燥12h后取出,研磨至毫米级别大小的载药颗粒。采用超高分辨率场发射扫描电镜观察载药粒子的表面形貌。
三、药物释放实验
将16.4mL的浓盐酸溶于800mL去离子水中,加入10g的胃蛋白酶混合后,再加入去离子水稀释至1,000mL,得到pH值为1.0的模拟胃液。将6.8g的KH2PO4溶于500mL的去离子水中,并用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至6.8,另取胰酶10g加去离子水溶解,混合两溶液,并加入去离子水稀释至1,000mL,得到模拟肠液。
根据2010年版《中国药典》,用转篮法开展药物释放实验(Huang et al.,2012;Liuet al.,2015)。在透析袋中装载0.05g的载药颗粒(在前述“载药颗粒的制备及表面形貌观察”中描述了药是怎样载上去的,F2~F5有四种O-CMCS,因此所制备的载药颗粒也有四种。本例中载的是乙酰水杨酸,但理论上,只要所载的亲水性药物不与交联剂和O-CMCS发生化学反应,就不会影响药效和释药性能),浸于37±0.5℃、0.5L的模拟介质中,以180±1r/min的速度搅拌。用UV-VIS分光光度计,在规定的时间间隔内取溶液样本,分别在278nm和302nm处测定乙酰水杨酸和水杨酸的浓度。累积释放率按照式(5)计算。
注:c(mol/L)为乙酰水杨酸和水杨酸的总浓度,m(g)为缓释实验载药颗粒质量,m1(0.2g)为制备载药颗粒所用的O-CMCS质量,m2(0.415)为所制备的载药颗粒总质量,V(L)为模拟介质的体积,Mr为乙酰水杨酸的分子量(180.16)。
四、载药颗粒表面形貌
SEM观察由F2(制备条件和结构参数如表1所示)所制备的载药颗粒表面形貌,如图1a、1b所示。由其他O-CMCS制备的载药颗粒表面形貌彼此相似。证实载药颗粒呈开放孔隙结构,孔隙大小在50μm~100μm。这种结构可以提高交联骨架与模拟介质的接触面积,有利于水凝胶的形成。
五、释药性能
由于在模拟胃液中存在酸性溶液和胃蛋白酶,载药颗粒释放的乙酰水杨酸可能部分水解成水杨酸,因此乙酰水杨酸和水杨酸都能在pH值为1.0的模拟胃液中存在,而在pH值为6.8的模拟肠液中仅发现乙酰水杨酸。基于交联O-CMCS的载药颗粒在模拟胃液和肠液中的累积药物释放曲线分别如图2和图3所示。载药颗粒在模拟胃液和肠液中的累积释药率均随O-CMCS的DD增加而降低,以DD为51%的O-CMCS(F2)所制备的载药颗粒累积释药率最高,这与DD对载体交联密度的影响有关。在所有载药颗粒中,O-CMCS与戊二醛的质量比相同,所以载体交联密度随O-CMCS的DD(-NH2量)增加而增加。因此,由更高DD的O-CMCS(如F3、F4和F5)所制备的相应载药颗粒或水凝胶的累积释药率更低。
需要强调的是,在载药颗粒中首先被迅速释放到模拟胃液中的药物,是那些没有被包裹在交联网络中的。此后,其释放速率开始减慢,累积释放率也仅仅是缓慢增加。例如,由F2所制备的载药颗粒,720分钟后在模拟胃液中的累积药物释放率只有大约25.31%。而对于所有载药颗粒,测试结果显示其在模拟肠液中的累积药物释放率均大大高于在模拟胃液中的(对比图2和图3),其中,由F2所制备的载药颗粒,720分钟后在模拟肠液中的累积药物释放率达到80%(其他的如F2~F5的累积药物释放率可以从图3中读取)。
当将载药粒子放入模拟胃液中形成水凝胶时,由于凝胶网络中含大量的-COOH,氢键密度增加,载药水凝胶收缩,阻碍了药物的释放。此外,模拟胃液中的乙酰水杨酸/水杨酸含有的-COOH和O-CMCS上一些残余的-NH2之间由于静电吸引作用还会把乙酰水杨酸和水杨酸结合在水凝胶中,从而导致载药颗粒在模拟胃液中的累积药物释放率比较低。而在模拟肠液中,凝胶网络中的-COOH逐渐转化为-COO-,在负离子之间的排斥作用下,凝胶网络变得松散,载药水凝胶膨胀,使药物逐渐释放。此外,乙酰水杨酸在模拟肠液中-COOH向-COO-的转化使其水溶性增加,更有利于其释放,因此在模拟肠液中载药颗粒的累积药物释放率较在模拟胃液中的大大增加。载药水凝胶在模拟胃、肠液中的释药机制如图4所示。
根据以上分析,本发明的方法和载体不仅适用于乙酰水杨酸药物,也适用于其他不与交联剂和O-CMCS发生化学反应的亲水性药物的控制释放。
六、结论
本发明成功研制了一种基于交联O-CMCS的智能药物控释系统——载药载体(做成产品最终形态是颗粒,加入到模拟胃、肠液中呈水凝胶状态),以O-羧甲基壳聚糖(O-CMCS)为载体骨架材料,戊二醛为交联剂,内含药物。该载体为水凝胶,或利用真空烘箱干燥载药水凝胶制备载药颗粒。从累积释药曲线上可以看到,首先本发明的载体不论是在模拟胃、肠液中都具有缓慢释放的效果,其次在两种介质中累积释药率差别很大的,这就是pH敏感性,该系统被证实是可靠的,对人体胃、肠道环境的pH值敏感,适用于所有不与交联剂和O-CMCS发生化学反应的亲水性药物控制释放,具有结肠给药的潜力。
Claims (10)
1.一种pH敏感型智能药物控制释放载体的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
S1、制备脱乙酰度(DD)在50%~100%的O-CMCS;
S2、将上述O-CMCS溶于去离子水中形成溶液,然后加入亲水性药物溶液,搅拌,形成混合溶液;
S3、于上述混合溶液中滴入戊二醛溶液,搅拌,得到载药水凝胶。
2.如权利要求1所述的pH敏感型智能药物控制释放载体的制备方法,其特征在于还包括如下步骤:S4、将载药水凝胶置于真空干燥箱中干燥后取出,研磨至毫米级别大小的载药颗粒。
3.如权利要求1所述的pH敏感型智能药物控制释放载体的制备方法,其特征在于,步骤S1中制备DD值在50%~100%的O-CMCS的方法包括如下步骤:
S11、制备O-羧甲基甲壳素(O-CMCH);
S12、将制得的O-CMCH溶解于NaOH浓溶液中,脱乙酰反应制备O-CMCS。
4.如权利要求3所述的pH敏感型智能药物控制释放载体的制备方法,其特征在于,步骤S11包括如下步骤:
S111、在NaOH浓溶液中加入甲壳素粉末,充分搅拌后用水泵抽真空静置时间,形成碱化甲壳素;
S112、加入异丙醇分散,加热,搅拌;
S113、逐渐滴入含有氯乙酸的异丙醇溶液,继续搅拌后结束反应;
S114、过滤,滤渣溶于纯净水中,并用浓盐酸中和;
S115、超滤提纯,最后的浓缩液置于第一温度烘箱干燥后再置于第二温度真空烘箱内干燥,得到O-CMCH。
5.如权利要求3所述的pH敏感型智能药物控制释放载体的制备方法,其特征在于,步骤S12包括:
S121、将O-CMCH溶解于NaOH浓溶液中;
S122、加热脱乙酰反应后,用浓盐酸中和;
S123、超滤提纯;
S124、最后的浓缩液置于第一温度烘箱干燥后再置于第二温度真空烘箱内干燥,得到O-CMCS。
6.如权利要求1所述的pH敏感型智能药物控制释放载体的制备方法,其特征在于,所述亲水性药物溶液为乙酰水杨酸钠溶液。
7.如权利要求4所述的pH敏感型智能药物控制释放载体的制备方法,其特征在于,步骤S111-S115具体为:在600mL~2,000mL的15wt.%~30wt.%的NaOH溶液中加入100g~300g的甲壳素粉末,充分搅拌后用水泵抽真空静置6~12小时,形成碱化甲壳素;加入适量的异丙醇,加热至60℃~80℃,搅拌;随后逐渐滴入含有163g~489g氯乙酸的异丙醇溶液,继续搅拌2~6小时后结束反应,过滤;滤渣溶于纯净水中,并用浓盐酸中和;用截留分子量为5,000~20,000的超滤膜超滤,每次的体积压缩比为1/3~1/7;最后的浓缩液置于60℃~100℃烘箱干燥后再置于40℃~80℃真空烘箱内干燥过夜,得到10g~30g的O-CMCH。
8.如权利要求5所述的pH敏感型智能药物控制释放载体的制备方法,其特征在于,步骤S121-S124具体为:将1g~3g的O-CMCH溶解于40mL~100mL的NaOH浓溶液中;在50℃~90℃温度下脱乙酰反应1~8小时后,用浓盐酸中和;用截留分子量为5,000~20,000的超滤膜超滤5次,每次的体积压缩比为1/3~1/7;最后的浓缩液置于60℃~100℃烘箱干燥后再置于40℃~80℃真空烘箱内干燥过夜,得到O-CMCS。
9.如权利要求6所述的pH敏感型智能药物控制释放载体的制备方法,其特征在于,所述乙酰水杨酸钠溶液用如下方法得到:将0.4g~1.2g的乙酰水杨酸溶于4.6g~13.8g的2.5wt.%~7.5wt.%的NaHCO3溶液,得到乙酰水杨酸钠溶液。
10.一种pH敏感型智能药物控制释放载体,其特征在于,采用如权利要求1至9中任一权利要求所述的方法制备。
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