CN109796517A - 一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用 - Google Patents
一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109796517A CN109796517A CN201910107618.0A CN201910107618A CN109796517A CN 109796517 A CN109796517 A CN 109796517A CN 201910107618 A CN201910107618 A CN 201910107618A CN 109796517 A CN109796517 A CN 109796517A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- naphthalimide
- reaction
- series
- synthesis
- synthetic method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用,该系列药物结构通式(Ⅰ)所示,并对其进行细胞毒性测试,旨在提高药效和选择性。该系列多羟基甾醇抗肿瘤药物针对三种癌症细胞(Hela,A549,MCF‑7)和一种非癌性细胞系(RWPE‑1)进行检测。结果表明,该系列多羟基甾醇作为抗肿瘤药物具有较强的药效,能有效的抑制三种癌细胞系的增殖,而且对正常人体细胞的毒性较低。
Description
技术领域
本发明具体涉及一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用,属于 药物化学领域。
背景技术
多羟基甾醇是一种来源于胆固醇的脂质,包含多种手性原子的分子,根据 甾醇中的羟基位置不同,从而具有不同的生物物理性质,膜转移能力和其他各 种细胞功能。而且多羟基甾醇是胆汁酸和类固醇激素等生物合成中重要的中间 体,它们吸引了药物学家越来越多的兴趣。此外,羟固醇也与许多疾病有关, 如动脉硬化、骨质疏松症、年龄相关性黄斑变性、和神经变性疾病如阿尔茨海 默氏病、帕金森氏病和多发性硬化、癌症等。
尽管对羟基固醇在癌症治疗方面进行了深入研究,但是羟固醇诱导细胞死 亡的机制仍然不是很清楚,因此合成具有抗肿瘤作用的羟固醇并对其进行细胞 毒性评价及其构效关系的研究,能更好地推动羟固醇对肿瘤细胞毒性作用机制 的研究以及对肿瘤进行有效的治疗。
发明内容
本发明提供一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用。
本发明提供下式(Ⅰ)所述多羟基甾醇化合物或其药学上可接受的盐,可 作为抗肿瘤药物:
本发明提供的一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物具有合成方便、成本低等优点。
本发明提供一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物,该药物能够抑制多种肿瘤细胞 的增殖,造成肿瘤细胞凋亡,可以应用癌症的治疗。
本发明一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物,该药物具有对正常细胞毒性低的优 点。
一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用的合成路线,如下:
具体合成步骤如下:
(1)中间体1的合成:
将胆甾醇溶于二氯甲烷中,向其中分批少量加入间氯过氧苯甲酸,室温下 搅拌1-2h;反应完成后,减压蒸馏得到白固体。反应产物中间体1经丙酮重结 晶分离纯化获得;
(2)中间体2的合成:
将中间体1、乙二胺溶于正丁醇中,加热至110-130℃反应24-48h;反应 结束后经乙酸乙酯和水萃取分离得到目标物;
(3)一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物D的合成:
将中间体2、4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺或4-对羟基哌啶基-1,8-萘酰亚胺或4- 吡咯烷基-1,8-萘酰亚胺或1,8-萘酰亚胺溶于乙醇中,加热回流反应2-4h。反应 结束后减压蒸馏除去溶剂,经硅胶柱分离纯化得到目标物。
根据权利要求2所述的一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物D的合成方法,其 特征在于步骤(1)中:
胆甾醇与间氯过氧苯甲酸的质量比为1:1-2;
胆甾醇与二氯甲烷的质量与体积比为1:20-40g/mL;
4.根据权利要求2所述的一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物D的合成方法,其 特征在于步骤(2)中:
中间体1与乙二胺的质量与体积比为1:1-2g/mL。
中间体1与正丁醇的质量与体积比为1:10-20g/mL。
5.根据权利要求2所述的一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物D的合成方法,其 特征在于步骤(3)中:
中间体2与4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺的质量比为1:2-3;
中间体2与4-对羟基哌啶基-1,8-萘酰亚胺的质量比为1:2-3;
中间体2与4-吡咯烷基-1,8-萘酰亚胺的质量比为1:2-3;
中间体2与1,8-萘酰亚胺的质量比为1:2-3;
中间体2与乙醇的质量与体积比为1:60-100g/mL。
本发明提供的一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物具有合成方便、成本低等优点。
本发明提供一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物,该药物能够抑制对多种肿瘤细 胞的增殖,造成肿瘤细胞凋亡,可应用癌症的治疗。
本发明一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物,该药物具有对正常细胞毒性低的优 点。
具体实施方式
实施例1
一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用。
中间体1的合成:
将胆甾醇(1g,2mmol)溶于20mL二氯甲烷中,向其中分批少量加入间 氯过氧苯甲酸(1g,2mmol),室温下搅拌2h;反应完成后,减压蒸馏得到白 固体。反应产物中间体1经丙酮重结晶分离纯化获得白色固体600mg,产率 60%。
中间体2的合成:
将中间体1(1g,2mmol)、乙二胺(1mL,2mmol)溶于10mL正丁 醇中,加热至120℃反应24h;反应结束后经乙酸乙酯和水萃取分离得到白色 目标物300mg,产率35%。
D1的合成:
将中间体2(1g,2mmol)、4-吗啉基-N-乙氨基-1,8-萘酰亚胺(2g,2mmol) 溶于60mL乙醇中,加热回流反应2h。反应结束后减压蒸馏除去溶剂,经硅胶 柱分离纯化得到白色目标物500mg,产率30%。熔点:168-169℃。
实施例1制备的D1其核磁氢谱、质谱数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J=6.7Hz,1H),8.52(d,J=8.0Hz,1H), 8.42(d,J=8.0Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),4.30(ddd, J=18.8,13.0,6.7Hz,2H),4.08–4.00(m,4H),3.34–3.18(m,4H),2.93(ddt,J= 23.6,11.8,6.1Hz,2H),2.37(s,1H).
MS(ESI)calcd for C45H65N3O5[M+H]+728.53,found 728.53。
经检测,其结构如上式D1所示。
实施例2
中间体1的合成:
将胆甾醇(1g,2mmol)溶于30mL二氯甲烷中,向其中分批少量加入间 氯过氧苯甲酸(2g,2mmol),室温下搅拌3h;反应完成后,减压蒸馏得到白 固体。反应产物中间体1经丙酮重结晶分离纯化获得白色固体500mg,产率 50%。
中间体2的合成:
将中间体1(1g,2mmol)、乙二胺(2mL,2mmol)溶于20mL正丁 醇中,加热至120℃反应36h;反应结束后经乙酸乙酯和水萃取分离得到白色 目标物300mg,产率35%。
D2的合成:
将中间体2(1g,2mmol)、4-对羟基哌啶基-N-乙氨基-1,8-萘酰亚胺(3g, 2mmol)溶于70mL乙醇中,加热回流反应2h。反应结束后减压蒸馏除去溶剂, 经硅胶柱分离纯化得到白色目标物600mg,产率37%。熔点:163-165℃。
实施例2制备的D2其核磁氢谱、质谱数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(d,J=7.2Hz,1H),8.36(t,J=8.6Hz,2H), 7.78(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),4.82(d,J=3.9Hz,1H),4.32(s, 1H),4.15(s,1H),3.96(s,1H),3.75(s,2H),3.62(s,1H),3.42(s,2H),3.01(s,2H), 2.69(d,J=29.3Hz,2H),2.22(s,1H).
MS(ESI)calcd for C46H67N3O5[M+H]+742.57,found 742.57。
经检测,其结构如上式D2所示。
实施例3
中间体1的合成:
将胆甾醇(1g,2mmol)溶于40mL二氯甲烷中,向其中分批少量加入间 氯过氧苯甲酸(1g,2mmol),室温下搅拌3h;反应完成后,减压蒸馏得到白 固体。反应产物中间体1经丙酮重结晶分离纯化获得白色固体600mg,产率 60%。
中间体2的合成:
将中间体1(2g,2mmol)、乙二胺(4mL,2mmol)溶于20mL正丁 醇中,加热至120℃反应48h;反应结束后经乙酸乙酯和水萃取分离得到白色 目标物700mg,产率40%。
D3的合成:
将中间体2(1g,2mmol)、4-吗啉基-N-乙氨基-1,8-萘酰亚胺(2g,2mmol) 溶于70mL乙醇中,加热回流反应3h。反应结束后减压蒸馏除去溶剂,经硅胶 柱分离纯化得到白色目标物600mg,产率40%。熔点:158-159℃。
实施例3制备的D3其核磁氢谱、质谱数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(t,J=7.0Hz,2H),8.39(d,J=8.6Hz,1H), 7.52(t,J=7.9Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),4.29(ddt,J=35.4,12.3,6.0Hz, 2H),4.03–3.91(m,1H),3.77(s,4H),3.10–2.74(m,2H),2.37(s,1H),2.09(s, 4H).
MS(ESI)calcd for C45H65N3O4[M+H]+712.5053,found 712.5031。
经检测,其结构如上式D3所示。
实施例4
中间体1的合成:
将胆甾醇(1g,2mmol)溶于60mL二氯甲烷中,向其中分批少量加入间 氯过氧苯甲酸(1g,2mmol),室温下搅拌2h;反应完成后,减压蒸馏得到白 固体。反应产物中间体1经丙酮重结晶分离纯化获得白色固体600mg,产率 60%。
中间体2的合成:
将中间体1(1g,2mmol)、乙二胺(1mL,2mmol)溶于10mL正丁 醇中,加热至120℃反应24h;反应结束后经乙酸乙酯和水萃取分离得到白色 目标物300mg,产率35%。
D4的合成:
将中间体2(1g,2mmol)、4-吗啉基-N-乙氨基-1,8-萘酰亚胺(3g,2mmol) 溶于100mL乙醇中,加热回流反应2h。反应结束后减压蒸馏除去溶剂,经硅胶 柱分离纯化得到白色目标物700mg,产率45%。熔点:178-180℃。
实施例1制备的D4其核磁氢谱、质谱数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J=7.3Hz,2H),8.21(d,J=8.2Hz,2H), 7.76(t,J=7.8Hz,2H),4.32(ddd,J=18.7,13.0,6.7Hz,2H),4.06–3.91(m,1H), 2.94(ddd,J=96.8,11.8,5.8Hz,2H),2.39(s,1H),1.93(t,J=12.0Hz,1H).
MS(ESI)calcd for C41H59N2O4[M+H]+643.51,found 643.51。
经检测,其结构如上式D4所示。
实施例5
采用MTT法来检测化合物D1、D2、D3、D4对Hela,A549,MCF-7癌细胞 系和前列腺细胞非癌性细胞系的细胞毒性IC50。首先细胞被接种到96孔板(1 ×104细胞/孔),培养12h后分别加入化合物D1、D2、D3、D4(每个化合物浓度 梯度为0、5、10、20、50μM)。细胞在37℃、5%二氧化碳气氛下培养24小时。 然后,吸出培养液,加入新的180μL培养液和20μL 5mg/mLMTT溶液。细胞孵 化4h后,吸出培养液,每孔再加入200μL的DMSO溶液溶解蓝色甲瓒。最后, 用UV-Vis分别在490nm和570nm处记录吸收。
表1化合物D1、D2、D3、D4对癌细胞系和非癌性细胞系的细胞毒性IC50数据
化合物D1、D2、D3、D4对Hela,A549,MCF-7癌细胞系和前列腺细胞非 癌性细胞系的细胞毒性IC50在表1表明,化合物D1对Hela,A549,MCF-7癌 细胞系的IC50分别为8μM、10μM、6μM,对肿瘤细胞展现了很好地抑制效果, 而且对正常的的前列腺细胞RWPE-1为23μM,对癌细胞和正常细胞展现出较 好地选择性。化合物D2对三种肿瘤细胞系IC50都小于10μM,对肿瘤细胞展现 了很好地抑制效果,而且对正常的的前列腺细胞为19μM,对癌细胞和正常细 胞展现出很好地选择性。
Claims (8)
1.下式(Ⅰ)所述多羟基甾醇化合物或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述化合物合成方法,其特征在于该方法包含步骤如下:
(1)中间体1的合成:
将胆甾醇溶于二氯甲烷中,向其中分批少量加入间氯过氧苯甲酸,室温下搅拌1-2h;反应完成后,减压蒸馏得到白固体;反应产物经丙酮重结晶分离纯化获得中间体1;
(2)中间体2的合成:
将中间体1、乙二胺溶于正丁醇中,加热至110-130℃反应24-48h;反应结束后经乙酸乙酯和水萃取分离得到目标物;
产物的合成:
将中间体2、4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺或4-对羟基哌啶基-1,8-萘酰亚胺或4-吡咯烷基-1,8-萘酰亚胺或1,8-萘酰亚胺溶于乙醇中,加热回流反应2-4h;反应结束后减压蒸馏除去溶剂,经硅胶柱分离纯化得到目标物。
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤(1)中:
胆甾醇与间氯过氧苯甲酸的质量比为1:1-2;
胆甾醇与二氯甲烷的质量与体积比为1:20-40g/mL。
4.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤(2)中:
中间体1与乙二胺的质量与体积比为1:1-2g/mL;
中间体1与正丁醇的质量与体积比为1:10-20g/mL。
5.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤(3)中:
中间体2与4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺的质量比为1:2-3;
中间体2与4-对羟基哌啶基-1,8-萘酰亚胺的质量比为1:2-3;
中间体2与4-吡咯烷基-1,8-萘酰亚胺的质量比为1:2-3;
中间体2与1,8-萘酰亚胺的质量比为1:2-3;
中间体2与乙醇的质量与体积比为1:60-100g/mL。
6.以权利要求1所述多羟基甾醇化合物为或活性成分制备的抗肿瘤药物。
7.如权利要求1所述所述多羟基甾醇化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于所述肿瘤选自Hela,A549,MCF-7。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910107618.0A CN109796517A (zh) | 2019-02-02 | 2019-02-02 | 一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910107618.0A CN109796517A (zh) | 2019-02-02 | 2019-02-02 | 一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109796517A true CN109796517A (zh) | 2019-05-24 |
Family
ID=66561903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910107618.0A Pending CN109796517A (zh) | 2019-02-02 | 2019-02-02 | 一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109796517A (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120053162A1 (en) * | 2010-08-28 | 2012-03-01 | Xiangping Qian | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN102702297A (zh) * | 2012-06-20 | 2012-10-03 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法 |
CN107698648A (zh) * | 2017-08-30 | 2018-02-16 | 大连理工大学 | 含胆甾醇的萘酰亚胺类衍生物及其合成和应用 |
-
2019
- 2019-02-02 CN CN201910107618.0A patent/CN109796517A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120053162A1 (en) * | 2010-08-28 | 2012-03-01 | Xiangping Qian | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN102702297A (zh) * | 2012-06-20 | 2012-10-03 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法 |
CN107698648A (zh) * | 2017-08-30 | 2018-02-16 | 大连理工大学 | 含胆甾醇的萘酰亚胺类衍生物及其合成和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
郑加柱: "萘酰亚胺衍生物的合成及生物应用", 《大连理工大学-硕士学位论文》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022527967A (ja) | 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子調節剤 | |
TW301648B (zh) | ||
CN107810187A (zh) | 用于治疗外周疾病的具有咪唑并三嗪酮骨架和咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂 | |
CN105348219B (zh) | 姜黄素类似物及其制备和应用 | |
CN110903340B (zh) | 四环三萜衍生物及其药物组合物和应用 | |
CN105732381B (zh) | 牛樟芝提取物及其制备方法和应用 | |
CN106661025A (zh) | 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的羟乙基磺酸盐、其结晶形式及制备方法 | |
CN102584780B (zh) | 一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用 | |
CN107556361A (zh) | 裂环羽扇豆烷衍生物及其抗肿瘤用途 | |
WO1991018003A1 (en) | Antitumor be-13793c derivative | |
CN106366151A (zh) | 具有抗肿瘤作用的齐墩果酸‑3‑酮衍生物及其制备方法和用途 | |
CN104918937A (zh) | 曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 | |
CN109796517A (zh) | 一系列多羟基甾醇抗肿瘤药物及其合成方法和应用 | |
CN111471080A (zh) | ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法 | |
CN109985044A (zh) | 白桦醇及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN106188211B (zh) | 白桦脂酸衍生物及其应用 | |
CN104003968A (zh) | 天然产物3-prenyl Iuteolin类似物(Ⅰ)/(Ⅱ)及其制备方法和应用 | |
CN105367575B (zh) | 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途 | |
CN108341850B (zh) | 皂苷衍生物及其药物组合物和应用 | |
CN107056837A (zh) | 具有抗肿瘤活性的大黄素季鏻盐衍生物及其合成方法和应用 | |
CN109734715A (zh) | 一类高效的dna靶向抗肿瘤药物及其合成方法和应用 | |
WO2013112186A2 (en) | Organometallic anti-cancer complexes | |
CN104974135B (zh) | 靶向dna具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
CN101386607A (zh) | 紫杉烷衍生物,其制备方法及应用 | |
CN105566398B (zh) | 一种高活性氧化阿朴啡碱‑铑(iii)配合物及其合成方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190524 |