CN109796522B - 海兔毒素10环肽衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型的海兔毒素10环肽衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。本发明具有环肽结构的海兔毒素10衍生物可以作为一类新型抗肿瘤化合物，对肿瘤细胞尤其是人结肠癌细胞、白血病细胞、骨肉瘤细胞等具有良好的抑制效果。本发明海兔毒素10环肽衍生物是从直链的五肽中间体转化，加入酰胺缩合剂通过液相合成环化得到。本发明提供的制备方法成本低，操作方便，效率高。本发明所述化合物对癌症尤其是HCT‑116人结肠癌细胞具有很好的抑制效果，且稳定性高、毒性小，为开发治疗结肠癌或其他类型癌症的抗癌药物打下了基础。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，涉及一类环肽化合物，特别涉及一种海兔毒素10环肽衍生物及其制备方法和在制备治疗抗癌药物中的应用。
背景技术
癌症的治疗一直都是人类难以攻克的难题，恶性肿瘤造成的死亡率也一直居高不下，极大地威胁着人类的生命与健康。由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，目前的抗肿瘤药物并不能满足治疗的需要。因此，设计高效、低毒的新型抗肿瘤药物具有重要意义。
1987年，美国亚利桑那州立大学的Pettit课题组从印度洋的的海洋生物Dolabella auricularia里分离出提取出天然产物海兔毒素10(J.Am.Chem.Soc.1987,109,6883)。海兔毒素10对多种肿瘤细胞都具有很强的抑制活性，其IC50能达到0.5nM。进一步研究发现，海兔毒素10是一个微管蛋白抑制剂，其抗癌机制主要是可以通过与微管蛋白的氨基酸残基结合，抑制和阻止微管蛋白的形成，阻止癌细胞的有丝分裂，从而达到抗肿瘤的效果。与同类药物相比，海兔毒素10的抗肿瘤活性为拟茎点霉素A的将近一万倍，为长春碱的约40倍。因为良好的生物活性和潜在的成为抗癌药的可能性，自从被发现以来，海兔毒素10引起了人们极大的研究兴趣。
虽然海兔毒素10作为抗肿瘤药在临床前研究中表现出极好的效果，但可惜的是，在进入临床研究后却出现了一系列的副作用。造成副作用的主要原因则是于海兔毒素10分子强烈的毒性，在人体的最大耐受量不高，最高只有0.4mg/m2，临床试验中出现了神经病变、静脉炎和骨髓抑制等副作用(Clin.Cancer Res.1999,5,525)。由于在临床试验中未能达到预期的结果，故海兔毒素10不能作为抗癌药单独用于临床治疗，所以就需要研究其构效关系，并以此为基础进行结构修饰，从而找到一个高活性低毒性的抗癌药。
在多肽类天然产物中，环肽类化合物占据着重要的地位。环肽相比线性肽因为其特殊的空间三维结构，相比线性肽，在体内稳定性更好、生物利用度更高，以及更好的细胞膜通透性。并且自然界中，尤其是海洋生物中的一些高活性肽类，除了少数为线性肽之外，大多数都为环肽。许多药物分子，如抗肿瘤药奥曲肽、抗菌药万古霉素以及免疫抑制剂环孢菌素等都具有环肽的结构。环肽类化合物的特殊结构以及其独特的生物活性引起了人们的极大兴趣。
目前针对海兔毒素10结构修饰的目的都在于期望减小其细胞毒性，降低药物分子的毒副作用。而大多数修饰也只是集中在C-端和N-端，几乎没有研究海兔毒素10骨架结构改变对其生物活性的影响。因环肽化合物的独特性质，可以预见，其必将成为多肽类药物研发的热门方向。
发明内容
本发明的目的是提供一系列骨架结构丰富的海兔毒素10环肽衍生物，增加化合物结构的多样性，以此解决海兔毒素10作为抗肿瘤药所存在的毒性太大以及在体内稳定性差等缺点。本发明公开了一类海兔毒素10环肽衍生物，药理实验证明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性。本发明还提供了一种高效合成具有环肽结构的海兔毒素10环肽衍生物的方法，由五肽中间体通过酰胺缩合分子内环化得到海兔毒素10环肽衍生物，该方法操作简便、反应收率高。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：
本发明公开了一种海兔毒素10环肽衍生物，所述海兔毒素10环肽衍生物的结构如式(1)、式(2)或式(3)所示：
其中，式(1)X1选自C1-C5的烷基，氢，偕二甲基，C3-C6的环烷基，羟基，C1-C5的烷氧基，氨基，C1-C5的烷胺基，苄基，杂原子取代的苄基，卤素取代的苄基，炔基取代的苄基，苯基，杂原子取代的苯基，卤素取代的苯基，炔基取代的苯基，芳香杂环，3至6元杂环，炔丙基，酰基，酰氨基，磺酰基，羧基，酯基，卤素，羟甲基或胺甲基；
式(2)A环代表环烷基，n选自2至6中任意一个自然数；
式(3)B环代表3至6元杂环，X2选自碳，氮，氧或硫。
优选地，式(3)B环代表3至6元杂环，X2为氮。
优选地，X1为氢、甲基、偕二甲基、异丙基、羟基、2-异丁基、3-异丁基、环戊基、乙酰基、乙酰氨基、丙酰胺基、羧基、酯基、氨基、苄基、卤素取代的苄基、炔基取代的苄基、苯基、卤素取代的苯基、炔基取代的苯基、羟甲基、卤素。
进一步优选地，X1为氢、甲基、偕二甲基、异丙基、2-异丁基、3-异丁基、乙酰氨基、羧基、苄基、卤素取代的苄基、炔基取代的苄基、苯基、卤素取代的苯基、炔基取代的苯基、羟甲基。
优选地，所述海兔毒素10环肽衍生物为如下结构的化合物中的一种：
优选地，所述海兔毒素10环肽衍生物还包括其异构体或药学上可接受的盐。
本发明同时公开1所述海兔毒素10环肽衍生物的制备方法，包括将线性的五肽化合物溶于有机溶剂中，加入碱，再加入酰胺缩合剂，进行分子内的酰胺缩合反应，得到所述海兔毒素10环肽衍生物；所述线性的五肽化合物为如下结构式中的一种：
反应式如下反应式(I)(II)(III)所示：
在上述操作步骤中:
所述酰胺缩合反应的有机溶剂选自DMF、二氯甲烷、四氢呋喃；优选地，为DMF。
所述酰胺缩合反应的温度为0℃-25℃；优选地，为10℃。
所述酰胺缩合反应的反应浓度为0.0001-0.1mol/L；优选地，为0.02mol/L。
所述酰胺缩合反应的缩合剂为HATU，DEPC，EDCI，DCC；优选地，为EDCI。
所述酰胺缩合反应的碱为DIPEA,TEA,DMAP；优选地，为DMAP
所述酰胺缩合反应缩合剂：碱：化合物(1)的摩尔比为(1-10)：(1-5)：(1)优选地，为5:2:1。
本发明同时保护所述海兔毒素10环肽衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述抗肿瘤药物的对象为人结肠癌、白血病或骨肉瘤。
药理实验证明，本发明的化合物均具有优异的抗肿瘤活性。因此，本发明海兔毒素10环肽类似物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明的制备方法成本低，操作方便，效率高。本发明所述化合物对癌症尤其是HCT-116人结肠癌细胞等具有更好的抑制效果，且稳定性高、毒性小，为开发治疗结肠癌或其他类型癌症的抗癌药物打下了基础。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1化合物1
称取线性五肽溶于DMF(1×10-3mol/L)，冰水浴冷却，氮气保护，然后依次加入DMAP(2当量),加完之后维持冰水浴搅拌5min，随后一次性加入EDCI(5当量)，加完继续维持冰水浴反应1-2小时，然后升温至室温，反应6小时左右，直至LC-MS检测反应完成。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相分别用10％柠檬酸水溶液，水，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压旋除溶剂得到环肽粗产品。粗产品通过制备HPLC分离纯化，得到环肽化合物1，白色固体(10mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.05(m,5H),5.43–5.23(m,1H),4.92–4.65(m,1H),4.47(dd,J＝34.4,23.8Hz,1H),4.19–4.07(m,1H),4.04–3.88(m,1H),3.87–3.54(m,3H),3.31–3.15(m,6H),3.09(s,1H),2.84(d,J＝16.3Hz,1H),2.71–2.55(m,1H),2.43(s,1H),2.30–2.14(m,2H),1.96(ddd,J＝23.3,14.0,6.6Hz,4H),1.88–1.79(m,1H),1.80–1.54(m,3H),1.53–1.29(m,5H),1.12–0.62(m,18H).HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC35H55N5O7Na 680.3999,found 680.3986.
实施例2 化合物2
操作步骤同实施例1，白色固体(10mg，35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(s,5H),5.37(dd,J＝11.9,7.8Hz,2H),4.89–4.75(m,1H),4.68(s,1H),4.52–4.39(m,1H),4.34–4.22(m,1H),4.05(s,1H),3.72–3.54(m,2H),3.23(s,3H),3.07(s,2H),2.95–2.73(m,2H),2.56(s,4H),2.45(dd,J＝31.6,12.4Hz,2H),2.31–2.16(m,2H),2.06(dd,J＝15.2,7.2Hz,6H),1.80–1.66(m,2H),1.54–1.46(m,3H),1.12(d,J＝4.4Hz,4H),1.01–0.87(m,13H).HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd for C35H57N5O7Na 694.4156,found 694.4106.
实施例3 化合物3
操作步骤同实施例1，白色固体(13mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.11(m,5H),4.54(ddd,J＝28.1,14.9,8.3Hz,1H),4.32–4.20(m,1H),4.19–4.09(m,1H),4.08–4.00(m,1H),3.66(dd,J＝12.2,6.0Hz,1H),3.48(t,J＝7.7Hz,1H),3.29(t,J＝5.1Hz,3H),3.20–3.14(m,2H),3.13(s,2H),2.92(dd,J＝12.2,6.1Hz,1H),2.87–2.77(m,1H),2.33(ddd,J＝17.8,11.9,5.6Hz,1H),2.21–2.06(m,2H),2.05–1.84(m,4H),1.68(dt,J＝15.0,12.8Hz,2H),1.53–1.39(m,2H),1.34(s,2H),1.26(d,J＝22.0Hz,8H),1.08–0.75(m,17H).HRMS(ESI；m/z)[M+H]+calcd for C37H60N5O7 686.4493,found 686.4545.
实施例4 化合物4
操作步骤同实施例1，白色固体(12mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,5H),5.42–5.26(m,2H),4.94–4.86(m,1H),4.80(dd,J＝11.1,4.7Hz,1H),4.73–4.63(m,1H),4.47(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),4.03(dd,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.64–3.53(m,1H),3.41(d,J＝10.2Hz,1H),3.28(s,2H),3.25(s,2H),3.19(s,2H),2.99(d,J＝3.6Hz,1H),2.88(dd,J＝19.0,8.2Hz,1H),2.47–2.40(m,1H),2.36(t,J＝13.2Hz,1H),2.22–2.09(m,1H),2.02–1.97(m,4H),1.86(s,1H),1.73–1.63(m,1H),1.58(d,J＝6.2Hz,1H),1.51–1.41(m,4H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.98–0.69(m,23H).HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd for C39H63N5O7Na736.4625,found 736.4668.
实施例5 化合物5
操作步骤同实施例1，白色固体(20mg，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34–7.09(m,5H),5.33(t,J＝4.7Hz,1H),4.89(t,J＝8.2Hz,1H),4.81(dd,J＝11.0,4.5Hz,1H),4.75–4.61(m,1H),4.48(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),4.22(t,J＝6.5Hz,1H),4.09–3.96(m,1H),3.67–3.48(m,2H),3.42(d,J＝10.2Hz,2H),3.30–3.23(m,4H),3.20(s,2H),3.06–2.94(m,2H),2.88(dd,J＝18.3,9.0Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.35(d,J＝14.4Hz,1H),2.22–2.09(m,1H),1.99(dt,J＝13.2,7.0Hz,3H),1.93–1.80(m,2H),1.67(ddd,J＝21.6,14.1,6.8Hz,2H),1.45(dd,J＝14.0,7.2Hz,2H),1.39–1.28(m,3H),1.12–1.02(m,3H),1.01–0.69(m,20H).HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd for C38H61N5O7Na 722.4469,found 722.4489.
实施例6 化合物6
操作步骤同实施例1，白色固体(10mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.06(m,5H),5.33(s,1H),4.70–4.40(m,2H),4.31–4.00(m,2H),3.79(d,J＝10.1Hz,1H),3.57(dd,J＝58.5,21.9Hz,3H),3.17(dd,J＝25.2,13.6Hz,3H),3.00–2.82(m,2H),2.81–2.66(m,1H),2.34–2.22(m,1H),2.22–2.11(m,1H),2.09–1.73(m,8H),1.64(s,2H),1.46(s,3H),1.05(dd,J＝21.2,6.1Hz,4H),0.99–0.70(m,16H).HRMS(ESI；m/z)[M+H]+calcd forC39H64N5O7 714.4806,found714.4794.
实施例7 化合物7
操作步骤同实施例1，白色固体(13mg，38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26–7.04(m,5H),4.59(ddd,J＝52.5,30.7,7.8Hz,2H),4.00(dd,J＝57.9,28.4Hz,1H),3.75–3.52(m,1H),3.25(d,J＝7.8Hz,2H),3.19(s,2H),2.99(s,2H),2.82–2.65(m,2H),2.46(s,1H),2.25(dd,J＝36.9,27.6Hz,3H),2.00(dd,J＝14.5,6.9Hz,4H),1.81(d,J＝46.3Hz,4H),1.59(s,1H),1.46(d,J＝7.2Hz,2H),1.06(dd,J＝14.0,5.9Hz,4H),1.02–0.71(m,20H).HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd for C36H57N5O8Na 710.4105,found 710.4135.
实施例8 化合物8
操作步骤同实施例1，白色固体(16mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(dt,J＝27.8,14.9Hz,5H),5.32(dd,J＝11.9,7.6Hz,1H),4.84–4.40(m,2H),4.01(d,J＝30.7Hz,1H),3.57(d,J＝48.4Hz,1H),3.26–3.11(m,6H),3.04–2.86(m,3H),2.83–2.63(m,2H),2.46–2.11(m,4H),2.00(dd,J＝14.9,7.1Hz,4H),1.77(dd,J＝61.2,34.1Hz,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H),1.37–1.30(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,2H),1.08–0.55(m,18H).HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd for C37H58N6O8Na 737.4214,found 737.4235.
实施例9 化合物9
操作步骤同实施例1，白色固体(16mg，43％)。HRMS(ESI；m/z)[M+H]+calcd forC37H55N5O9 702.4078,found 737.4065.
实施例10 化合物10
操作步骤同实施例1，白色固体(12mg，44％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC38H60N6O8Na 751.4365,found 751.4345.
实施例11 化合物11
操作步骤同实施例1，白色固体(23mg，56％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC38H57N5O7Na 718.4157,found 718.4108.
实施例12 化合物12
操作步骤同实施例1，白色固体(20mg，47％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC38H59N5O8Na 736.4256,found 736.4257.
实施例13 化合物13
操作步骤同实施例1，白色固体(16mg，36％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC35H56N6O7Na 695.4108,found 695.4121.
实施例14 化合物14
操作步骤同实施例1，白色固体(18mg，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33–6.94(m,10H),5.38–5.25(m,1H),4.89–4.76(m,1H),4.76–4.52(m,1H),4.03(dd,J＝27.8,22.5Hz,1H),3.71–3.46(m,1H),3.28–3.15(m,6H),3.08–2.89(m,4H),2.87–2.62(m,3H),2.36–2.24(m,1H),2.14–2.04(m,1H),1.99(dt,J＝12.4,7.0Hz,5H),1.84(d,J＝7.6Hz,1H),1.77–1.58(m,2H),1.52–1.39(m,3H),1.35(d,J＝5.9Hz,2H),1.07–0.98(m,3H),0.97–0.75(m,15H).HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd for C42H62N5O7Na 748.4649,found 748.4690.
实施例15 化合物15
操作步骤同实施例1，白色固体(19mg，48％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC42H60N5O7BrNa 848.3568,found 848.3568.
实施例16 化合物16
操作步骤同实施例1，白色固体(21mg，47％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC40H63N5O7Na 748.4620,found 748.4600.
实施例17 化合物17
操作步骤同实施例1，白色固体(24mg，45％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC41H59N5O7Na 756.4307,found 756.4317.
实施例18 化合物18
操作步骤同实施例1，白色固体(20mg，49％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC43H61N5O7Na 782.4463,found 782.4470.
实施例19 化合物19
操作步骤同实施例1，白色固体(18mg，50％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC42H62N6O7Na 785.4578,found 785.4574.
实施例20 化合物20
操作步骤同实施例1，白色固体(27mg，47％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC42H60N5O7Na 896.3430,found 896.3436.
实施例21 化合物21
操作步骤同实施例1，白色固体(14mg，31％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC44H62N6O7Na 809.4572,found 809.4563.
实施例22 化合物22
操作步骤同实施例1，白色固体(17mg，35％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC44H61N5O7Na 794.4463,found 794.4463.
实施例23 化合物23
操作步骤同实施例1，白色固体(11mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(ddd,J＝25.6,15.2,6.1Hz,5H),5.32(t,J＝4.6Hz,1H),4.46(dd,J＝28.9,19.3Hz,1H),4.21(dd,J＝17.2,11.0Hz,1H),4.12(s,1H),4.02–3.86(m,1H),3.78–3.61(m,1H),3.29(s,2H),3.20–3.11(m,3H),2.95(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.71–2.57(m,1H),2.46–2.38(m,2H),2.40–2.31(m,1H),2.20–2.07(m,2H),1.99(dt,J＝13.7,6.8Hz,4H),1.76–1.59(m,2H),1.52–1.41(m,2H),1.30(s,2H),1.20(d,J＝7.0Hz,2H),1.08(d,J＝6.2Hz,4H),0.99–0.71(m,15H).HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd for C37H57N5O7Na 706.4156,found 706.4176.
实施例24 化合物24
操作步骤同实施例1，白色固体(25mg，49％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC38H59N5O7Na 720.4307,found 720.4388.
实施例25 化合物25
操作步骤同实施例1，白色固体(22mg，43％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC39H63N5O7Na 736.4620,found 736.4577.
实施例26 化合物26
操作步骤同实施例1，白色固体(27mg，43％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC40H63N5O7Na 748.4620,found 748.4610.
实施例27 化合物27
操作步骤同实施例1，白色固体(21mg，38％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC38H59N5O8Na 736.4256,found 736.4219.
实施例28 化合物28
操作步骤同实施例1，白色固体(18mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–7.07(m,5H),5.32(t,J＝4.5Hz,1H),4.90–4.69(m,1H),4.63–4.37(m,2H),4.39–4.17(m,1H),3.86–3.73(m,1H),3.75–3.65(m,1H),3.64–3.44(m,2H),3.22(ddd,J＝21.3,13.3,4.9Hz,5H),2.95(dd,J＝23.0,11.9Hz,3H),2.80(dd,J＝24.0,13.3Hz,2H),2.53(dd,J＝18.7,17.1Hz,3H),2.43–2.36(m,1H),2.27–2.10(m,2H),2.00(dd,J＝15.1,7.5Hz,4H),1.90–1.54(m,6H),1.52–1.39(m,3H),1.05–0.71(m,16H).HRMS(ESI；m/z)[M+H]+calcd forC38H60N5O7 698.4493,found 698.4501.
实施例29 化合物29
操作步骤同实施例1，白色固体(17mg，34％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC39H59N7O7Na 738.4549,found 738.4551.
实施例30 化合物30
操作步骤同实施例1，白色固体(14mg，30％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC38H59N5O8Na 736.4256,found 736.4251.
实施例31 化合物31
操作步骤同实施例1，白色固体(23mg，42％)。HRMS(ESI；m/z)[M+Na]+calcd forC36H57N5O7Na 694.4150,found 694.4138.
下面是本发明部分化合物的药学实验及结果。
将HCT-116人结肠癌细胞接种于McCoy,s5A培养液(10％血清，1％青-链霉素)和1640培养液中。置于37℃，5％CO2培养箱中，每2-3天传代一次，试验取对数生长期细胞CCK-8法测定化合物对HCT116细胞的生长抑制效果。
取对数生长期细胞，以配置好的新鲜培养液调整细胞悬液至2500～4000/ml，取100μl(2000细胞/孔)细胞悬液接种到96孔培养板。置于5％CO2，37℃培养箱中过夜孵育培养后，更换新鲜细胞培养液，每孔加入200μl DMSO等体积稀释的浓度梯度药物，与细胞共孵育72h，更换新鲜细胞培养液，每孔加100μl+10μl CCK-8溶液，继续孵育1-4小时，终止培养，用多功能酶标仪(Molecular Devices M5)检测450nm的吸光度，620nm的吸光度校正细胞数差异。
将待测化合物溶解在DMSO中，并在培养液中进一步稀释。DMSO最终浓度不超过0.1％(v/v)。对照组为加入等体积DMSO的肿瘤细胞；空白组无细胞，在加入培养液中加入等体积DMSO。在一次实验内，每个实验条件均设3个复孔。计算各浓度的化合物对细胞生长的抑制率，计算公式为：抑制率(％)＝{1-[(加药组)-(空白组)]/[(对照组)-(空白组)]}×100％，用GraphPad Prim6计算出IC50(IC50抑制50％细胞生长所需的药物浓度)，检测结果如下表1所示：
表2为海兔毒素10衍生物对HCT-116肿瘤细胞的抑制活性。
表3为化合物14对结肠癌细胞、骨肉瘤细胞、白血病细胞的抑制活性。
表1本发明海兔毒素10衍生物的抗肿瘤活性
表2本发明海兔毒素10衍生物对HCT-116肿瘤细胞的抑制活性
表3化合物14对不同肿瘤细胞的抑制活性
从表1中可以看出，化合物1～8、化合物14、化合物23、化合物28抑制结肠癌细胞活性较高，均达到了10uM以下；表2中化合物针对HCT-116肿瘤细胞的抑制率良好，表3中化合物14针对结肠癌细胞、骨肉瘤细胞和白血病细胞的抑制效果均在2μM以下，本发明为制备治疗相关肿瘤疾病的药物提供了一类具有良好成药前景的海兔毒素10环肽衍生物。
Claims (3)
1.一种海兔毒素10环肽衍生物，其特征在于，所述海兔毒素10环肽衍生物的结构式为如下结构式中的一种：
2.权利要求1所述海兔毒素10环肽衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物的对象为人结肠癌。
3.根据权利要求2所述海兔毒素10环肽衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述海兔毒素10环肽衍生物还包括药学上可接受的盐。
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