CN109793917B - 一种预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法 - Google Patents
一种预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法,包括以下步骤:使用盐酸溶液溶解四臂‑聚乙二醇胺盐酸盐,得到组分A溶液;使用氢氧化钠和磷酸氢二钠混合溶液,溶解四臂‑聚乙二醇半胱氨酸酰胺,得到组分B溶液;溶解完成后,采用两个注射器分别吸取配制完成好的组分A、组分B溶液,并将两个注射器装上双联注射架,将两个注射器与复式注射座套接,喷头套接到复式注射座,喷涂即成凝胶;该止血封闭剂(预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶)可用于预防结直肠手术后吻合口瘘。该止血封闭剂有利于聚集营养物质及生长因子,促进吻合口愈合;产品可降解吸收,在封堵肠瘘的同时,可防粘连。
Description
技术领域
本发明涉及医用凝胶技术领域,尤其涉及一种预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法。
背景技术
结直肠切除术后吻合口瘘,常在手术后4-9天内发生。直肠癌前切除术后吻合口瘘与多种因素相关,可分为手术和个体因素,手术因素包括手术技巧、吻合口位置、手术时间、术中出血量、吻合口局部血供、吻合口张力、手术区域感染、术中输血和肠道准备;个体因素包括性别、吸烟、肥胖、糖尿病、慢性疾病、ASA分期和术前新辅助治疗。除了手术技巧和质量,吻合口的位置被认为是最重要的因素,是唯一被文献持续报道与吻合口瘘相关的因素。肿瘤(吻合口)位置是影响吻合口瘘的重要因素,肿瘤位置越低,吻合口的位置就越低,吻合口瘘的风险就越大。Snijders等对国外209例接受直肠癌手术患者进行随访,结果发现吻合口瘘发生率高达23%。据报道,临床上显著的吻合口瘘的发生率在采用圆形双吻合器行直肠低位前切除术(≤距肛缘7cm)吻合无预防性造口达37.5%。由于吻合口瘘可能导致危及生命的急性腹膜炎、败血症和多器官衰竭,直肠低位前切除术和圆形双吻合器吻合定期联合预防性造口。因此,评估直肠低位前切除术和圆形双吻合器吻合无预防性造口与应用止血封闭剂是否可以降低吻合口瘘发生率,这可能会防止人们预防性造口,提高生活质量和降低手术费用。
国内外医疗机构常规采用结肠或末端回肠造瘘术,预防吻合口。专利CN206652078U介绍了一种用于直肠吻合术后的防漏治漏装置,通过主动引流促进吻合口愈合。这种主动造痿的方法,通过将肠内容物提前导出,使其不经过吻合口,以期达到预防或减少吻合口瘘的目的。但该方法同时也增加了手术创伤,降低了患者生活质量,且需要二次手术还纳肠管,并发症发生率亦相应提高。
专利CN205108688U公开了一种结直肠术后防止吻合口瘘的双球囊肠造瘘导管,该方法操作繁琐,耗时长,导管拔出后,窦道有感染的风险。
其他的封闭剂也存在不足之处,不适用于防止结直肠吻合口瘘:
(1)α-氰基丙烯酸类医用胶固化速度快,不利于调整结直肠吻合口上涂抹的厚度,固化时的聚合热容易灼伤结直肠吻合口的表面,不利于愈合。α-氰基丙烯酸类医用胶固化后成固体,结直肠蠕动时容易折断发生渗漏,且对周围组织有摩擦损伤。降解时产生有毒物质,不利于人体吸收。
(2)血纤维蛋白胶如Tisseel、安可胶、倍绣、FloSeal等属于来自血液的制品,存在着被致病生物污染的风险。
(3)动物来源的蛋白质在小分子醛类交联剂的作用下交联形成水凝胶。这类水凝胶除了存在被动物体内的致病生物污染和异种蛋白过敏的风险。使用小分子醛类交联剂也有一定的毒性。
因此,针对以上问题,有必要研发一种凝胶作为止血封闭剂用于预防结直肠手术后吻合口瘘。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题,本发明提出了一种预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法。
本发明的技术方案如下:
一种预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、使用组分A1缓冲液,溶解相应的组分A2粉末,得到组分A溶液;
步骤二、使用组分B1缓冲液,溶解相应的组分B2粉末,得到组分B溶液;
步骤三、溶解完成后,采用两个注射器分别吸取配制完成好的甲、乙溶液,并将两个注射器装上双联注射架,将两个注射器与复式注射座套接,喷头套接到复式注射座,喷涂即成凝胶;
所述的组分A2粉末为四臂-聚乙二醇胺盐酸盐(4arme-PEG-NH2·HCl)(10K);化学式为:
所述的组分B2粉末为四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺(10k),化学式为:
优选的,所述的复式注射座为Y型接头复式注射座。包括:注射器(2只)、双联注射器底座、双联推杆、Y型接头、喷头、三角支架等组件。
优选的,所述的组分A1缓冲液的制备方法,包括以下步骤:称取浓盐酸0.5-2mL,加水500mL搅拌溶解,加入0.1-0.2%活性炭,搅拌25-35min,过滤,即可。
优选的,所述的组分B1缓冲液的制备方法,包括以下步骤:称量氢氧化钠3.5-4.5g,加水500mL搅拌溶解,加入0.1-0.2%活性炭,搅拌25-35min,用0.22μm滤膜过滤,得到氢氧化钠溶液;称量无水磷酸氢二钠25-30g,加水1000mL搅拌溶解,加入0.1-0.2%活性炭,搅拌25-35min,0.22μm滤膜过滤,得到磷酸氢二钠溶液;量取上述氢氧化钠溶液300mL和磷酸氢二钠溶液900mL混合,即可。
优选的,所述的四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺的制备方法,包括以下步骤:
步骤A、称取4Arm-PEG-NH2·HCl(四臂-聚乙二醇胺盐酸盐)(10K)、BOP(卡特缩合剂)、Boc-Cys(Trt)-OH(N-叔丁氧羰基-S--三苯甲基-L-半胱氨酸)加入二氯甲烷中,搅拌溶解,再加入DIEA(N,N-二异丙基乙胺),搅拌3-5h;
步骤B、将反应好的产物溶液移至圆底烧瓶中,残留物可用二氯甲烷涮洗,并入圆底烧瓶中,用旋转蒸发仪,设置温度为42℃±2℃,将产物溶液浓缩至无液体滴下;
步骤C、投料,量取无水甲醇搅拌溶解,室温加入氯化氢甲醇溶液,搅拌40-60min;将反应好的产物溶液移至圆底烧瓶;调节水浴温度42℃±2℃、浓缩,将产物溶液浓缩至无液体滴下;搅拌下滴加至甲基叔丁基醚溶剂中,搅拌50-75min,过滤;真空干燥保持温度30℃±1℃,真空度≤-0.08MPa,干燥3-5h。
优选的,所述的四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺的取代度为10-25%。
所述的步骤A的反应式为:
所述的步骤C的反应式为:
本发明的有益之处在于:
我公司发明的止血封闭剂(预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶)可用于预防结直肠手术后吻合口瘘。结直肠手术后用缝合线,订书钉或其他器械封闭吻合口,在吻合口处均匀喷涂止血封闭剂,厚度为1~5mm即可。止血封闭剂有以下特点:
(1)能够快速形成水凝胶:组分B2粉末上的半胱氨酸在温和条件下与组分A2粉末形成硫酯键,加快凝胶凝固速度,凝固时间不超过≤15s,能够起到快速封闭的作用,防止渗漏;同时可缩短缩短手术时间,减少风险。
(2)止血封闭剂凝固前具有一定的流动性,可根据吻合口创面调整水凝胶的厚度,使其均匀的覆盖在吻合口处。
(3)因为组分A溶液和组分B溶液混合后先形成硫酯键,再经过分子内重排形成新的酰胺键,所以整个成胶过程条件温和,可在中性条件下(pH为7~8)快速形成水凝胶,减少了局部刺激作用和炎症反应的发生。
(4)硫酯键再经过分子内重排生成一个新的酰胺键作为交联反应形成共价交联的水凝胶,共价交联的水凝胶具有结构稳定,有优良的粘弹性。水凝胶可以牢牢的黏在结直肠光滑的表面上,并随着结直肠蠕动而不发生渗漏。
(4)在新的酰胺键形成的同时,组分B2的骨架上会产生一个巯基基团使凝胶具有更好的生物黏附性,巯基基团继续生成二硫键,形成网状结构从而进一步加固凝胶,增加凝胶的爆破强度。爆破强度分布≥12kPa,符合吻合口防渗漏的要求。
(5)结直肠切除术后吻合口瘘,常在手术后4-9天内发生。止血封闭剂的降解周期为14天,可以有效的防止吻合口瘘。
(6)止血封闭剂是亲水性的聚合物网状结构,不溶于水,但可以吸收和保留大量的水,具有良好的生物相容性,有利于聚集营养物质及生长因子,促进吻合口愈合。
(7)止血封闭剂在吻合口处形成保护膜,可防止组织粘连。
该产品可降解吸收,对人体无毒害作用,避免二次手术或拔出导管时产生的窦道创口。按GB/T16886.6-2015规定进行植入与降解试验,植入12周后,肉眼观察未见明显样品,无刺激反应。
具体实施方式
实施例1-3为预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法。
实施例1
一种预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、使用组分A1缓冲液,溶解相应的组分A2粉末,得到组分A溶液;
步骤二、使用组分B1缓冲液,溶解相应的组分B2粉末,得到组分B溶液;
步骤三、溶解完成后,采用两个注射器分别吸取配制完成好的组分A、B溶液,并将两个注射器装上双联注射架,将两个注射器与复式注射座套接,喷头套接到复式注射座,喷涂即成凝胶;
所述的组分A2粉末为四臂-聚乙二醇胺盐酸盐;所述的组分B2粉末为四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺。
所述的复式注射座为Y型接头复式注射座。
所述的组分A1缓冲液的制备方法,包括以下步骤:称取浓盐酸(浓度为35%~37%)1mL,加水500mL搅拌溶解,加入0.15%活性炭,搅拌30min,过滤,即可。
所述的组分B1缓冲液的制备方法,包括以下步骤:称量氢氧化钠4.0g,加水500mL搅拌溶解,加入0.15%活性炭,搅拌30min,用0.22μm滤膜过滤,得到氢氧化钠溶液;称量无水磷酸氢二钠28.4g,加水1000mL搅拌溶解,加入0.15%活性炭,搅拌30min,0.22μm滤膜过滤,得到磷酸氢二钠溶液;量取上述氢氧化钠溶液300mL和磷酸氢二钠溶液900mL混合,即可。
实施例2
一种预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、使用组分A1缓冲液,溶解相应的组分A2粉末,得到组分A溶液;
步骤二、使用组分B1缓冲液,溶解相应的组分B2粉末,得到组分B溶液;
步骤三、溶解完成后,采用两个注射器分别吸取配制完成好的组分A、B溶液,并将两个注射器装上双联注射架,将两个注射器与复式注射座套接,喷头套接到复式注射座,喷涂即成凝胶;
所述的组分A2粉末为四臂-聚乙二醇胺盐酸盐;所述的组分B2粉末为四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺。
所述的复式注射座为Y型接头复式注射座。
所述的组分A1缓冲液的制备方法,包括以下步骤:称取称取浓盐酸(浓度为35%~37%)0.5mL,加水500mL搅拌溶解,加入0.2%活性炭,搅拌25min,过滤,即可。
所述的组分B1缓冲液的制备方法,包括以下步骤:称量氢氧化钠3.5g,加水500mL搅拌溶解,加入0.2%活性炭,搅拌25min,用0.22μm滤膜过滤,得到氢氧化钠溶液;称量无水磷酸氢二钠30g,加水1000mL搅拌溶解,加入0.1%活性炭,搅拌35min,0.22μm滤膜过滤,得到磷酸氢二钠溶液;量取上述氢氧化钠溶液300mL和磷酸氢二钠溶液900mL混合,即可。
实施例3
一种预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、使用组分A1缓冲液,溶解相应的组分A2粉末,得到组分A溶液;
步骤二、使用组分B1缓冲液,溶解相应的组分B2粉末,得到组分B溶液;
步骤三、溶解完成后,采用两个注射器分别吸取配制完成好的组分A、B溶液,并将两个注射器装上双联注射架,将两个注射器与复式注射座套接,喷头套接到复式注射座,喷涂即成凝胶;
所述的组分A2粉末为四臂-聚乙二醇胺盐酸盐;所述的组分B2粉末为四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺。
所述的复式注射座为Y型接头复式注射座
所述的组分A1缓冲液的制备方法,包括以下步骤:称取称取浓盐酸(浓度为35%~37%)2mL,加水500mL搅拌溶解,加入0.1%活性炭,搅拌35min,过滤,即可。
所述的组分B1缓冲液的制备方法,包括以下步骤:称量氢氧化钠4.5g,加水500mL搅拌溶解,加入0.1%活性炭,搅拌35min,用0.22μm滤膜过滤,得到氢氧化钠溶液;称量无水磷酸氢二钠25g,加水1000mL搅拌溶解,加入0.2%活性炭,搅拌25min,0.22μm滤膜过滤,得到磷酸氢二钠溶液;量取上述氢氧化钠溶液300mL和磷酸氢二钠溶液900mL混合,即可。
实施例4-6为四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺的制备方法。
实施例4
四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺的制备方法,包括以下步骤:
步骤A、将200g的4Arm-PEG-NH2·HCl(四臂-聚乙二醇胺盐酸盐)(10K)、10g BOP、16.69g的Boc-Cys(Trt)-OH(N-叔丁氧羰基-S--三苯甲基-L-半胱氨酸)溶于1L的二氯甲烷中,搅拌溶解,再加入15.0g的DIEA(N,N-二异丙基乙胺),搅拌4h;
步骤B、将反应好的产物溶液移至圆底烧瓶中,残留物可用二氯甲烷涮洗,并入圆底烧瓶中,用旋转蒸发仪(42℃±2℃)将产物溶液浓缩至无液体滴下;
步骤C、投料,量取1L无水甲醇搅拌溶解,室温加入316ml氯化氢甲醇溶液,搅拌45min;将反应好的产物溶液移至圆底烧瓶;调节水浴温度42℃±2℃、浓缩,将产物溶液浓缩至无液体滴下;搅拌下滴加至甲基叔丁基醚溶剂中,搅拌1h,过滤;真空干燥保持温度30℃,真空度≤-0.08MPa,干燥4个h。
实施例5
四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺的制备方法,包括以下步骤:
步骤A、将200g的4Arm-PEG-NH2·HCl(四臂-聚乙二醇胺盐酸盐)(10K)、10g BOP、15.0g的Boc-Cys(Trt)-OH(N-叔丁氧羰基-S--三苯甲基-L-半胱氨酸)溶于1L的二氯甲烷中,搅拌溶解,再加入13.5g的DIEA(N,N-二异丙基乙胺),搅拌3h;
步骤B、将反应好的产物溶液移至圆底烧瓶中,残留物可用二氯甲烷涮洗,并入圆底烧瓶中,用旋转蒸发仪(42℃±2℃)将产物溶液浓缩至无液体滴下;
步骤C、投料,量取1L无水甲醇搅拌溶解,室温加入350ml氯化氢甲醇溶液,搅拌45min;将反应好的产物溶液移至圆底烧瓶;调节水浴温度42℃±2℃、浓缩,将产物溶液浓缩至无液体滴下;搅拌下滴加至甲基叔丁基醚溶剂中,搅拌45min,过滤;真空干燥保持温度32℃,真空度≤-0.08MPa,干燥4个h。
实施例6
四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺的制备方法,包括以下步骤:
步骤A、将200g的4Arm-PEG-NH2·HCl(四臂-聚乙二醇胺盐酸盐)(10K)、10g BOP、18.2g的Boc-Cys(Trt)-OH(N-叔丁氧羰基-S--三苯甲基-L-半胱氨酸)溶于1L的二氯甲烷中,搅拌溶解,再加入15.5g的DIEA(N,N-二异丙基乙胺),搅拌5h;
步骤B、将反应好的产物溶液移至圆底烧瓶中,残留物可用二氯甲烷涮洗,并入圆底烧瓶中,用旋转蒸发仪(42℃±2℃)将产物溶液浓缩至无液体滴下;
步骤C、投料,量取1L无水甲醇搅拌溶解,室温加入300ml氯化氢甲醇溶液,搅拌75min;将反应好的产物溶液移至圆底烧瓶;调节水浴温度42℃±2℃、浓缩,将产物溶液浓缩至无液体滴下;搅拌下滴加至甲基叔丁基醚溶剂中,搅拌1.5h,过滤;真空干燥保持温度28℃,真空度≤-0.08MPa,干燥4个h。
实施例1-3样品的凝胶爆破强度的测试方法
1、试验设备
爆破强度测定仪
2、底模制备
使用底模制备模具,制备直径30mm的胶原蛋白香肠外壳,圆心正中心处有一个直径3mm的小孔。
3、样品制备
准备试验用样品,并选择合适的喷头。
把底模装进样品制备模具,按照附录A产品使用方法,喷涂足够量的样品到胶原蛋白香肠外壳底模上,并记录用量。
4、试验条件
样品在测试前应控制使用条件温度23±2℃,湿度50±5%。
5、测试过程
打开泵开关,调节流速,使PBS溶液流动,排出固定装置和管道中的气体。
关闭泵开关,把测试样品放在固定装置上,并确保测试样品的凝胶朝向上方。在底模上放置一个直径约22毫米的O型密封圈,然后把固定装置的顶盖固定好。
打开压力计,和压力监控器,调零。
测量前应排出管道中的气体。在确保气体排出后,调节流量至2ml/min,关上出液口阀门,使压力达到需要的压力数值,观察测试样品。
记录峰值压力,计算每个样品爆破强度的平均值(每个实施例样品测试5个数据)。
经测试实施例1样品的爆破强度的平均值为24.8kpa;实施例2样品的爆破强度的平均值为24.2kpa;实施例3样品的爆破强度的平均值为24.4kpa。
凝胶时间的测试方法
取出样品,依据附录A产品的使用方法,组装好输送系统及喷射器,将产品的粉液混合后,加上喷嘴,将样品涂抹式喷在一培养皿(或称量瓶)中,同时打开秒表计时(每个实施例样品测试5个数据)。
经测试,实施例1样品的平均凝胶时间为11.7s;实施例2样品的平均凝胶时间为11.2s;实施例3样品的平均凝胶时间为12.1s。
实施例4-6样品的取代度检测方法
标准规定:取代度10%~25%
操作步骤:
1、试剂配制
0.1mol/L亚硫酸钠,0.2mol/L Tis-HCl溶液(pH9.5):称取12.604g亚硫酸钠,12.113g三羟甲基氨基甲烷,用水溶解,用HCl调节pH至9.5,定容至1000mL。
反应缓冲液(0.001mol/L EDTA):称取0.3722gEDTA,用0.1mol/L亚硫酸钠,0.2mol/L Tis-HCl溶液(pH9.5)溶解,定容至1000mL。
NTSB溶液:称取0.10gDTNB,溶解到10ml 1mol/L亚硫酸钠中,敞口接触空气,搅拌使溶液由亮红色溶液变成淡黄色。取上述溶液1ml,加反应缓冲液溶解并定容至100ml。
2、标准曲线的制作:
称取0.1756g盐酸半胱氨酸(0.1216g半胱氨酸),用反应缓冲液溶解并稀释至100mL,取5mL上述溶液用反应缓冲液溶解,再定容至25mL,即成2mmol/L对照溶液。
取10mL容量瓶,分别量取0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL对照溶液,另分别加入3mL NTSB溶液进行混匀,并加缓冲液定容至10mL。另取一小烧杯,取4ml反应缓冲液3mlNTSB溶液进行混匀,制成空白对照,用于分光光度计校零。
将以上各浓度的溶液静置15min,置于分光光度计进行吸光度测量,测量条件为412nm。
取适量供试品约0.10g,加用反应缓冲液溶解并定容至25mL。量取1mL供试液,加3mL NTSB溶液进行混合,并使用缓冲液定容至10mL。静置15min,于412nm进行吸光度测量。
计算公式:取代度=
C----样品浓度,单位为umol/L;
m---样品质量,单位为g;
M---样品分子量。
经测试(每个实施例样品测试5个数据),实施例4样品的平均取代度为20.7%;实施例5样品的平均取代度为20.5%,实施例6样品的平均取代度为20.4%。
以下对实施例1的样品进行安全性测试。
申请人委托广东省医疗器械质量监督检验所做《止血封闭剂用于新西兰兔直肠吻合口防漏动物研究》。试验报告中各组动物在指定日期无痛处死,均未见肠瘘、肠梗阻、腹内组织粘连,手术闭合处愈合状况良好,可见创口处肠道组织增厚。生物学试验检测项目及试验结果详见表1。
表1:生物学试验检测项目及试验结果:
以上试验数据说明了本发明实施例1样品的安全性。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
2.如权利要求1所述的预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法,其特征在于,所述的复式注射座为Y型接头复式注射座。
3.如权利要求1所述的预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法,其特征在于,所述的组分A1缓冲液的制备方法,包括以下步骤:称取浓盐酸0.5-2mL,加水500mL搅拌溶解,加入0.1-0.2%活性炭,搅拌25-35min,过滤,即可。
4.如权利要求1所述的预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法,其特征在于,所述的组分B1缓冲液的制备方法,包括以下步骤:称量氢氧化钠3.5-4.5g,加水500mL搅拌溶解,加入0.1-0.2%活性炭,搅拌25-35min,用0.22μm滤膜过滤,得到氢氧化钠溶液;称量无水磷酸氢二钠25-30g,加水1000mL搅拌溶解,加入0.1-0.2%活性炭,搅拌25-35min,0.22μm滤膜过滤,得到磷酸氢二钠溶液;量取上述氢氧化钠溶液300mL和磷酸氢二钠溶液900mL混合,即可。
5.如权利要求1所述的预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法,其特征在于,所述的四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺的制备方法,包括以下步骤:
步骤A、称取四臂-聚乙二醇胺盐酸盐、卡特缩合剂、N-叔丁氧羰基-S--三苯甲基-L-半胱氨酸加入二氯甲烷中,搅拌溶解,再加入N,N-二异丙基乙胺,继续搅拌3-5h;
步骤B、将反应好的产物溶液移至圆底烧瓶中,残留物可用二氯甲烷涮洗,并入圆底烧瓶中,用旋转蒸发仪,设置温度为42℃±2℃,将产物溶液浓缩至无液体滴下;
步骤C、投料,量取无水甲醇搅拌溶解,室温加入氯化氢甲醇溶液,搅拌40-60min;将反应好的产物溶液移至圆底烧瓶;调节水浴温度42℃±2℃、浓缩,将产物溶液浓缩至无液体滴下;搅拌下滴加至甲基叔丁基醚溶剂中,搅拌50-75min,过滤;真空干燥保持温度30℃±1℃,真空度≤-0.08MPa,干燥3-5h。
6.如权利要求5所述的预防结直肠手术后吻合口瘘的凝胶的制备方法,其特征在于,所述的四臂-聚乙二醇半胱氨酸酰胺的取代度为10-25%。
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Citations (6)
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---|---|---|---|---|
CN102020579A (zh) * | 2010-10-19 | 2011-04-20 | 济南大学 | 二酰胺类化合物(r1r2nco)2ch2och2的合成方法 |
WO2013062202A1 (ko) * | 2011-10-26 | 2013-05-02 | 한국기초과학지원연구원 | 양쪽성 이온으로 코팅된 자기공명영상 조영제 |
CN103910886A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-07-09 | 海南大学 | 半胱氨酸功能化的透明质酸结合物及其合成方法以及在可注射原位形成的水凝胶中的应用 |
CN104877127A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-09-02 | 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 | 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质 |
CN108530617A (zh) * | 2017-03-05 | 2018-09-14 | 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 | 一种支化聚乙二醇异双官能化衍生物、其制备方法及其双组份生物相关物质缀合物 |
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Patent Citations (6)
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---|---|---|---|---|
CN102020579A (zh) * | 2010-10-19 | 2011-04-20 | 济南大学 | 二酰胺类化合物(r1r2nco)2ch2och2的合成方法 |
WO2013062202A1 (ko) * | 2011-10-26 | 2013-05-02 | 한국기초과학지원연구원 | 양쪽성 이온으로 코팅된 자기공명영상 조영제 |
CN103910886A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-07-09 | 海南大学 | 半胱氨酸功能化的透明质酸结合物及其合成方法以及在可注射原位形成的水凝胶中的应用 |
CN104877127A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-09-02 | 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 | 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质 |
CN108530617A (zh) * | 2017-03-05 | 2018-09-14 | 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 | 一种支化聚乙二醇异双官能化衍生物、其制备方法及其双组份生物相关物质缀合物 |
CN108721202A (zh) * | 2018-08-07 | 2018-11-02 | 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 | 一种玫瑰茄干细胞冻干粉眼霜及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
D-ribose-L-cysteine supplementation enhances;Adam E. Saltman;《The American Journal of Surgery》;20150731;全文 * |
Plant cysteine proteinases: Evaluation of the pharmacological activity;Carlos E. Salas, Marco T.R. Gomes, Martha Hernandez, et al;《Phytochemistry》;20080707;全文 * |
Tissue specific expression and in-silico characterization of a putative cysteine;Saikat Chakraborty,Joy Mitra,Milan Kumar Samanta, et al;《Gene Expression Patterns》;20171213;全文 * |
李义.二硫键交联的还原响应性水凝胶和微凝胶的制备及其药物控释应用.《中国优秀硕士学位论文全文数据库》.2017,全文. * |
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