CN109789055A

CN109789055A - 龋齿状况显示溶液

Info

Publication number: CN109789055A
Application number: CN201780060486.XA
Authority: CN
Inventors: 格雷厄姆·克莱格
Original assignee: Rm Crayton Dental Private Ltd
Current assignee: Rm Crayton Dental Private Ltd
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2017-09-29
Publication date: 2019-05-21
Also published as: US20190224087A1; AU2021105210A4; USRE49974E1; AU2017333603A1; CA3038360A1; GB2568420B; AU2017333603B2; DE112017004932T5; WO2018058199A1; GB201903545D0; US10610468B2; JP2019533654A; GB2568420A

Abstract

本文提供了一种龋齿状况显示溶液，其包含水基氟化银溶液，用于在将所述氟化银溶液初始应用于龋病病变时使用，接着，将还原剂溶液随后应用于视觉分析所述龋病病变的状况，其中所述水基氟化银溶液包含硝酸以使所述水基氟化银溶液稳定。

Description

龋齿状况显示溶液

技术领域

本发明涉及牙齿染色溶液，特别地，但不一定完全地，涉及龋齿状况显示溶液(CSDS)。

背景技术

龋病病变染色溶液，在本文中称为龋齿状况显示溶液(CSDS)，目前在牙科中用于指示龋齿状况。

CSDS源于早期临床使用水基氟化银，然后是氟化亚锡，其中经验观察表明，经治疗的保持黑色的龋病病变没有发展(Craig等人，1981年)。为了进一步研究这方面，进行了临床试验以确定该现象实际上是否是病变发展的可靠指标。结果表明其就是(Craig等人，2013年)。这样，氟化银与随后氟化亚锡的组合成为CSDS的主要成分。

CSDS应用于儿童乳臼齿中的活动性龋病病变、根面龋，其预防性地应用于老年人中修复体和牙冠桥周围的复发性龋。

首先应用水基氟化银，一至三分钟后，放置氟化亚锡并充当银的还原剂。

该程序将活动性龋病病变染成黑色。如果病变在一段时间内保持黑色，则表明龋没有发展(即，阻止了龋)。

然而，如果病变开始变浅，则表明龋正在发展。

因此，CSDS是龋病病变状况的视觉指示剂；即其是否已被抑制或仍在发展。

CSDS可包含40％(w/v)氟化银和10％(w/v)氟化亚锡。

几十年来，氟化银和氟化亚锡两者已分别用作牙科中多种用途的局部剂。

例如，在日本首次使用氨化形式的氟化银(38％银二氨氟化物(silver diamminefluoride))来治疗乳牙中的龋病病变(Nishino等人，1969年)。将浓度为8％至10％的氟化亚锡首先在美国用作局部氟化物剂以预防龋齿(Howell等人，1955年)。

此外，在20世纪70年代后期，在澳大利亚首次在新南威尔士州伯克(Bourke NSW)的焦虑儿童临床治疗项目中使用水基形式的氟化银(Craig等人，1981年)。该研究中使用的氟化银和氟化亚锡由新南威尔士州双湾(Double Bay NSW)的Creighton Pharmaceuticals制造和销售，并于1978年至2002年出售。

现在，使用氟化银存在问题，即，经过银吸附到容器壁上，氟化银中的银离子水平随时间降低。银离子一旦还原成金属银就具有“结块”的倾向，因此可以标记溶液中银离子的消耗。

例如，由GG Craig博士进行的实验室评估发现，在55℃下老化30天之后，水基40％(w/v)氟化银溶液显示出银离子水平降低30％。将该测试过程称为老化测试，其中温度升高到高于环境温度，使得55℃进行30天实际上相当于在23℃的环境温度下9个月。

就银二氨氟化物而言，已将氨用作稳定剂以防止金属银从溶液中沉淀。氨的使用形成银络合物Ag(NH₃)₂ ⁺。

目前，发明人已知的所有生产氟化银牙科溶液的制造商都使用氨来稳定溶液：

然而，使用氨作为稳定剂在气味和暂时齿龈灼伤(gingival burn)的可能性方面具有缺点。虽然灼伤通常在24小时后消失，但建议尽量减少或完全避免溶液与齿龈的接触。

具体地，根据Horst等人在2016年进行的在涉及监测1年至3年的儿童或老年人的9项随机临床试验中—其中将银二氨氟化物应用于多个牙齿以抑制或预防龋齿—，在部分对象的黏膜中注意到轻度疼痛的白色病变副作用，所述副作用在没有治疗的情况下在48小时后消失。在纵向研究的第一份报告中发现了口腔黏膜可逆局部变化的发生。

这样，用于牙科用途的银二氨氟化物的当前所有制造商都建议在局部应用溶液期间保护齿龈(牙龈)。

此外，阿德莱德的澳大利亚人口口腔健康中心(ARCPOH)通过与本发明人的个人联系，寻求水基形式的氟化银，这是由于参与银二氨氟化物在防止根面龋的作用的研究的老年人不能很好地接受氟化银的氨化形式。

这样，因此需要使氟化银稳定的方法，所述方法将克服或基本上改善现有技术的至少一些缺陷，或至少提供替代方案。

应当理解，如果在本文中提及任何现有技术信息，则这样的提及并不等于承认所述信息构成澳大利亚或任何其它国家中的本领域普通常识的一部分。

发明内容

我们发现，在一个实验中，使用用氩气吹扫的超纯水将3％至5％(w/v)硝酸添加到CSDS氟化银溶液中，使pH降至pH 5.5至6.0并导致在55℃下老化60天后(由此相当于在23℃的环境温度下18个月)基本上没有观察到银离子水平的变化。

这样，我们发现向水基氟化银溶液中添加少量硝酸意外地明显延长了银离子的寿命，因此可以将硝酸用作牙科行业中CSDS氟化银溶液的合适稳定剂。

迄今为止，氨通常用作稳定剂已有很长一段时间，包括如上所述，至少从1969年开始在日本使用，尽管存在难闻的气味和黏膜灼伤的缺点。

此外，本发明人目前已知的所有氟化银制造商，包括上面列出的那些，都使用氨来稳定氟化银。

因此，目前硝酸的使用可以说满足了长期以来的需求。

另外，在体外用于组织切片染色的硝酸银溶液的制造商¹目前建议冷藏以保持长达18个月的保质期。

应当注意的是，硝酸银和氟化银是迄今为止最易溶的银盐，并且对于氟化银，没有发现关于氟化银在体外用于组织切片染色的报道。

此外，体外用于组织切片染色的硝酸银溶液的其它制造商²仅建议在不冷藏的情况下长达6个月的保质期。

相反，如本文所述，使用硝酸作为稳定剂允许水基氟化银溶液在没有冷藏的情况下具有约24个月或更长的保质期。

这样，考虑到上述情况，根据一个方面，提供了一种龋齿状况显示溶液，其包含水基氟化银溶液，用于在将所述氟化银溶液初始应用于龋病病变时使用，接着，将还原剂溶液随后应用于视觉分析所述龋病病变的状况，其中所述氟化银溶液包含硝酸以使所述氟化银溶液稳定。

氟化银溶液可以包含2％至75％(w/v)的氟化银。

所述硝酸基本上可使所述氟化银溶液稳定，使得银离子水平在约25℃下经过至少9个月的时间段不会降低超过5％。

所述硝酸基本上可使所述氟化银溶液稳定，使得银离子水平在约25℃下经过长达24个月的时间段不会降低超过5％。

硝酸可以是最终溶液的约3％至5％(w/v)。

可以添加硝酸以使氟化银溶液的pH降至约pH 5.5至6.0。

所述水可以是超纯水。

所述水可以用氩气吹扫。

所述还原剂溶液可以包含无机金属盐。

所述金属盐的浓度可以为所述还原剂溶液的1％至50％(w/v)。

所述金属盐可以是氟化亚铁。

所述金属盐可以是氟化亚锡。

可以在制备氟化亚锡的过程中添加甘油以减少所述还原剂溶液的水解。

所述还原剂溶液可以手动混合。

所述还原剂溶液包含有机还原剂。

所述有机还原剂的浓度可以为所述还原剂溶液的1％至50％(w/v)。

所述有机还原剂可以包含鞣酸。

所述有机还原剂可以包含多酚。

所述有机还原剂可以包含丁子香酚。

所述有机还原剂可以包含类苯基丙烷。

所述还原剂溶液包含糖。

所述糖可以包含寡糖。

所述糖可以包含多糖。

所述糖可以包含单糖。

所述糖可以包含二糖。

所述单糖可以包含醛糖和酮糖类有机化合物中的至少一种。

所述单糖可以包含膳食单糖，膳食单糖包含半乳糖、葡萄糖和果糖中的至少一种。

所述二糖包含乳糖和麦芽糖中的至少一种。

所述寡糖可以包含淀粉和淀粉衍生物中的至少一种。

所述淀粉和淀粉衍生物中的所述至少一种可以包含葡萄糖浆、麦芽糖糊精和糊精中的至少一种。

还公开了本发明的其它方面。

具体实施方式

为了促进对根据本公开的原理的理解，现在将参考本文所述的实施方案。然而，应该理解的是，不因此意图限制本公开的范围。相关领域并且已掌握本公开的技术人员通常可想到的本文所示的本发明特征的任何改变和进一步修改、以及如本文所示的本公开的原理的任何另外应用，都认为落入本公开的范围内。

在公开和描述龋齿状况显示溶液及其相关方法之前，应理解本公开不限于本文所公开的特定配置、工艺步骤和材料，因此这些可以有所不同。还应理解，本文采用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不旨在限制，因为本公开的范围将仅受权利要求及其等同物的限制。

在描述和要求保护本公开的主题时，将根据下面阐释的定义使用以下术语。

必须注意，如本说明书和所附权利要求书中所用的，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指示物。

如本文所用的，术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”、“其特征在于”及其语法等同物是包含性或开放式术语，其不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。

应当注意，在以下描述中，不同实施方案中的相似或相同的附图标记表示相同或相似的特征。

在下面的实施方案中，公开了用于龋病病变的龋齿状况显示溶液(CSDS)、其制备过程及其使用方法。

CSDS包含改善的水基氟化银溶液和还原剂溶液。

CSDS包含水基氟化银溶液，其用于在将所述水基氟化银溶液初始应用于龋病病变时使用，接着，将还原剂溶液随后应用于视觉分析所述龋病病变的状况，其中所述水基氟化银溶液包含硝酸以使所述氟化银溶液稳定。

具体地，首先将水基氟化银溶液应用于龋病病变。此后，在约1分钟至3分钟的时间段之后，将还原剂溶液应用于龋病病变以使病变变黑。

经过一段时间，变黑的龋病病变的颜色从黑色变浅至例如棕色与黄色之间，表明龋仍在发展。然而，龋病病变保持黑色，表明龋病病变被抑制，不再发展。

此时，如上所述，用硝酸来使水基氟化银溶液稳定。令人惊讶地发现，当与不含硝酸稳定剂的水基氟化银溶液相比时，这样稳定的水基氟化银溶液的保质期增加。此外，水基氟化银溶液不像现有技术设置那样需要氨。

在进一步的实施方案中，当与现有技术溶液相比时，还原剂溶液具有改善的透明度。

氟化银溶液

在优选的实施方案中，氟化银溶液包含浓度为2％至75％(w/v)的氟化银。

此时，为了使氟化银溶液稳定，将硝酸添加到氟化银溶液中。

具体地，如前文的背景部分所述，水基氟化银溶液在55℃下30天之后(相当于在23℃的环境温度下9个月)示出银离子水平降低约30％，由此，尽管具有上述缺点，但仍需要使用氨的现有技术稳定方法。

这样，代替现有技术中氨的使用，代替地将硝酸用作水基氟化银稳定剂。具体地，在实验中，我们观察到当用硝酸来稳定水基氟化银溶液时，在55℃下60天之后(相当于在25℃的环境温度下18个月)，溶液中的银离子没有显著劣化。这样，在实施方案中，改善的水基氟化银溶液可以具有超过约18个月的保质期，而不需要冷藏。

优选地，硝酸占水基氟化银溶液的3％至5％(w/v)。这样，硝酸可以使氟化银溶液的pH降至约pH 5.5至6.0。

由于用于制造CSDS的硝酸为每单位体积99.4％重量，为了获得3％的硝酸溶液，将3.02ml硝酸添加到100ml水基氟化银中。

可替代地，为了获得100ml氟化银中的5％的硝酸溶液，将5.03ml 99.4％的硝酸(w/w)添加到氟化银水溶液中。

氟化银溶液可以通过将粉末状氟化银溶解于水中来制备。

水可以是超纯化的并且可以是脱氧的，如通过用氩气吹扫。用氩气吹扫从水中移除了溶解氧，对于降低银离子氧化的可能性很重要。

这样，根据一个示例性过程，制备水基氟化银溶液的过程包括将氟化银粉末添加到约85ml用氩气吹扫的水中以使水和氟化银粉末的体积达到约93ml。然后，添加3.02ml至5.03ml的硝酸，通过添加少量额外量的氩气吹扫的水来构成最终体积(至100ml)。可以将该配方缩放至任何所需的量。还原剂溶液

在优选的实施方案中，还原剂溶液包含还原剂，还原剂浓度为还原剂溶液的1％至50％(w/v)。

可以使用不同类型的还原剂溶液，如下面进一步详细描述的。

在优选的实施方案中，还原剂溶液包含氟化亚锡溶液。在这方面，氟化亚锡浓度包含约1％至50％的氟化亚锡(w/v)。

当前，现有技术的氟化亚锡溶液在首次制备时通常是混浊的。此外，我们猜想氟化亚锡溶液的机械混合促进了其水解。

这样，根据本发明的实施方案的氟化亚锡溶液的制备优选地包括手动混合，并且进一步优选地包括添加甘油，添加甘油令人惊讶地产生了基本澄清的溶液。

应当注意的是，可以使用其它无机金属盐如氟化亚铁，其浓度基本上相同，约为1％至50％(w/v)。

此外，有机还原剂可以基本上以约1％至50％(w/v)的相同比例使用。在这些实施方案中，有机还原剂可包括鞣酸、多酚、丁子香酚或任何类型的类苯基丙烷。

另外，还原剂溶液可包含由于游离醛基或酮基而起还原剂作用的糖。这样的糖包括单糖、二糖、寡糖和多糖。单糖可包括醛糖和酮糖类有机化合物的那些，其包括常见的膳食单糖，包括半乳糖、葡萄糖和果糖。二糖可包括乳糖和麦芽糖。

此外，还原剂溶液可包含寡糖如淀粉和淀粉衍生物，包括葡萄糖浆、麦芽糖糊精和糊精，其含有称为葡萄糖当量(DE)的存在于这些淀粉衍生物中的还原糖的百分比。

此外，可以使用能够分解成较小单元如葡萄糖或麦芽糖的多糖。

从前述内容可以理解，本文公开的CSDS可以通过将氟化银粉末溶解于水(优选为超纯水和通过用氩气吹扫而脱氧的水)中来制备，使得本发明的实施方案的该氟化银溶液是水基的。

然后，可将硝酸添加到水基氟化银溶液中以使水基氟化银溶液稳定。

应当注意，根据本发明的实施方案，将氟化银粉末溶解于水中，或者氟化银溶液是水基的，这将本发明的水基溶液与银二胺氟化物、即溶解于氨(水和氨的溶液)中的氟化银粉末区分开。

此时，先前的水基氟化银溶液(即，根据本发明的实施方案未被硝酸稳定的那些)损失超过5％的银。在2002年之前，不需要TGA(治疗用品管理局(Therapeutic GoodsAdministration))对保质期进行审核以符合规范。换言之，如果指定的银水平不是在最佳水平，那么从合规角度来看并不重要。

相反，本发明的添加硝酸的过程使银离子水平(作为活性组分之一)稳定，使得本发明的水基氟化银可以具有18个月或更长(长达24个月)的保质期，其在此期间可通过任何随机的TGA审核。

解释

实施方案

整个本说明书中对“一个实施方案(one embodiment)”或“实施方案(anembodiment)”的引用意指将结合所述实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在多个地方出现的短语“在一个实施方案中(in one embodiment)”或“在实施方案中(in an embodiment)”不一定都是指相同的实施方案，而是可以指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合，如本领域普通技术人员可从本公开中显而易见的。

类似地，应当理解，在本发明的示例性实施方案的以上描述中，本发明的多个特征有时在单个实施方案、附图或其描述中组合在一起，以便简化本公开并帮助理解多个发明方面中的一个或多个。然而，本公开的方法不应解释为反映这样的意图：所要求保护的发明需要比每个权利要求中明确记载的更多的特征。而是，如所附权利要求所反映的，本发明的方面在于少于单个前述公开的实施方案的全部特征。因此，具体实施方案的详细描述之后的权利要求在此明确地并入具体实施方案的详细描述中，其中每个权利要求自身作为本发明的单独实施方案。

此外，虽然本文所述的一些实施方案包括一些特征但不包括在其它实施方案中包括的其它特征，但是不同实施方案的特征的组合意味着落入本发明的范围内，并且形成不同的实施方案，如本领域技术人员将理解的。例如，在所附权利要求中，任何要求保护的实施方案都可以以任何组合使用。

对象的不同实例

如本文所使用的，除非另有说明，否则使用序数形容词“第一”、“第二”、“第三”等来描述共同的对象，仅仅表示引用相同的对象的不同实例，而不是旨在暗示所描述的对象必须在时间上、空间上、排序上或以任何其它方式处于给定的顺序中。

具体细节

在本文提供的描述中，阐述了许多具体细节。然而，应该理解，可以在没有这些具体细节的情况下实施本发明的实施方案。在其它情况下，没有详细示出公知的方法、结构和技术，以免混淆对本说明书的理解。

包含和包括

在所附权利要求中和本发明的前述描述中，除非上下文由于明确的语言或必要的含义而另外要求，否则以包含的意义使用词语“包括(comprise)”或变体如“包含(comprises)”或“含有(comprising)”，即，指定所述特征的存在，但不排除在本发明的多个实施方案中存在或添加另外特征。

所述术语中的任何一个：如在本文中所使用的，包含(including)或其包含(whichincludes)或包含有(that includes)也是开放性术语，其还意味着至少包括该术语之后的要素/特征，但不排除其它要素/特征。因此，包含(including)与包括(comprising)同义并且意指包括。

发明范围

因此，尽管已经描述了认为是本发明的优选实施方案的内容，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神的情况下，可以对其进行其它和进一步的修改，并且旨在要求保护所有这样的改变和修改都落入本发明的范围内。例如，上面给出的任何式子仅仅代表可以使用的程序。

尽管已经参考具体实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，本发明可以以许多其它形式进行实施。

工业应用性

从上面可以明显看出，所描述的布置可应用于可消耗牙科材料的制造商。

Claims

1.一种龋齿状况显示溶液，包含水基氟化银溶液，用于在将所述氟化银溶液初始应用于龋病病变时使用，接着，将还原剂溶液随后应用于视觉分析所述龋病病变的状况，其中所述水基氟化银溶液包含硝酸以使所述水基氟化银溶液稳定。

2.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述水基氟化银溶液包含2％至75％(w/v)的氟化银。

3.根据权利要求2所述的溶液，其中，添加足量的所述硝酸以基本上使所述氟化银溶液稳定，使得银离子水平在约25℃下经过至少9个月的时间段不会降低超过5％。

4.根据权利要求2所述的溶液，其中，添加足量的所述硝酸以基本上使所述氟化银溶液稳定，使得银离子水平在约25℃下经过至少18个月的时间段不会降低超过5％。

5.根据权利要求2所述的溶液，其中，所述硝酸为所述龋齿状况显示溶液的约3％至5％(w/v)。

6.根据权利要求2所述的溶液，其中，添加所述硝酸以使所述氟化银溶液的pH降至约pH5.5至6.0。

7.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述水基氟化银溶液能够通过将粉末状氟化银溶解于水中来制备。

8.根据权利要求7所述的溶液，其中，所述水是超纯水。

9.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述水是脱氧的。

10.根据权利要求9所述的溶液，其中，所述水是用氩气吹扫的。

11.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述还原剂溶液包含无机金属盐。

12.根据权利要求11所述的溶液，其中，所述金属盐的浓度为所述还原剂溶液的1％至50％(w/v)。

13.根据权利要求12所述的溶液，其中，所述金属盐是氟化亚铁。

14.根据权利要求13所述的溶液，其中，所述金属盐是氟化亚锡。

15.根据权利要求14所述的溶液，其中，在制备所述氟化亚锡的过程中添加甘油。

16.根据权利要求15所述的溶液，其中，所述还原剂溶液是手动混合的。

17.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述还原剂溶液包含有机还原剂。

18.根据权利要求17所述的溶液，其中，所述有机还原剂的浓度为所述还原剂溶液的1％至50％(w/v)。

19.根据权利要求18所述的溶液，其中，所述有机还原剂包含鞣酸。

20.根据权利要求18所述的溶液，其中，所述有机还原剂包含多酚。

21.根据权利要求18所述的溶液，其中，所述有机还原剂包含丁子香酚。

22.根据权利要求18所述的溶液，其中，所述有机还原剂包含类苯基丙烷。

23.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述还原剂溶液包含糖。

24.根据权利要求23所述的溶液，其中，所述糖包含寡糖。

25.根据权利要求23所述的溶液，其中，所述糖包含多糖。

26.根据权利要求23所述的溶液，其中，所述糖包含单糖。

27.根据权利要求23所述的溶液，其中，所述糖包含二糖。

28.根据权利要求26所述的溶液，其中，所述单糖包含醛糖和酮糖类有机化合物中的至少一种。

29.根据权利要求28所述的溶液，其中，所述单糖包含膳食单糖，所述膳食单糖包含半乳糖、葡萄糖和果糖中的至少一种。

30.根据权利要求27所述的溶液，其中，所述二糖包含乳糖和麦芽糖中的至少一种。

31.根据权利要求24所述的溶液，其中，所述寡糖包含淀粉和淀粉衍生物中的至少一种。

32.根据权利要求31所述的溶液，其中，所述淀粉和淀粉衍生物中的所述至少一种包含葡萄糖浆、麦芽糖糊精和糊精中的至少一种。