CN109810264B - 一种低改性的高粘度透明质酸凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种低改性的高粘度透明质酸凝胶及其制备方法和应用。本发明以透明质酸和交联剂为原料,通过控制透明质酸的起始反应浓度和分子量来实现一种透明质酸凝胶的制备,该透明质酸凝胶在较低的质量浓度范围内表现出较高的动力粘度,可用于外科术后预防组织粘连。
Description
技术领域
本发明属于凝胶材料技术领域,特别是涉及一种低改性的高粘度透明质酸凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
透明质酸是一种天然大分子酸性黏多糖,由D-葡萄糖醛酸和β-N-乙酰氨基葡萄糖为结构单元交替连接而成。透明质酸具有独特的流变学特性、优良的保水性、组织相容性和非免疫原性,并具有重要的生理功能和生物学作用,因此在临床上有着广泛的应用,特别是在腹盆腔外科术后防粘连领域。
预防腹盆腔手术后的粘连是临床上多年来探索的课题,透明质酸由于特有的空间阻隔性能使其在防粘连中起着重要的作用。但天然的透明质酸半衰期短,在体内降解时间仅3-5天,无法覆盖术后粘连形成周期。其次,尽管提高透明质酸分子量和浓度来增加其动力粘度,但由于较差的机械性能,在体内易发生流动,仍无法有效的保证创面的粘附隔离,特别是在宫腔术后的防粘连方面应用。为改变天然透明质酸在体内易降解和消除,通常对其进行化学改性提升透明质酸性能以拓展其应用。常见的改性方式主要是对透明质酸分子中的羟基和羧基进行化学修饰,使透明质酸分子与分子间或分子内发生交联反应,形成大分子网状结构,提升透明质酸的机械性能和抗降解性。
公开号CN 104327311的专利公开了一种透明质酸复合交联水凝胶及其制备方法。包括由透明质酸、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠在交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)的交联作用下获得的复合交联透明质酸衍生物,适用于组织填充材料、关节腔内润滑剂和手术后预防组织粘连。该制备方法中透明质酸的起始反应浓度在20mg/mL-60mg/mL之间,较高的起始反应浓度会在会使透明质酸分子之间相互靠拢,增加其交互作用,形成共价交联,之后加入的交联剂则产生二次交联。与此同时加入的明胶、聚乙二醇、海藻酸钠中也含有大量的羟基修饰点,同时与交联剂发生反应。这种高改性程度获得的复合凝胶往往是较硬的块状,容易破碎成小颗粒,低内聚性,故其动力粘度也较低。此外,该制备方法没有对残留的交联剂进行去除,增加了产品使用后生理功能上的风险。
专利号CN 200480039183公开了一种高度弹性和粘性的凝胶及其制备方法,包括使用二乙烯基砜(DVS)作为交联剂由透明质酸或hylan、它们的盐或其衍生物形成的。具体的方法是以0.025w%-50w%的透明质酸聚合物起始反应浓度与二乙烯基砜进行反应形成凝胶,其中二乙烯基砜与透明质酸聚合物重量比为0.0025-17.7,最后用pH≤4的水溶液洗涤上述凝胶。该制备方法所获得的凝胶具有较低的复数模量值(柔软)、较高的屈服应变(弹性)、不易破碎,但制备这一特性的凝胶往往需要低透明质酸聚合物起始反应浓度和较高的交联剂使用量来实现的。
基于现有技术存在的缺陷,本发明公开了一种低改性的高粘度透明质酸凝胶及其制备方法,该方法能够在较低浓度形成高粘性的透明质酸凝胶。
发明内容
本发明的目的是提供一种低改性的高粘度透明质酸凝胶及其制备方法和应用。本发明制备的透明质酸凝胶具有低改性、高粘度、适合于外科术后预防组织粘连中应用等优点。
本发明中所使用的部分术语定义如下所述。
“起始反应浓度”具体是指交联反应前透明质酸在碱性水溶液中的质量浓度。发明中以mg/mL单位表示。
“低改性”具体是指交联剂对透明质酸分子链上的官能团修饰度相对较低的。
“高粘度”具体是指高动力粘度,动力粘度是流动液体中剪切应力与剪切速率之比值,为流体流动是所受内部阻力的一种度量。在低剪切频率条件下,透明质酸具有最大的动力粘度,并随着剪切频率的提高而迅速下降,从而转变为弹性。在本发明中以mPa·s单位表示。通常在外科手术后预防组织粘连的凝胶中,材料的高动力粘度往往是有利的。
“弹性”具体是指凝胶卸除外力后能恢复原状的性能,即弹性模量。透明质酸溶液由低剪切频率向高剪切频率转换时,溶液由粘性向弹性转换,弹性越高,凝胶约硬。在本发明中以Pa单位表示。
“内聚性”具体是指外力将凝胶切成部位后由于它们高度粘性,凝胶仍能结合在一起。通常易脆或者易碎的凝胶不具备该特性。
为实现以上目的,本发明采取如下技术方案:
一种低改性的高粘度透明质酸凝胶的制备方法,包括如下步骤:
(1)将透明质酸A与透明质酸B分别溶解于碱性水溶液中,获得凝胶A和凝胶B;
(2)凝胶A中加入交联剂并分散均匀,高温下静置进行交联反应;
(3)加入凝胶B并混合均匀,低温下静置进行交联反应;
(4)利用平衡盐溶液对步骤(3)得到的交联产物进行多次洗涤,达到渗透压和pH的平衡及吸水饱和,获得低改性的高粘度交联透明质酸凝胶。
步骤(1)中所述的透明质酸A选用分子量为2.0MDa-4.0MDa,透明质酸A在碱性水溶液中的浓度为10mg/mL-30mg/mL,优选6mg/mL-15mg/mL。
步骤(1)中所述的透明质酸B选用分子量为0.5MDa-1.6MDa,优选0.7MDa-1.3MDa,透明质酸B在碱性水溶液中的浓度为10mg/mL-100mg/mL,优选15mg/mL-80mg/mL。
天然的透明质酸是一种线性高分子多糖,溶液状态下为一条没有分支的、长链状的曲线。当溶液浓度足够低的情况下,透明质酸分子扩展成随机的线圈状,分子链之间不存在任何形式的共价键。当溶液浓度达到1mg/mL时,分子之间可相互缠绕形成网状结构,分子之间产生共价键,交互作用增加,粘度急速上升,外观上表现为由溶液到凝胶的转变。这种共价交联程度越高,网络结构越致密,再加入交联剂进行反应,最终所得到的凝胶交联程度会越高,使凝胶的弹性越高,越硬,这些凝胶可以分解成小颗粒,如易碎或易脆。然而这些性状在外科术后预防组织粘连应用中是不适用的。
本发明的凝胶应具有高粘性,必须是柔软的、不易碎的,能表现出高内聚性,能更好的粘附在创面部位,不易流动的。为制备合适的凝胶,通常降低交联剂的加入量往往是不够的,而本发明的关键之一是降低透明质酸的起始反应浓度,即降低透明质酸溶液浓度,减小溶液中透明质酸分子间的交互作用,降低交联剂加入前的共价交联。
本发明的另一关键是起始反应的透明质酸选择分子量较高的。低分子量透明质酸在低浓度溶液中形成的碎片状网状结构,而高分子量透明质酸在低浓度溶液中形成的网状结构是无限的,这有利于可使用更少的交联剂来完成分子间的交联反应。大部分交联剂往往都具有毒副作用,使用较少的交联剂可降低凝胶在临床应用中发生的不良反应。
进一步地,在上述方法中,步骤(1)中所述的透明质酸凝胶A和透明质酸凝胶B的重量比为10:1-2:1之间。
进一步地,在上述方法中,步骤(2)中所述的交联剂选自缩水甘油醚,优选1,4-丁二醇而缩水甘油醚。
进一步地,在上述方法中,步骤(2)中所述的交联剂的量与透明质酸A体积重量比为0.05-0.2ml/mg,优选体积重量比为0.06-0.18ml/mg。
进一步地,在上述方法中,步骤(2)中所述的高温为40℃-55℃之间,静置反应时间为2h-10h之间
进一步地,在上述方法中,步骤(3)中所述的低温为2℃-10℃之间,静置反应时间为24h-72h之间。
为获得本发明低改性的、高粘度的透明质酸凝胶,选择的交联剂为低反应活性的,如缩水甘油醚类目的是为了有效的控制交联反应过程。通常情况下,在一定范围内,交联剂的活性随反应环境的温度升高而提高。本发明在加入交联剂后高温(40℃-55℃)静置反应,增加反应体系的温度以提高交联反应程度。
为进一步使凝胶具有所期望的特性,在高温静置反应后加入低分子量透明质酸,并在低温环境中进行较长时间的交联反应。一方面避免高分子量透明质酸在交联反应过程中在碱性环境及高温作用下降解远大于交联部分的发生;另一方面片段化的低分子量透明质酸的加入使最终获得的凝胶在某些物理特性上发生了改变,如使最终制备的凝胶柔软、不易碎,整体均一不具有颗粒性的,具有高度粘附性,流变学表明在动力粘度方面得到了巨大的提升。
进一步地,在上述方法中,步骤(4)所述的生理平衡盐多次洗涤的目的是让凝胶充分溶胀到合适的浓度范围,并对残留的、未充分反应的交联剂进行透析去除。
本发明还提供了一种上述方法制备得到的透明质酸凝胶。
进一步地,所述的低改性的高粘度透明质酸凝胶其透明质酸含量在5mg/mL-10mg/mL之间。
进一步地,所述透明质酸凝胶的动力粘度大于200,000mPa·s。
本发明最终制备的低改性的、高粘度的透明质酸凝胶其优势是在5mg/mL-10mg/mL透明质酸质量浓度范围内仍保证了不低于于200,000mPa·s的动力粘度值,特别是10mg/mL左右的浓度范围能达到不低于于400,000mPa·s的动力粘度值。而目前临床所使用的未改性的透明质酸防粘连凝胶,在分子量统一的前提下,其10mg/mL浓度下所保持的动力粘度一般在30,000mPa·s-150,000mPa·s之间,远未达到本发明产品的范围。眼科显微手术用透明质酸粘弹剂产品其动力粘度最大可达300,000mPa·s,但产品中的透明质酸浓度高至20mg/mL。另外医学美容用的透明质酸皮肤填充剂其浓度在20mg/mL以上,但该类产品为保证较长的降解周期往往具有较高的改性度,凝胶内部交联网络密致,外观上表现出明显的弹性和较硬的颗粒感,动力粘度一般在30,000mPa·s以内。
本发明还提供一种上述透明质酸凝胶在外科术后预防组织粘连材料中的应用。
本发明的关键之处是采用高分子量的透明质酸,在足够低的起始反应浓度条件下,加入少量缩水甘油醚交联剂,先通过高温静置提高交联反应,再加入低分子量透明质酸凝胶在低温环境中进行交联反应,最后在生理平衡盐溶液中多次洗涤直至吸水饱和,从而获得低改性的、高粘度的、具有高内聚性的透明质酸凝胶。
具体实施方式
以下具体实施例是对本发明提供的方法与技术方案的进一步说明,但不应理解成对本发明的限制。
实施例1高分子量透明质酸钠在低起始反应浓度条件下制备透明质酸钠凝胶
将0.6g分子量为2.52MDa和0.6g分子量为0.86MDa的透明质酸钠分别溶解于1%氢氧化钠溶液中,获得6mg/mL的透明质酸钠溶液A和30mg/mL的透明质酸钠溶液B。透明质酸钠溶液A中加入交联剂与透明质酸钠A体积重量比为0.06-0.18的1,4-丁二醇而缩水甘油醚并充分溶解,静置于42℃水浴中3h后加入透明质酸溶液B并混合均匀,静置于7-10℃环境中40h。用大量磷酸盐缓冲液多次洗涤凝胶,并溶胀至不再吸水为止,获得的凝胶经F0=12高温蒸汽灭菌处理。经检测凝胶最终的透明质酸钠含量为5.4mg/mL,表1中所示的流变学数据表明该凝胶是柔软的并带有粘性的。
实施例2高分子量透明质酸钠在低起始反应浓度条件下制备透明质酸钠凝胶
将1.0g分子量为2.52MDa和0.84g分子量为0.86MDa的透明质酸钠分别溶解于1%氢氧化钠溶液中,获得10mg/mL的透明质酸钠溶液A和42mg/mL的透明质酸钠溶液B。透明质酸钠溶液A中加入交联剂与透明质酸钠A体积重量比为0.06-0.18的1,4-丁二醇而缩水甘油醚并充分溶解,静置于42℃水浴中3h后加入透明质酸溶液B并混合均匀,静置于7-10℃环境中40h。用大量磷酸盐缓冲液多次洗涤凝胶,并溶胀至不再吸水为止,获得的凝胶经F0=12高温蒸汽灭菌处理。经检测凝胶最终的透明质酸钠含量为6.9mg/mL,表1中所示的流变学数据表明该凝胶是柔软的并带有很好的粘性。
实施例3高分子量透明质酸钠在低起始反应浓度条件下制备透明质酸钠凝胶
将1.5g分子量为2.52MDa和0.84g分子量为0.86MDa的透明质酸钠分别溶解于1%氢氧化钠溶液中,获得15mg/mL的透明质酸钠溶液A和42mg/mL的透明质酸钠溶液B。透明质酸钠溶液A中加入交联剂与透明质酸钠A体积重量比为0.06-0.18的1,4-丁二醇而缩水甘油醚并充分溶解,静置于42℃水浴中3h后加入透明质酸溶液B并混合均匀,静置于7-10℃环境中40h。用大量磷酸盐缓冲液多次洗涤凝胶,并溶胀至不再吸水为止,获得的凝胶经F0=12高温蒸汽灭菌处理。经检测凝胶最终的透明质酸钠含量为7.3mg/mL,表1中所示的流变学数据表明该凝胶是柔软的并带有极强的粘性。
实施例4高分子量透明质酸钠在低起始反应浓度条件下制备透明质酸钠凝胶
将1.5g分子量为2.52MDa和0.6g分子量为1.12MDa的透明质酸钠分别溶解于1%氢氧化钠溶液中,获得15mg/mL的透明质酸钠溶液A和30mg/mL的透明质酸钠溶液B。透明质酸钠溶液A中加入交联剂与透明质酸钠A体积重量比为0.06-0.18的1,4-丁二醇而缩水甘油醚并充分溶解,静置于42℃水浴中3h后加入透明质酸溶液B并混合均匀,静置于7-10℃环境中40h。用大量磷酸盐缓冲液多次洗涤凝胶,并溶胀至不再吸水为止,获得的凝胶经F0=12高温蒸汽灭菌处理。经检测凝胶最终的透明质酸钠含量为10.5mg/mL,表1中所示的流变学数据表明该凝胶是柔软的并带有极强的粘性。
对比例1高分子量透明质酸钠在低起始反应浓度条件下制备透明质酸钠凝胶
将1.5g分子量为2.52MDa透明质酸钠溶解于1%氢氧化钠溶液中,获得15mg/mL的透明质酸钠溶液,加入交联剂与透明质酸钠体积重量比为0.06-0.18的1,4-丁二醇而缩水甘油醚并充分溶解,静置于42℃水浴中1h,再静置于7-10℃环境中40h。最后观察到凝胶表现出较大的流动性,大部分凝胶已降解,无法进行后续磷酸盐缓冲液的透析。表明凝胶没有发生明显的交联反应。
对比例2高分子量透明质酸钠在低起始反应浓度条件下制备透明质酸钠凝胶
将1.5g分子量为2.52MDa透明质酸钠溶解于1%氢氧化钠溶液中,获得15mg/mL的透明质酸钠溶液,加入交联剂与透明质酸钠体积重量比大于0.18的1,4-丁二醇而缩水甘油醚并充分溶解,静置于42℃水浴中1h,再静置于7-10℃环境中40h。最后观察到凝胶表现出较大的流动性,大部分凝胶已降解,无法进行后续磷酸盐缓冲液的透析。表明凝胶没有发生明显的交联反应。
对比例3高分子量透明质酸钠在高起始反应浓度条件下制备透明质酸钠凝胶
将4.5g分子量为2.52MDa的透明质酸钠溶解于1%氢氧化钠溶液中,获得45mg/mL的透明质酸钠溶液,加入交联剂与透明质酸钠体积重量比为0.06-0.18的1,4-丁二醇而缩水甘油醚并充分溶解。将上述溶液静置于42℃水浴中1h,再静置于2-10℃环境中24h。将凝胶剪成小块状用大量磷酸盐缓冲液多次洗涤凝胶,并溶胀至不再吸水为止,获得的凝胶均质破碎后经F0=12高温蒸汽灭菌处理。经检测凝胶最终的透明质酸钠含量为15.1mg/mL,表1中所示的流变学数据表明该凝胶是稍硬的并带有粘性。
对比例4低分子量透明质酸钠在高起始反应浓度条件下制备透明质酸凝胶
将9.5g分子量为1.36MDa的透明质酸钠溶解于1%氢氧化钠溶液中,获得95mg/mL的透明质酸钠溶液,加入交联剂与透明质酸钠体积重量比为0.06-0.18的1,4-丁二醇而缩水甘油醚并充分溶解,静置于42℃水浴中1h后再静置于7-10℃环境中40h。将凝胶剪成小块状用大量磷酸盐缓冲液多次洗涤凝胶,并溶胀至不再吸水为止,获得的凝胶均质破碎后经F0=12高温蒸汽灭菌处理。经检测凝胶最终的透明质酸钠含量为17.8mg/mL,表1中所示的流变学数据表明该凝胶是坚硬的、易碎的。
表1实施例凝胶的流变学检测数据
测定方法如下:
弹性模量:在25±0.2℃下,采用流变仪在剪切速率从0.01Hz-100Hz下进行频率扫描,绘制粘性模量和弹性模量的对数与频率的对数坐标图,取0.1Hz条件下对应的弹性模量数值。
动力粘度:采用流变仪测试,按照《中华人民共和国药典》2015版(四部)通则0633黏度测定法第三法测定,剪切速度不小于0.25Hz(25±0.1)℃条件下测定。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求保护范围内。
Claims (8)
1.一种低改性的高粘度透明质酸凝胶的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将透明质酸A与透明质酸B分别溶解于碱性水溶液中,获得凝胶A和凝胶B;
(2)凝胶A中加入交联剂并分散均匀,高温下静置进行交联反应;
(3)加入凝胶B并混合均匀,低温下静置进行交联反应;
(4)利用平衡盐溶液对步骤(3)得到的交联产物进行多次洗涤,达到渗透压和pH的平衡及吸水饱和,获得低改性的高粘度交联透明质酸凝胶;
所述的透明质酸A的分子量为2.0MDa-4.0MDa,透明质酸A在碱性水溶液中的浓度为10mg/mL-30mg/mL;
所述的透明质酸B的分子量为0.5MDa-1.6MDa,透明质酸B在碱性水溶液中的浓度为10mg/mL-100mg/mL;
步骤(2)中所述的高温为40℃-55℃,静置反应时间为2h-10h;
步骤(3)中所述的低温为2℃-10℃,静置反应时间为24h-72h。
2.根据权利要求1所述的一种低改性的高粘度透明质酸凝胶的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的透明质酸凝胶A和透明质酸凝胶B的重量比为10:1-2:1。
3.根据权利要求1所述的一种低改性的高粘度透明质酸凝胶的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的交联剂选自缩水甘油醚。
4.根据权利要求1所述的一种低改性的高粘度透明质酸凝胶的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的交联剂的量与透明质酸A体积重量比为0.05-0.2ml/mg。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法得到的低改性的高粘度透明质酸凝胶。
6.根据权利要求5所述的低改性的高粘度透明质酸凝胶,其特征在于,所述的透明质酸凝胶中透明质酸含量为5mg/mL-10mg/mL。
7.根据权利要求5所述的低改性的高粘度透明质酸凝胶,其特征在于,所述透明质酸凝胶的动力粘度大于200,000mPa•s。
8.根据权利要求1-7任一项所述的低改性的高粘度透明质酸凝胶在外科术后预防组织粘连材料中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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