CN109810043B - 一种靛红衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种靛红衍生物的制备方法，以N‑取代的二氢吲哚为原料，以叔丁基过氧化氢TBHP水溶液作为氧化剂，以醋酸铜Cu(OAc)2作为催化剂，将上述的原料、氧化剂、催化剂和溶剂混合后，在75℃～95℃的条件下反应5～30min，反应液冷却后经过洗涤、萃取分离、干燥、除去溶剂和纯化后得到靛红衍生物；优点在于该方法可一步实现N‑取代的二氢吲哚直接氧化为靛红衍生物的过程；反应操作简单，敞口加热即可；反应时间短，只需10分钟即可得到高产率的靛红化合物；其次反应使用的催化剂和氧化剂都非常廉价，反应成本低。当采用特定的反应条件组合时，产率最高可达88％。

Description

一种靛红衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种靛红的制备方法，尤其是涉及一种靛红衍生物的制备方法。
背景技术
靛红广泛存在于具有生物活性的天然产物、药物分子和染料化学中。由于它是用于 合成各种有用的杂环化合物的常用多功能结构单元，因此，靛红的合成方法一直备受关注。传统的制备方法往往以苯胺衍生物为原料，通过分子内的芳香亲电取代反应制得靛 红衍生物，这些传统的制备方法其反应路线如图1所示。此类方法具有很大的缺陷：通 常需要相对苛刻的反应条件、多个独立的反应步骤、难以获得的底物，以及过量的酸性 或碱性催化剂的使用。
另一种常用的方法是通过氧化吲哚化合物制备靛红，其反应路线如图2所示，与传统的制备方法比较，该方法具有原料易得，反应条件温和，实验操作简单等优点，且只 需一个合成步骤。但是由于吲哚的N原子的亲核能力比较弱，因此如果要制备N-取代 的靛红衍生物时，往往需要以二氢吲哚为原料，首先在N原子引入取代基，然后通过两 个独立的氧化步骤：将N-取代的二氢吲哚氧化为吲哚化合物；再进一步将吲哚化合物氧 化为靛红衍生物，如图3中的路线(b)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、反应时间短、产率高且成本低的 靛红衍生物的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种靛红衍生物的制备方法，以N-取代的二氢吲哚为原料，以叔丁基过氧化氢TBHP水溶液作为氧化剂，以醋酸铜 Cu(OAc)2作为催化剂，将上述的原料、氧化剂、催化剂和溶剂混合后，在75℃～95℃ 的条件下反应5～30min，反应液冷却后经过洗涤、萃取分离、干燥、除去溶剂和纯化后 得到靛红衍生物。
所述的原料、催化剂、氧化剂和溶剂的摩尔比为1:0.05:15:15。
所述的有机溶剂为乙腈MeCN、二氯乙烷DCE、二甲基亚砜DMSO和甲苯PhMe 中的一种。
所述的有机溶剂为二氯乙烷DCE。
最佳的条件为Cu(OAc)2的浓度为20mol％，TBHP为过量，溶剂为DCE，所述的 反应温度为85℃，所述的反应时间为10min。
反应液冷却后用饱和Na2SO3溶液洗涤，并用乙酸乙酯EtOAc萃取分离，将分离得 到的有机层用无水Na2SO4干燥，并用旋转蒸发仪除去溶剂，最后用乙酸乙酯/石油醚＝ 3/1的柱色谱纯化后得到靛红衍生物。
与现有技术相比，本发明的优点在于该方法可一步实现N-取代的二氢吲哚直接氧化 为靛红衍生物的过程；反应操作简单，敞口加热即可；反应时间短，只需10分钟即可得到高产率的靛红化合物；其次反应使用的催化剂和氧化剂都非常廉价，反应成本低。当 采用特定的反应条件组合时，产率最高可达88％。
附图说明
图1为传统的制备方法的反应路线示意图：
图2为另一种现有技术的制备方法的反应路线示意图：
图3为最接近的现有技术的方法与本发明方法反应路线的比较示意图，其中，路线(a)为本发明，路线(b)为现有技术；
图4为本发明的方法的反应路线示意图：
图5为本发明最佳实施例的反应路线示意图；
图6为本发明实施例示例1的反应路线示意图；
图7为本发明实施例示例2的反应路线示意图；
图8为本发明实施例示例3的反应路线示意图；
图9为本发明实施例示例4的反应路线示意图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例：首先以N-甲基吲哚啉为模板底物，对反应条件进行优化，如表1所示。
Entry Cat.(mol％) Oxidant Solvent Yield(％)
1 Cu(OAc)<sub>2</sub>(5) H<sub>2</sub>O<sub>2</sub><sup>a</sup> MeCN 15％
2 Cu(OAc)<sub>2</sub>(5) K<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> MeCN NR
3 Cu(OAc)<sub>2</sub>(5) TBHP<sup>b</sup> MeCN 25％
4 Cu(OAc)<sub>2</sub>(5) TBHP<sup>b</sup> DCE 37％
5 Cu(OAc)<sub>2</sub>(5) TBHP<sup>b</sup> DMSO NR
6 Cu(OAc)<sub>2</sub>(5) TBHP<sup>b</sup> PhMe 10％
7 Cu(OAc)<sub>2</sub>(5) TBHP<sup>b</sup> EtOAc 5％
8 Cu(OAc)<sub>2</sub>(10) TBHP<sup>b</sup> DCE 48％
9 Cu(OAc)<sub>2</sub>(20) TBHP<sup>b</sup> DCE 60％
10 Cu(OAc)<sub>2</sub>(30) TBHP<sup>b</sup> DCE 61％
11 Cu(OAc)<sub>2</sub>(20) TBHP<sup>c</sup> DCE 88％
反应方程式如图5所示，图中的结构式1a为N-甲基吲哚啉，2a为N-甲基靛红。
反应使用0.2mmol的N-甲基吲哚啉，5.0当量的氧化剂在1.5mL溶剂中进行反应。
a.表示使用0.13mL(≈4.0当量)的双氧水水溶液(30％wt in H2O)。
b.表示使用0.13mL(≈4.0当量)的TBHP水溶液(70％in H2O)。
c.表示使用0.50mL的TBHP水溶液(70％in H2O)。
通过对氧化剂，反应溶剂，醋酸酮催化剂用量和TBHP氧化剂用量等条件的筛选，得到最佳的反应条件为：20mol％的Cu(OAc)2、过量的TBHP在DCE中加热85℃反 应10分钟，N-甲基吲哚啉可被直接氧化为N-甲基靛红，产率为88％。
本发明的方法可以制备以下几种靛红衍生物且具有较高的产率：
示例1，反应方程式如图6所示，取结构式为1的N-甲基吲哚啉(0.2mmol)、Cu(OAc)2(0.025mmol)和TBHP(70％的水溶液中,0.5mL)溶解于DCE(3.0mL)，加热至85℃反 应30min，得到88％的产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.53(m,2H),7.11(t,J＝ 7.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),3.22(s,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ183.3, 158.1,151.3,138.4,125.1,123.7,117.3,109.9,26.1ppm。
示例2，反应方程式如图7所示，取结构式为2的5-氯-1-甲基吲哚啉(0.2mmol)、 Cu(OAc)2(0.025mmol)和TBHP(70％的水溶液中,0.5mL)溶解于DCE(3.0mL)，加热 至85℃反应30min，得到82％的产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.4Hz, 1H),7.28(s,1H),6.86(d,J＝7.4Hz,1H),3.27(s,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 180.6,157.3,152.97,138.4,128.5,121.6,116.3,108.7,26.3ppm。
示例3，反应方程式如图8所示，取结构式为3的6-溴-1-甲基吲哚啉(0.2mmol)、 Cu(OAc)2(0.025mmol)和TBHP(70％的水溶液中,0.5mL)溶解于DCE(3.0mL)，加热至 85℃反应30min，得到80％的产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝9.9Hz,1H), 7.28(s,1H),7.08(d,J＝9.3Hz,1H),3.23(s,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.0, 158.0,152.2,133.6,127.0,126.2,116.1,113.6,26.4ppm。
示例4，反应方程式如图9所示，取结构式为4的1-(1-苯基乙基)吲哚啉(0.2mmol)、Cu(OAc)2(0.025mmol)和TBHP(70％的水溶液中,0.5mL)溶解于DCE(3.0mL)，加热至 85℃反应30min，得到85％的产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J＝7.2Hz,1H), 6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),3.21(s,3H),2.53(s,3H)ppm；13C NMR (101MHz,CDCl3)δ183.8,158.1,151.5,141.0,137.5,126.1,115.5,107.1,26.1,17.9ppm。

Claims (3)

1.一种靛红衍生物的制备方法，其特征在于：以N-取代的二氢吲哚为原料，以叔丁基过氧化氢水溶液作为氧化剂，以醋酸铜作为催化剂，将上述的原料、氧化剂、催化剂和溶剂混合后，在75℃~95℃的条件下反应5~30min，反应液冷却后经过洗涤、萃取分离、干燥、除去溶剂和纯化后得到靛红衍生物，所述的溶剂为二氯乙烷，醋酸铜的用量为20mol%，叔丁基过氧化氢为过量，N-取代的二氢吲哚的结构与得到靛红衍生物的结构对应关系如下：
<i>N</i>-取代的二氢吲哚 靛红衍生物
Figure 579617DEST_PATH_IMAGE001
Figure 659568DEST_PATH_IMAGE002
Figure 685293DEST_PATH_IMAGE003
Figure 217906DEST_PATH_IMAGE004
Figure 885647DEST_PATH_IMAGE005
Figure 757788DEST_PATH_IMAGE006
。
2.如权利要求1所述的一种靛红衍生物的制备方法，其特征在于：原料、氧化剂、催化剂和溶剂混合后，在85℃的条件下反应10min。
3.如权利要求1所述的一种靛红衍生物的制备方法，其特征在于：反应液冷却后用饱和Na2SO3溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取分离，将分离得到的有机层用无水Na2SO4干燥，并用旋转蒸发仪除去溶剂，最后用柱色谱纯化后得到靛红衍生物，所述的柱色谱纯化所用的洗脱剂是乙酸乙酯/石油醚 = 3/1。
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