CN109805178A - 微量元素兽药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及牛饲养和兽药。该制剂包括如下组分wt％：2Na‑或2K‑乙二胺‑N,N¹‑二琥珀酸盐20.0‑50.0；Na‑或K‑氨基酸盐或氨基酸3.0‑15.0；铁(III)0.3‑3.0；镁(II)；0.3‑3.0；锰(II)0.4‑2.5；铜(II)0.05‑0.25；锌(II)0.3‑2.5；钴(I I)0.005‑0.05；硒(IV)0.01‑0.03；碘(I)0.03‑0.08；其余为水。该制剂补偿了矿物营养物的缺失、促进红细胞生成，促进机体的非特异性抵抗力。使用该制剂增强了动物的繁育能力，促进生长，刺激畜牧和家养动物的生长、发育和繁殖。

Description

微量元素兽药制剂

技术领域

本发明涉及畜牧和兽药，可以用于预防和治疗缺铁性贫血、缺碘性失调和代谢失调，从而促进动物成长，改善繁殖功能和免疫力，还用于治疗多种特定疾病(氧化应激、重金属中毒等)。

背景技术

微量元素兽药制剂(RU 2277800,20.06.2006,公布号17,А61К31/295)被广泛使用。该制剂包括铁、锰、钴、铜、锌、硒和碘与2Na-或2K-乙二胺-N,N¹-二琥珀酸盐以及选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、胱氨酸、苏氨酸、色氨酸组中的Na-或K-氨基酸盐的组合物，组分比例如下(wt％)：2Na-或2K-乙二胺-N,N¹-二琥珀酸盐15.0-35.0；Na-或K-氨基酸盐2.0-10.0；铁(III)0.6-3.0；锰(II)0.5-2.5；铜(II)0.05-0.25；锌(II)0.3-2.5；钴(II)0.005-0.05；硒(IV)0.01-0.03；碘(I)0.03-0.08；其余为水。

该制剂补偿矿物营养物的缺失，促进红细胞生成，增强机体的非特异性抵抗力。该制剂的应用增强动物的繁育能力，促进畜牧和家养动物的生长、发育和繁殖。

但是，实践证明，动物的这种膳食缺乏镁这样一种至关重要的元素。镁离子是仅次于钾离子的最丰富的元素，其参与超过600种酶反应，包括蛋白质合成以及能量代谢。镁在体内通过含镁酶和游离酶离子影响生物化学反应的调节，为很多酶促反应(水解和磷酸基团转移、Na+/K+-ATP泵、Ca2+-ATP泵、质子泵的运转、电解质交换的参与、ATP水解、减少氧化和磷酸化分离、调节糖酵解和脂肪酸的氧化、参与蛋白质生物合成、遗传信息的转运、环化AMP的合成、参与免疫反应发育)的辅助因子，其形成血红蛋白和神经及神经胶质组织的无数种酶的一部分，参与神经传导物质(去甲肾上腺素、乙酰胆碱)的合成及降解过程，以及调节身体传导组织(心肌、骨骼肌、内脏的非横纹肌)的神经肌肉活动。

使用放射性镁的研究已表明反刍动物有时可代谢草中所含镁的仅10-20％。长时间喂给未脱脂牛奶的小牛在缺镁的情况下仅会遭受钙代谢失衡。小牛的活力和其健康状况直接取决于初乳中镁的含量以及干的怀孕母牛饮食中的镁含量。

发明内容

本发明的目的是通过加入动物饮食中缺失的镁来增强制剂的效用，从而在组合物中实现矿物营养物的平衡。

为了实现这一目标，研发出了基于2Na-或2K-乙二胺-N,N¹-二琥珀酸盐以及选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、胱氨酸、苏氨酸、色氨酸组中的Na-或K-氨基酸盐，以及铁、锰、铜、锌、钴、硒和碘的盐的制剂，镁以无机盐的形式添加，各成分的比例如下(wt％)：2Na-或2K-乙二胺-N,N¹-二琥珀酸盐20.0-50.0；Na-或K-氨基酸盐或氨基酸3.0-15.0；铁(III)0.3-3.0；镁(II)；0.3-3.0；锰(II)0.4-2.5；铜(II)0.05-0.25；锌(II)0.3-2.5；钴(II)0.005-0.05；硒(IV)0.01-0.03；碘(I)0.03-0.08；其余为水。

本制剂包括铁(III)、镁(II)、锰(II)、铜(II)、锌(II)、钴(II)的无机盐，例如硫酸盐、氯化物、碳酸盐或氧化物(以水合物或无水盐的形式)。其包括作为硒盐(IV)的硒酸钠或硒酸、以及碘化钾或碘化钠或作为碘盐(I)的元素碘。

作为氨基酸，本制剂包含在羧基的α位处包含氨基的通式R-(NH2)COOH的Na-或K-氨基酸盐。单氨基羧酸(甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸)、单氨基二羧酸(天冬氨酸、谷氨酸)、二氨基单羧酸(赖氨酸)、含硫氨基酸(甲硫氨酸、胱氨酸)、羟基氨基酸(苏氨酸)，以及杂环氨基酸(色氨酸)可以用作这些化合物。

因此，提出的组合物(Helamax制剂)为衍生自包括在羧基的α位上保护氨基酸、也与金属离子形成5元螯合环的两个五元螯合环与金属离子和氨基酸(包括不可替代的一个氨基酸)的琥珀酸的二配体组合物。用作将矿物营养物传递通过细胞膜的转运分子的具有不同分子量的两个配体能够增加矿物营养物的生物可利用度，其是通过消除用于吸收通道的矿物营养物之间的竞争，并保护它们避免受到饲料及肠胃道媒介的负面影响。

加入系统的矿物营养物和镁氨基酸的络合物促进其他营养组分的吸收，以促进动物的生长和发育。总体而言，该组合物能够使代谢正常化，并且增强红细胞生成。

往制剂中加入少于0.3wt％的镁并不显著增加制剂的功效。如果加入超过3.0wt％，制剂将更昂贵，元素的低分子量(比铁小2.3倍)将不允许加入根据权利要求的足够量的配体(物质的总wt％将超过100％)。

根据本发明，Helamax药物通过保障在60-70℃温度下，2Na-或2K-乙二胺-N,N¹-二琥珀酸盐和Na-或K-氨基酸盐或氨基酸(pH11-13)的碱溶液的相互作用来制备，其具有计算量的铁(III)、镁(II)、锰(II)、铜(II)、钴(II)、锌(II)、硒(IV)和碘(I)的盐。得到的制剂是深棕色液体(pH5-8)。得到的化合物在水中能够无限溶解，但不能在有机溶剂中溶解。该制剂溶液应在玻璃或塑料存储。通过水蒸发来以糊状物或粉末形式得到的组合物是吸湿的。

配体、乙二胺-琥珀酸通过不饱和二羧酸的双键的胺类亲核加成反应获得。通过保证等量马来酸和乙二胺的钠盐或钾盐的反应来合成配体(俄罗斯联邦专利号2263504)。

用于动物的微量元素药物通过保证具有铁(III)、镁(II)、锰(II)、铜(II)、钴(II)、锌(II)、硒(IV)和碘(I)的盐的配体和甘氨酸溶液的相互作用来制备。预备(总共45.922％)58.14kg FeCl₃(2.0％)、74.2kg MgCl₂*6H₂O(0.89％)、43.8kg MnSO₄*H₂O(1.4％)、37.5kg的ZnCl₂(1.8％)、7.86kg的CuSO₄*5H₂O(0.2％)、0.97kg的CoCl₂*6H₂O(0.024％)、0.48kg的NaSeO₃(0.022％)和0.68kg KI(0.052％)溶解入软化水中。得到的矿物营养物盐的溶液转移到包括497.99kg配体(43.8％)和38.94kg甘氨酸(3.89％)的水溶液的化学反应器中，其中所有成分充分混合。

本发明的具体实施方式

根据对于白小鼠和大鼠的"用于牛繁殖和兽药毒性测定的指南(Guidelines fordetermination of toxic properties of medications used in cattle breeding andveterinary medicine)"确定制剂的剂型和亚慢性毒性。基于实验结果，根据Kerber方法计算的LD₅₀值超过了20,000mg/kg体重，其根据GOST 12.1.007.76，归类于四级危险(轻度危险)药物。

可以由如下实施例阐明药物的效力。

实施例1

两组6个月大的小狗来自于两个相同组织，通过类比对的方式称重。实验全程，实验组和对照组被喂给相同食物，对照组还被给予Helavit(标准型)，实验组被给予提出的制剂(Helamax)。Helamax制剂和标准型的铁每日剂量占1.0mg每1kg体重。测试前和40天后给小狗称重。

在实验组中增加的蛋白质代谢对于动物成长速率具有积极影响(表1)。

表1.

小狗体重的生长动力，kg

实验组的产出参数超过对照组的产出参数8.01％。

小狗身体天然免疫的体液因子的含量变化在表2中显示。

表2

小狗身体天然免疫的体液因子的含量变化

表2显示提出的组合物对于机体的免疫反应性具有更加深远的作用。血清杀菌活性的最大超过值为4.6％(第10天)，溶菌酶活性达到13.84％(第20天)。

实施例2.

对于20只黑色杂色品种的小牛在5-10天大时研究Helamax功效，将其分成2组，每组10只小牛(根据类似对的原则)。两组动物都以同样方式在同样条件下喂给。对照组小牛除了主要膳食之外每天喂给Helavit(标准型)，100mg铁每头，持续30天，而对照组以相同剂量喂给提出的制剂。表3显示了动物血液的临床指标。

表3

动物生长动力学指标和小牛血液的临床参数

Table 3验证了喂给Helamax的实验组动物的体重增加(42％)和更强劲的红细胞生成的刺激，因此，我们可以认为提出的制剂应用于牛饲养和作为抗贫血兽药和生长刺激性药物。

实施例3.

本实验在两组牛中进行，每组10头，其以相同方式、在相同条件下喂养30天，被喂给同样剂量的铁。

表4

给药后牛的血清中的镁含量

注：*-准确，相比于给药前的值。

给药后，血液中的镁浓度在两组动物中都正常。在喂给Helamax的动物组中，元素浓度比喂给Helavit的组高52.3％。

实施例4.

预防重金属的慢性中毒在一组私人农场中的2-6岁的临床上健康的牛中研究。该药物与饲料一起喂给，以12mg每10kg体重的剂量喂养30天。

表5

药物对于血液中重金属含量的影响

指标	给药前	Helavit给药后	Helamax给药后
				镉，μg/ml	4.32±1.15	1.21±0.91*	1.01±0.21*
铅，μg/ml	34.24±4.92	18.35±1.36*	15.22±1.11*

结论：实验数据无可争议地确认提出的药物(Helamax)对于预防和治疗重金属慢性毒性的高效力。

Claims (2)

1.一种微量元素兽药制剂，其包括2Na-或2K-乙二胺-N,N¹-二琥珀酸盐以及选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、胱氨酸、苏氨酸、色氨酸组中的Na-或K-氨基酸盐或氨基酸，以及铁、锰、铜、锌、钴、硒和碘的盐的制剂，其特征在于，加入镁，各成分的比例如下(wt％)：

2Na-或2K-乙二胺-N,N¹-二琥珀酸盐20.0-50.0

Na-或K-氨基酸盐或氨基酸3.0-15.0

铁(III)0.3-3.0

镁(II)0.3-3.0

锰(II)0.4-2.5

铜(II)0.05-0.25

锌(II)0.3-2.5

钴(II)0.005-0.05

硒(IV)0.01-0.03

碘(I)0.03-0.08

其余为水。

2.根据权利要求1所述的微量元素兽药制剂，其特征在于，其包括铁、镁、锰、铜、锌和钴的氯化物、硫酸盐、碳酸盐或氧化物(以水合物或无水盐的形式)作为其盐，其还包括亚硒酸钠或硒酸作为硒酸盐、碘化钾或碘化钠或元素碘作为碘盐。