CN109788903B - 脑导航方法和设备 - Google Patents

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Abstract

一种用于差分记录的系统，可连接到具有至少两个电极的电导联，包括：导联，具有远端；至少一个放大器，可电连接到所述至少两个电极，其中所述至少一个放大器从由所述至少两个电极中的一个电极记录的信号中减去由所述至少两个电极中的另一个记录的信号以生成差分信号；存储器，被配置用于存储所述差分信号和与神经组织相关联的电信号的参考指示；用于检测解剖位置的处理电路，其中处理电路基于差分信号和与神经组织相关联的电信号的参考指示的处理来计算电导联的解剖位置。

Description

脑导航方法和设备
相关申请案的交叉引用
本申请依据35USC§119(e)要求2016年7月7日提交的第62/359,615号美国临时专利申请、2016年8月4日提交的第62/370,806号美国临时专利申请、2017年2月15日提交的第62/459,415号美国临时专利申请和2017年2月15日提交的第62/459,422号美国临时专利申请的优先权权益，其内容通过引用整体并入本文。
此外，本申请要求同一申请人于2017年3月14日提交的第PCT/IL2017/050328号专利申请的优先权。
上述申请的内容通过引用整体并入本文，如同在本文完整阐述。
技术领域和背景技术
在本发明的一些实施例中，本发明涉及电导联的导航，更具体地但非排他地，涉及将电导联导航到脑目标。
US7941202B2公开了“可以利用同时采样的记录来提高获取数据的速度和精确度。能够同时从相同神经元区域采样的电极阵列也可能检测到统计上独立的背景噪声和/或伪影的区域。使用诸如独立分量分析等先进的信号处理技术，可以识别和去除这些不需要的信号，从而提高信噪比，并且进而促进神经元尖峰区分。这种技术还可以在背景噪声内揭示先前隐藏的信号。”
US8532757公开了“在一些示例中，在患者12体内植入IMD16和导联20A、20B之后的编程会话期间，可以选择刺激电极组合。例如，在编程会话期间，可以经由电极24、26中的一个或多个在脑28内感测生物电脑信号。每个感测电极组合可以包括一个或多个电极24、26的不同子集。每个感测的生物电脑信号的频域特性可以彼此进行比较并且可以基于比较选择一个或多个刺激电极组合。频域特性的示例可以包括特定频带内的功率水平(或能量水平)。可以基于例如生物电脑信号的光谱分析来确定功率水平。频谱分析可以基于有限的数据集指示信号中包含的功率的频率分布。”
US8538513公开了“可以利用多个感测电极组合在患者的脑内感测生物电信号。可以基于感测到的生物电信号的频域特性来选择用于向患者传递刺激以管理患者状况的刺激电极组合。在一些示例中，基于确定哪些感测电极最靠近目标组织部位(如由感测到具有频域特性的相对最高值的生物电脑信号的一个或多个感测电极所指示的)来选择刺激电极组合。在一些示例中，确定哪些感测电极最接近目标组织部位可以包括使用频域特性的相对值来执行算法。”
发明内容
本发明旨在提供一种用于将工具导航到脑中的目标区域的自动系统。
下面列出了本发明的一些实施例的一些示例：
示例1.一种用于差分记录的系统，可连接到具有至少两个电极的电导联，包括：
所述导联，具有远端；
至少一个放大器，可电连接到所述至少两个电极，其中所述至少一个放大器从由所述至少两个电极中的一个电极记录的信号中减去由所述至少两个电极中的另一个电极记录的信号，以生成差分信号；
存储器，被配置用于存储所述差分信号和与神经组织相关联的电信号的参考指示；
处理电路，用于检测解剖位置，其中所述处理电路基于所述差分信号和与所述神经组织相关联的电信号的所述参考指示的处理来计算所述电导联的解剖位置。
示例2.根据示例1所述的系统，其中所述存储器存储包括分类器和预测器中的至少一个的算法，并且其中所述处理电路使用所述算法分析所述存储的差分信号，并且基于所述分析的结果计算所述电导联的所述解剖位置。
示例3.根据示例1所述的系统，其中所述至少两个电极包括至少一个宏电极。
示例4.根据示例1所述的系统，其中所述至少两个电极包括至少一个微电极。
示例5.根据示例1所述的系统，其中所述处理电路计算所述解剖位置包括计算所述电导联的所述远端是否已经穿越两个解剖区域之间的边界。
示例6.根据示例1所述的系统，其中所述处理电路计算所述解剖位置包括估计所述电导联的远端与选定解剖目标之间的接近度。
示例7.根据示例1所述的系统，其中所述处理电路计算所述解剖位置包括估计所述电极中的至少一个或所述电导联的远端与解剖区域之间的边界之间的接近度。
示例8.根据示例1所述的系统，其中所述电信号包括局部场电位(LFP)，并且所述差分信号包括差分LFP。
示例9.根据示例1所述的系统，其中所述处理电路由所述差分信号计算均方根(RMS)、归一化RMS(NRMS)和功率谱密度(PSD)值中的至少一个。
示例10.根据示例1所述的系统，包括：
用户界面电路，
其中所述处理电路发信号通知所述用户界面电路，以在检测到所述解剖位置时生成用户可检测信号。
示例11.根据示例1至10中任一项所述的系统，其中所述神经组织包括脑组织或脊髓组织。
示例12.根据示例1所述的系统，包括用于处理与神经组织相关联的电信号的所述参考指示的模块。
示例13.一种用于沿着选定的插入轨迹估计电导联的位置的方法，包括：
通过将机器学习算法应用于所述存储的电信号，将解剖区域与存储的电信号相关联；
基于所述应用的结果生成功能组织地图；
选择插入轨迹，其中所述插入轨迹沿着解剖区域穿过；
通过沿着所述插入轨迹将所述功能组织地图的解剖区域匹配到解剖区域，将所述功能组织图匹配到所述选定轨迹；
使用由所述电导联和所述功能组织地图记录的电信号估计所述电导联沿着所述插入轨迹的位置。
示例14.一种用于向选定目标传递电刺激治疗的方法，包括：
穿过组织将包括至少两个电极的电导联推进到所述选定目标；
在所述推进期间，由所述至少两个电极记录来自所述组织的电信号；
使用所述记录的电信号确定所述电导联到达所述选定目标；
通过所述电导联的所述至少两个电极中的至少一个电极向所述选定目标传递电刺激治疗。
示例15.根据示例14所述的方法，其中所述电刺激治疗是慢性电刺激治疗。
示例16.根据示例14所述的方法，其中所述至少两个电极包括至少一个微电极或至少一个宏电极。
示例17.根据示例14所述的方法，其中所述记录的电信号是差分LFP信号和/或MER信号。
示例18.根据示例17所述的方法，包括：由所述记录的电信号计算RMS值和/或功率谱密度，并且其中所述确定包括基于所述计算的结果确定所述电导联到达所述选定目标。
示例19.根据示例17所述的方法，包括由所述记录的电信号计算低于50Hz的一个或多个功率带与高于75Hz的一个或多个功率带之间的比率，并且其中所述确定包括基于所述计算的结果确定所述电导联到达所述选定目标。
示例20.根据示例17所述的方法，包括计算5-300Hz频率范围内的功率带，并且其中所述确定包括基于所述计算的结果确定所述电导联到达所述选定目标。
示例21.根据示例14或15所述的方法，其中所述选定目标标包括丘脑底核(STN)、苍白球内部(GPi)、苍白球外部(GPe)、丘脑腹侧中间(VIM)核、丘脑、基底神经节核、海马穹窿以及脑桥脑核(PPN)中的至少一个。
示例22.一种用于将电导联朝向脑区域导航的方法，包括：
穿过脑组织推进包括至少两个电极的所述电导联；
在所述推进期间由所述至少两个电极记录电信号；
基于所述记录的电信号检测两个解剖区域之间的边界过渡。
示例23.根据示例22所述的方法，其中所述至少两个电极包括至少一个微电极或至少一个宏电极。
示例24.根据示例22所述的方法，其中所述记录的电信号是差分LFP信号和/或MER信号。
示例25.根据示例24所述的方法，包括根据所述记录的电信号计算RMS值和/或功率谱密度，并且其中所述检测包括基于所述计算的结果检测两个区域之间的所述边界过渡。
示例26.根据示例24所述的方法，包括由所述MER信号计算低于50Hz的一个或多个功率带与高于75Hz的一个或多个功率带之间的比率，并且其中所述检测包括基于所述计算的结果检测两个区域之间的所述边界过渡。
示例27.根据示例24所述的方法，包括计算5-300Hz频率范围内的功率带，并且其中所述检测包括基于所述计算的结果检测两个区域之间的所述边界过渡。
示例28.根据示例22或23所述的方法，其中所述检测包括检测对STN腹侧边界或STN与SNr之间的边界的穿越。
示例29.根据示例22或23所述的方法，其中所述检测包括检测对纹状体和Gpe之间的边界或Gpe和Gpi之间的边界的穿越。
示例30.根据示例22或23所述的方法，包括：
当检测到所述边界过渡时，传递用户可检测的指示。
示例31.一种用于将具有至少两个电极的电导联导航到选定的脑目标的方法，包括：
穿过脑组织沿着选定的插入轨迹推进包括至少两个电极的电导联；
在所述推进期间由所述至少两个电极记录电信号；
沿着所述插入轨迹使用与组织相关联的电信号的存储的参考指示来分析所述记录的信号；
基于所述分析的结果估计所述电导联的远端与所述选定的脑目标之间的接近度。
示例32.根据示例31所述的方法，其中所述至少两个电极包括至少一个微电极。
示例33.根据示例31所述的方法，其中所述至少两个电极包括至少一个宏电极。
示例34.根据示例31或32所述的方法，其中所述记录的电信号包括LFP和/或MER。
示例35.根据示例31或32所述的方法，包括：
根据所述估计的接近度调节所述推进的参数。
示例36.一种用于将电导联导航到选定的脑目标的系统，包括：
所述电导联包括至少两个电极，其中所述电导联的形状和尺寸适于沿着选定的插入轨迹穿过脑组织插入；
存储器电路，其中所述存储器电路存储由所述至少两个电极记录的推进参数和电信号；
电马达，功能连接到所述导联；
处理电路，电连接到所述马达，其中所述处理电路被配置为在线估计所述电导联在所述脑组织内的位置，使用所述存储的推进参数计算期望的推进参数值，并且发信号通知所述电马达以根据所述期望的推进参数值推进所述电导联。
示例37.根据示例36所述的系统，其中所述在线估计包括提供对所述导联推进到最大20μm距离所花费的时间的估计。
示例38.根据示例36所述的系统，其中所述存储器电路存储至少一个功能组织地图，所述功能组织地图包括解剖数据和与所述解剖数据相关联的电信号的参考指示，并且其中所述处理电路基于所述记录的电信号和所述功能组织地图之间的比较来控制所述导联的推进。
示例39.根据示例36所述的系统，其中所述推进参数包括推进速度、推进持续时间、推进步长和推进步数中的至少一个。
示例40.根据示例36所述的系统，其中所述处理电路控制所述马达沿着所述选定的插入轨迹连续推进所述导联，所述马达具有10s的最大延迟。
示例41.根据示例36所述的系统，其中所述存储器电路存储预测的功能组织地图，并且其中所述处理电路基于所述存储的功能组织地图调节所述导联的推进。
示例42.根据示例41所述的系统，其中所述至少两个电极记录脑组织的电信号，并且其中所述处理电路基于所述记录的电信号和所述预测的功能组织地图之间的比较来调节所述导联的推进。
示例43.根据示例42所述的系统，其中如果所述导联的位置不是沿着所述选定的插入轨迹，则所述处理电路发信号通知所述马达以停止所述导联的推进。
示例44.根据示例42所述的系统，其中如果所述导联穿过(pass)所述选定的脑目标，则所述处理电路发信号通知所述马达以缩回所述导联。
示例45.根据示例42所述的系统，其中如果所述导联已经到达所述选定的脑目标，则所述处理电路发信号通知所述马达以停止所述导联的推进。
示例46.根据示例36所述的系统，其中当所述导联进入所述选定的脑目标时，所述处理电路发信号通知所述马达以在调节所述导联的推进速度。
示例47.根据示例46所述的系统，其中当所述导联离开所述选定的脑目标时，所述处理电路发信号通知所述马达以改变推进方向。
示例48.根据示例46所述的系统，所述系统包括用于测量所述导联的至少一个推进参数的值的传感器。
示例49.根据示例48所述的系统，其中所述存储器存储推进参数值的期望范围，并且其中如果所述测量值不在推进参数值的所述范围内，则所述处理电路发信号通知所述马达以停止所述导联的推进。
示例50.一种用于将电导联导航到选定的脑目标的方法，包括：
在基本上平行的插入轨迹上推进至少两个电导联，每个导联包括至少两个电极；
通过所述至少两个电极记录电信号；
基于所述记录的电信号确定两个脑区域之间的过渡。
示例51.根据示例50所述的方法，其中所述基本上平行的插入轨迹之间的距离至少为0.5mm。
示例52.根据示例50所述的方法，其中所述至少两个电极包括至少一个微电极或至少一个宏电极。
示例53.根据示例50所述的方法，其中所述至少两个电极包括至少两个宏电极。
示例54.根据示例52或53所述的方法，其中所述记录的电信号包括MER信号和/或LFP信号。
示例55.一种用于分析由电导联记录的电信号同时将电导联推进到选定的脑目标的方法，包括：
沿着选定的插入轨迹连续地将包括至少两个电极的电导联推进到所述选定的脑目标；
在所述连续推进期间，由所述至少两个电极记录电信号；
分析所述记录的电信号，同时所述导联继续朝向所述选定的脑目标推进。
示例56.根据示例55所述的方法，其中所述导联通过不断地激活连接到所述导联的马达而连续地推进。
示例57.根据示例55所述的方法，其中连续推进包括通过马达逐步移动所述导联来连续推进所述导联，直到被用户或计算机命令明确停止。
示例58.根据示例55所述的方法，其中所述分析包括以延迟分析所述记录的电信号，允许所述电导联在生成所述分析结果之前推进到20μm的最大距离。
示例59.一种用于沿着选定轨迹导航电导联的方法，包括：
提供调节到所述选定轨迹的状态过渡地图，包括沿着所述选定的轨迹的与每个状态相关联的电信号的存储的参考指示；
沿着选定的轨迹推进所述电导联；
在所述推进期间，通过所述电导联的至少一个电极记录电信号；
使用所述状态过渡地图估计所述电导联的远端的位置；
基于所述估计的结果向用户传递指示。
示例60.根据示例59所述的方法，其中所述状态过渡地图包括与沿着所述选定轨迹的两个相邻状态之间的边界相关联的电信号的参考指示，并且其中所述估计包括使用所述状态过渡地图估计所述电导联对两个相邻状态之间的边界穿越。
示例61.一种用于生成用于导航到脑目标的功能组织地图的方法，包括：
提供指示脑中解剖学特征的初始地图；
从外部资源收集数据，其中所述数据包括电信号；
在所述初始地图上应用至少一个机器学习算法和所述收集的数据；
基于所述应用的结果生成预测的功能组织地图，
其中所述预测的功能组织地图包括与解剖脑区域相关联的电信号的参考指示。
示例62.根据示例61所述的方法，其中所述收集的数据包括专家标记数据。
示例63.根据示例61或62所述的方法，其中所述至少一个机器学习算法包括动态贝叶斯网络、人工神经网络、深度学习网络、结构化支持向量机、梯度增强决策树和长期短期记忆(LSTM)网络中的至少一个。
示例64.根据示例61所述的方法，包括：
在所述导航期间基于由所述电导联记录的电信号在电导联的导航期间更新所述预测的功能组织地图。
示例65.一种用于在电导联导航到人脑中的选定脑目标期间检测人的意识的方法，包括：
沿着选定的插入轨迹穿过脑组织推进包括至少一个电极的电导联；
在所述推进期间由所述至少一个电极记录电信号；
使用与所述人的至少一个意识状态相关联的电信号的存储的参考指示来分析所述记录的信号；
基于所述分析的结果检测所述人的意识状态。
示例66.根据示例65所述的方法，其中所述电信号包括LFP和/或MER信号。
示例67.根据示例65所述的方法，包括由所述电信号计算光谱功率密度，并且使用与至少一个意识状态相关联的存储的光谱功率密度分析所述计算的光谱功率密度。
示例68.根据示例65所述的方法，其中所述分析包括使用包括分类器和预测器中的至少一个的算法分析所述记录的信号。
示例69.根据示例65所述的方法，其中所述至少一个电极包括至少一个宏电极。
示例70.根据示例65所述的方法，其中所述至少一个电极包括至少一个微电极。
根据本发明的一个实施例，一种用于在丘脑底核(STN)和脑中的不同区域之间的过渡的手术期间进行实时映射的方法，所述方法包括以下步骤：(i)根据预定的插入轨迹将一个或多个电极插入脑；(ii)记录一个或多个电极的读数；(iii)计算沿着插入轨迹的至少一部分记录的读数的多个特性；(iv)使用基于一个或多个电极的至少部分读数以及基于计算的特性的算法，用于检测STN与脑中不同区域之间的过渡。
优选地，特性包括功率谱分析值和均方根(RMS)值中的至少一个。进一步优选地，所述算法是隐马尔可夫模型(HMM)。
优选地，在100-150Hz的频带处执行功率谱分析值计算。此外，功率谱分析值计算在5-25Hz的频带处执行。此外，在5-25Hz和100-150Hz的频带处执行功率谱分析值计算。
根据本发明的实施例，用于在丘脑底核(STN)和脑中的不同区域之间的过渡的手术期间进行实时映射的方法还包括计算高频功率与低频功率的比率的步骤，用于检测STN与脑中不同区域之间的过渡。
优选地，在100-150Hz的频带处测量高频功率，并且在5-25Hz的频带处测量低频功率。
优选地，执行算法以检测从STN到SNr的直接过渡或STN和白物(WM)之间的过渡。
根据本发明的一个实施例，用于在丘脑底核(STN)和脑中的不同区域之间的过渡的手术期间进行实时映射的方法还包括支持向量机(SVM)分析的步骤，用于检测STN与脑中不同区域之间的过渡。
下面列出了本发明的一些实施例的一些另外的示例：
示例1.一种实时导航脑电导联的方法，包括：向脑传递电导联，所述电导联包括至少两个宏电极，所述至少两个宏电极之间具有预定的轴向间隔；将电导联推进到脑中朝向目标区的估计位置；以及在推进期间：在任意一对至少两个宏电极之间获得差分局部场电位(LFP)；以及基于差值和预定轴向间隔确定目标区相对于至少两个宏电极的边界位置。
示例2.根据示例1所述的方法，其中所述至少两个宏电极的特征在于具有大于约10μm2的接触面积。
示例3.根据示例1-2中任一项所述的方法，还包括使用所述至少两个宏电极中的至少一个来刺激脑。
示例4.根据示例1-3中任一项所述的方法，其中脑电导联用于植入。
示例5.根据示例1-4中任一项所述的方法，其中目标区是丘脑底核。
示例6.根据示例1-4中任一项所述的方法，其中目标区是苍白球。
示例7.根据示例1-4中任一项所述的方法，其中目标区是丘脑底核的背外侧振荡区域(DLOR)。
示例8.根据示例1-4中任一项所述的方法，其中目标区是丘脑。
示例9.根据示例1-8中任一项所述的方法，其中所述确定包括计算差分LFP的均方根值。
示例10.根据示例1-9中任一项所述的方法，其中所述确定包括计算差分LFP的功率谱密度值。
示例11.根据示例1-10中任一项所述的方法，其中所述记录用作病理性脑功能的生物学标记物。
示例12.根据示例1-11中任一项所述的方法，其中自动执行推进。
示例13.根据示例1-12中任一项所述的方法，其中自动执行获得和确定。
示例14.根据示例12-13中任一项所述的方法，其中当确定边界过渡时，推进的步长减小至少10％。
示例15.根据示例12-13中任一项所述的方法，其中当确定边界过渡时，推进的速度减小至少10％。
示例16.根据示例1-15中任一项所述的方法，其中当至少两个宏电极过渡进目标区时，确定边界。
示例17.根据示例1-16中任一项所述的方法，其中当至少两个宏电极过渡出目标区时，确定边界。
示例18.根据示例1-17中任一项所述的方法，还包括将电导联重新定位在目标区中，使得至少两个宏电极在目标区内部。
示例19.根据示例1-17中任一项所述的方法，还包括：将电导联重新定位在目标区中，使得至少两个宏电极位于目标区内部，并且至少两个宏电极位于目标区外部。
示例20.根据示例1-17中任一项所述的方法，还包括：将电导联重新定位在目标区中，使得至少一个宏电极在目标区内部，并且至少一个宏电极在目标区外部。
示例21.根据示例1-17中任一项所述的方法，还包括：将电导联重新定位在目标区中，使得至少一个宏电极在目标区的背侧外部并且至少一个宏电极在目标区腹侧外部。
示例22.根据示例1-21中任一项所述的方法，其中通过减去单极信号来导出获得差分LFP。
示例23.根据示例1-21中任一项所述的方法，其中通过感测双极信号来导出获得差分LFP。
示例24.根据示例1-23中任一项所述的方法，还包括校准预定义的轴向间隔以检测不同的局部电活动和相关的远电活动。
示例25.一种用于实时导航脑电导联的系统，包括：电导联，包括至少两个宏电极，所述至少两个宏电极之间具有预定义空间；放大器，用于记录由至少两个宏电极检测到的脑电活动；存储器电路，被配置为记录在所述至少两个宏电极之间生成的差分电场，从而获得局部场电位的差值；以及处理电路，具有用于基于差值和预定义空间确定脑目标区相对于至少两个宏电极的边界位置的指令。
示例26.根据示例25所述的系统，还包括刺激器，用于将电场传递到所述至少两个宏电极中的至少一个。
示例27.根据示例26所述的系统，其中所述两个宏电极中的至少一个包括环。
示例28.根据示例25-27中任一项所述的系统，其中两个宏电极中的至少一个包括至少一个环段。
示例29.根据示例25-28中任一项所述的系统，其中所述导联包括至少4个宏电极，其中至少两个宏电极之间具有预定义空间。
示例30.根据示例25-28中任一项所述的系统，其中所述导联包括至少8个宏电极，其中至少两个宏电极之间具有预定义空间。
示例31.根据示例25-28中任一项所述的系统，其中所述导联包括至少32个宏电极，其中至少两个宏电极之间具有预定义空间。
示例32.根据示例25-31中任一项所述的系统，还包括参考电极，并且其中通过计算至少两个单极电场之间的差值来提供差分电场。
示例33.根据示例25-32中任一项所述的系统，还包括被配置为自动推进电导联的马达。
示例34.根据示例25-33中任一项所述的系统，其中处理电路还包括用于自动确定边界位置的指令。
示例35.根据示例34所述的系统，其中处理电路可操作地连接到马达。
示例36.根据示例35所述的系统，其中处理电路被配置为在确定边界位置时停止马达。
示例37.根据示例35所述的系统，其中所述处理电路被配置为在确定边界位置时指示所述马达使所述导联推进预定距离。
示例38.根据示例35所述的系统，其中所述处理电路被配置为在确定边界位置时指示所述马达将所述导联回溯预定距离。
示例39.一种自动将探针引导至受试者脑中的感兴趣区域的方法，包括：
a.提供所述探针，具有多个宏触点；
b.基于预定的插入轨迹，将探针定位在感兴趣的区域；
c.将探针平移到感兴趣的区域；
d.通过探针沿着预定的插入轨迹记录神经生理反应；
e.基于探针记录的神经生理反应，计算多个预定的观察元件；
f.将所述探针植入所述感兴趣区域内。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于实践或测试本发明的实施例，下文描述了示例性方法和/或材料。如有冲突，将控制专利说明书，包括定义。此外，材料、方法和示例仅是说明性的，并非旨在限制。
如本领域技术人员将理解的，本发明的一些实施例可以体现为系统、方法或计算机程序产品。因此，本发明的一些实施例可以采用完全硬件实施例、完全软件实施例(包括固件、驻留软件、微代码等)的形式或者组合软件和硬件方面的实施例，这些通常在本文中都可以被称为“电路”、“模块”或“系统”。此外，本发明的一些实施例可以采取体现在一个或多个计算机可读介质中的计算机程序产品的形式，该计算机可读介质具有包含在其上的计算机可读程序代码。本发明的一些实施例的方法和/或系统的实现方式可以涉及手动、自动或其组合执行和/或完成选定任务。此外，根据本发明的方法和/或系统的一些实施例的实际仪器和设备，若干选定任务可以通过硬件、软件或固件和/或其组合(例如，使用操作系统)来实现。
例如，根据本发明的一些实施例的用于执行选定任务的硬件可以实现为芯片或电路。作为软件，根据本发明的一些实施例的选定任务可以被实现为由计算机使用任何合适的操作系统执行的多个软件指令。在本发明的示例性实施例中，根据本文描述的方法和/或系统的一些示例性实施例的一个或多个任务由数据处理器执行，诸如用于执行多个指令的计算平台。可选地，数据处理器包括易失性存储器，用于存储指令和/或数据和/或非易失性存储器，例如磁性硬盘和/或可移动介质，用于存储指令和/或数据。可选地，还提供网络连接。还可选地提供显示器和/或用户输入设备，例如键盘或鼠标。
一个或多个计算机可读介质的任何组合可以用于本发明的一些实施例。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或计算机可读存储介质。计算机可读存储介质可以是例如但不限于电子、磁、光、电磁、红外或半导体系统、装置或设备或者前述的任何合适的组合。计算机可读存储介质的更具体示例(非详尽列表)将包括以下内容：具有一条或多条电线的电连接，便携式计算机磁盘，硬盘，随机存取存储器(RAM)，只读存储器(ROM)，可擦除可编程只读存储器(EPROM或闪存)，光纤，便携式光盘只读存储器(CD-ROM)，光学存储设备，磁存储设备或任何前述的合适组合。在本文件的上下文中，计算机可读存储介质可以是任何有形介质，其可以包含或存储程序以供指令执行系统、装置或设备使用或与之结合使用。
计算机可读信号介质可以包括传播的数据信号，其中包含计算机可读程序代码，例如，在基带中或作为载波的一部分。这种传播信号可以采用多种形式中的任何一种，包括但不限于电磁、光学或其任何合适的组合。计算机可读信号介质可以是任何计算机可读介质，其不是计算机可读存储介质并且可以通信、传播或传输程序以供指令执行系统、装置或设备使用或与之结合使用。
计算机可读介质上包含的程序代码和/或由此使用的数据可以使用任何适当的介质传输，包括但不限于无线、有线、光纤电缆、RF等或者前述的任何合适的组合。
用于执行本发明的一些实施例的操作的计算机程序代码可以用一种或多种编程语言(包括诸如Java、Smalltalk、C++等的面向对象的编程语言和传统的过程编程语言，诸如作为“C”编程语言或类似的编程语言)的任何组合来编写。程序代码可以完全在用户的计算机上执行，部分在用户的计算机上执行，作为独立的软件包，部分在用户的计算机上，部分在远程计算机上或完全在远程计算机或服务器上执行。在后一种情况下，远程计算机可以通过任何类型的网络连接到用户的计算机，包括局域网(LAN)或广域网(WAN)，或者可以连接到外部计算机(用于例如，通过互联网使用互联网服务提供商)。
下面参考根据本发明实施例的方法、装置(系统)和计算机程序产品的流程图和/或框图来描述本发明的一些实施例。应当理解，流程图和/或框图的每个框以及流程图和/或框图中的框的组合可以由计算机程序指令实现。这些计算机程序指令可以被提供给通用计算机、专用计算机或其他可编程数据处理装置的处理器以产生机器，使得指令经由计算机的处理器或其他可编程数据处理装置执行，创建用于实现流程图和/或框图块中指定的功能/动作的装置。
这些计算机程序指令还可以存储在计算机可读介质中，可以指示计算机、其他可编程数据处理装置或其他设备以特定方式起作用，使得存储在计算机可读介质中的指令产生包括实现流程图和/或框图一个或多个框中指定的功能/动作的指令的制品。
计算机程序指令还可以被加载到计算机、其他可编程数据处理装置或其他设备上，以使得在计算机、其他可编程装置或其他设备上执行一系列操作步骤，以产生计算机实现的过程，使得在计算机或其他可编程装置上执行的指令提供用于实现在流程图和/或框图一个或多个框中中指定的功能/动作的过程。
本文描述的一些方法通常仅被设计用于计算机，并且对于人类专家纯粹手动执行可能是不可行或不实用的。想要手动执行类似任务(例如基于记录的电信号确定脑中的电导联位置)的人类专家可能预期使用完全不同的方法，例如，利用专家知识和/或人脑的模式识别能力，其比手动完成本文所述方法的步骤更有效。
附图说明
仅通过举例的方式，本文中参考附图描述了本发明的一些实施例。现在详细地具体参考附图，要强调的是，所示的细节是作为示例并且出于说明性讨论本发明的实施例的目的。在这方面，结合附图进行的描述使得本领域技术人员清楚如何实施本发明的实施例。
在附图中：
图1A是根据本发明的一些实施例的导航过程的一般流程图；
图1B是根据本发明的一些实施例的实时导航过程的流程图；
图1C是根据本发明的一些实施例，由微电极、单极宏电极尖峰活动和双极宏电极尖峰活动记录的平均β功率尖峰活动的图；
图2是根据本发明的一些实施例的脑电导联的示例性使用；
图3A-H是根据本发明的一些实施例的导联上的示例性电极配置；其中分别地，图3A-D示出了具有可替代的宏电极配置的导联的侧视图，并且图3E-H示出了具有图3A-D的可替代宏电极配置的导联的俯视图；
图4A-F示出了根据本发明的一些实施例的目标区中的示例性导航和/或重新定位。图4A、图4B、图4C、图4D、图4E和图4F表示宏电极相对于目标边界的不同方位的示例；
图5是根据本发明的一些实施例的用于手动实时导航的系统的框图；
图6A是根据本发明的一些实施例的用于自动实时导航的系统的框图；
图6B是根据本发明的一些实施例的处理电路的框图；
图7是根据本发明的一些实施例的用于自动导航的示例性处理电路决策算法的流程图；
图8是根据本发明的一些实施例的示例性差分计算算法的流程图；
图9A-F是根据本发明的一些实施例的两个三极神经探针记录的示例性图形表示，其中图9A举例说明了归一化的均方根，图9B举例说明了尖峰活动的光谱图，图9C举例说明了LFP的光谱图，图9D举例说明了尖峰活动的光谱图，图9E举例说明了LFP并且图9F举例说明了LFP差分双极宏电极记录的光谱图；
图10是根据本发明的一些实施例的沿着轨迹的示例性功率谱密度(PSD)及其在STN外部和内部的平均频谱；
图11是根据本发明的一些实施例的示例性平均功率(4-35Hz)微电极尖峰活动和沿着轨迹的差分宏电极LFP；
图12是根据本发明的一些实施例的两个平行记录电极之间的示例性群体相干性；
图13是根据本发明的一些实施例的示例性预测的与实际的内外相关值；
图14A和14B是根据本发明的一些实施例的示例性归一化均方根(RMS)和STN内部和外部的共同和独立活动的方差比；
图14C是根据本发明的一些实施例的用于检测STN腹侧边界的过程的流程图；
图15A是根据本发明的一些实施例的在DBS过程期间靶向STN的电极的典型轨迹的简化示意图；
图15B是根据本发明的一些实施例的沿着电极插入轨迹的MER信号的简化图示；
图15C是表示根据本发明的一些实施例的在STN检测的微电极记录期间遇到的解剖结构的简化状态模型；
图16A表示根据本发明的一些实施例，根据归一化均方根(NRMS)分析和光谱功率分布(PSD)分析的三个不同患者的(丘脑底核)STN-(白质)WM过渡的简化图示；
图16B表示根据本发明的一些实施例的根据NRMS和PSD分析的三个不同患者的STN-SNr过渡的简化图示；
图17A是根据本发明的一些实施例的在脑的不同区域中的NRMS分布的简化图示；
图17B是根据本发明的一些实施例的PSD作为频率的函数的简化图示，其具有在脑的不同区域中的线性和对数标度图；
图17C是根据本发明的一些实施例的脑的不同区域中的功率比分布的简化图示；
图18是根据本发明的一些实施例的线性支持向量机的简化图示，该线性支持向量机将决策边界定义为NRMS以及STN与SNr区域之间的功率比两个特征的函数；
图19A是根据本发明的一些实施例的典型电极轨迹NRMS分析的简化图示；
图19B是根据本发明的一些实施例的作为到目标的估计距离(EDT)的函数的典型电极轨迹PSD分析的简化图示；
图19C是根据本发明的一些实施例的作为到目标的估计距离(EDT)的函数的典型电极轨迹中的功率比的简化图示；
图20是根据本发明的一些实施例的用于使用机器学习算法生成用于在线映射的更新模型的过程的流程图；
图21-25A是根据本发明的一些实施例的用于具有不同电极触点重排的差分映射的导联的示意图；
图25B是根据本发明的一些实施例的用于基于记录的MER/LFP信号调节电导联移动参数的过程的流程图；
图26是根据本发明的一些实施例的不同脑区域之间的过渡状态的状态图；
图27是根据本发明的一些实施例的由经训练的系统执行的自动导航过程的流程图；以及
图28是根据本发明的一些实施例的用于基于存储的信息估计脑中的电导联的位置的过程的流程图。
具体实施方式
在本发明的一些实施例中，本发明涉及一种脑导航导联，并且更具体地但非排他地，涉及一种包括宏电极触点的脑导航导联和/或分析这种脑导航导联的方法。
一些实施例的一个方面涉及使用差分(例如双极记录或任何类型的差分记录)将电导联导航到期望的目标中。在一些实施例中，电导联通过神经组织(例如通过脑或脊髓组织)导航。在一些实施例中，差分记录用于记录MER和/或LFP。在一些实施例中，电导联包括两个或更多个电极或电极触点，例如微电极、宏电极或微电极和宏电极的任何组合。在一些实施例中，通过使用一个电极作为到另一个电极的参考电极来组合由两个或更多个电极记录的信号。可选地，当电导联包括多于两个电极时，使用若干电极作为到至少一个不同电极的参考。在一些实施例中，参考电极是其记录的电信号用作其他电极的基线的电极。在一些实施例中，双极或任何类型的差分记录包括通过两个或更多个电极记录MER、LFP和/或差分LFP信号。
根据一些实施例，两个或更多个电极定位在电导联远端的外表面上。可选地，电导联还用于刺激，例如当到达期望目标时的DBS刺激。在一些实施例中，电极在电导联外表面上具有相同的轴向位置，并且在电导联圆周上具有不同的角度位置。可替代地，电极具有相同的角度位置，但沿着电导联圆周具有不同的轴向位置。在一些实施例中，在该电极布置中，电极面向相同的角度方向，但是位于距电导联末端不同的距离处。在一些实施例中，电极定位在探针圆周上的不同轴向位置和不同角度位置处。在一些实施例中，电极在导联圆周上以不同的几何布置定位。
根据一些示例性实施例，两个或更多个电极连接到一个或多个差分放大器，例如以允许双极记录或其他类型的差分记录。在一些实施例中，一个或多个差分放大器用于放大信号的两个或更多个电极数字化信号之间的差分信号。在一些实施例中，差分放大器从由其他电极记录的信号中减去并放大由电导联上的至少一个电极记录的参考信号。在一些实施例中，减去参考信号允许减少来自其他记录信号的噪声。
根据一些实施例，放大是在模拟信号上完成的。在一些实施例中，在放大后进行数字化。在一些实施例中，信号在数字化之前被减去，或者数字化并且之后进行减。
根据一些实施例，通过将连接在电极导线的近端处的插头插入至少一个差分放大器的输入插座，一个或多个差分放大器电连接到至少两个电极。在一些实施例中，至少两个电极连接到单个差分放大器，每个电极连接到不同的输入插座。
根据一些实施例，差分放大器位于导联基座中。在一些实施例中，差分放大器是独立的盒子，可选地永久地附接到导联。在一些实施例中，差分放大器之间的连接是经由插头和插座之间的连接，例如多分支插头或单个电极插头。
根据一些实施例，电导联经由电缆连接到系统，该电缆在远端上具有与导联近端兼容的连接器，并且在近端上具有与系统兼容的连接器。可替代地，电缆永久地连接到系统并且仅在导联近端上具有连接器。
根据一些实施例，存在用于导联的若干类型的连接器：1-导联端上的简单引脚，连接到电缆上的插座连接器。2-“直列式”连接器，其中导联在其近端上具有导电环，并且近端被连接器包围，该连接器具有兼容的导电段(引脚/环)，使得连接器导体在被包围时与导联接触。3-多路复用电路，其中从导联引到系统的物理导线的数量小于被记录的信道的数量。多路复用是通过在以预定方式在导线上传输信号的信道之间切换，对多于一个信道使用相同的物理导线。
根据一些实施例，第一放大级，例如前置放大器或头级，尽可能靠近电极连接，可选地具有10-30厘米的电缆长度，以减少电缆上累积的电磁噪声。在一些实施例中，电缆具有电磁屏蔽，例如“法拉第笼”，以减小电磁噪声的影响。在一些实施例中，在第一放大级之后，在取样之前进一步滤波和放大信号。在一些实施例中，如果所有模拟处理都位于电极附近以减少噪声将是有利的，并且从那里经由数字通信将信号传输到进一步处理。
根据一些实施例，导航系统将由电导联的电极记录的信号与存储在存储器中的电信号的指示或参考指示进行比较，以确定电导联的解剖位置。在一些实施例中，解剖位置是身体的任何区域或部分的描述。在一些实施例中，指示包括电信号、处理后的电信号、电信号值、电信号的特征、信号序列、作为深度的函数的信号值、电极触点方向、不同触点之间的关系以及作为深度的函数、模型参数中的一个或多个。
根据一些实施例，基于电导联的电极之间的轴向和/或角度距离来校准导航系统。在一些实施例中，导航系统测量两个或更多个电极之间的距离。可选地，导航系统测量导联上的最远侧电极与更近侧电极之间的距离。
一些实施例的一个方面涉及使用机器学习算法来训练学习机器，例如计算机或导航系统的处理电路，以区分不同的脑区域和/或使用这种经训练的机器进行导航。在一些实施例中，机器学习用于生成脑模型，并且可选地基于模型生成预测。在一些实施例中，预测被布置为地图，例如预测的功能组织地图，其可选地在自动导航过程期间由学习机器用于期望的目标。可选地，功能组织地图是状态过渡地图。在一些实施例中，学习机器使用功能组织地图来确定电导联的位置和/或确定电导联的位置是否是期望位置。在一些实施例中，机器学习算法包括动态贝叶斯网络、人工神经网络、深度学习网络、结构化支持向量机、梯度增强决策树和长期短期记忆(LSTM)网络。
根据一些实施例，机器学习算法用于修改现有功能组织模型的参数。在一些实施例中，模型包括沿着特定插入轨迹在不同解剖区域中或不同解剖区域上的不同解剖区域的解剖信息。在一些实施例中，算法基于从外科手术过程收集的专家标记数据来修改现有模型的参数。可替代地或另外地，算法使用解剖学和/或生理学和/或可选地存储在数据库中的任何其他相关数据来修改现有模型。
根据一些实施例，功能组织地图包括不同的解剖区域，并且可选地包括解剖区域之间的几何关系。在一些实施例中，根据选定的插入轨迹选择功能组织地图中的解剖区域。此外，功能组织地图包括电信号、统计数据、预测要在选定的解剖区域处测量的指示。在一些实施例中，功能组织地图被提供为分类器和/或预测器，可选地用于每个解剖区域或解剖子区域，例如近端区域、中间区域和/或边界区域。
根据一些实施例，功能组织地图包括记录的信号(例如生理信号或信号特征和解剖位置，例如区域或子域)之间的数据关联的集合。在一些实施例中，功能组织地图包括预测要在特定解剖位置处测量的电信号的指示。
根据一些实施例，功能组织地图允许将通过一种电极类型测量的电信号变换为预测要通过不同电极类型、或者具有不同电极几何重排(例如具有不同直径的电极、不同的电极或电极触点尺寸、不同的相对几何形状)的电极测量的电信号。在一些实施例中，功能组织地图包括记录的信号或信号特征之间的关联以及区域或子域之间的边界。在一些实施例中，将功能组织地图调节为特定电导联类型或特定电导联模型。在一些实施例中，功能组织地图被调节为电导联的外表面上的特定电极布置和/或特定数量的电极和/或电极类型。
根据一些实施例，处理电路将记录的信号与至少一个存储的功能组织地图进行比较，以确定电导联的远端的位置。可替代地或另外地，学习机器将记录的信号与至少一个存储的功能组织地图进行比较，以检测对解剖区域或解剖子域之间的边界的穿越。在一些实施例中，在电导联的推进期间在线更新功能组织地图。
根据一些实施例，当电导联位置固定在期望目标中并用于传递长期刺激时，功能组织地图用于检测电导联的任何移动。在一些实施例中，长期刺激(如提供给植入物的)是长期提供的刺激，例如具有治疗目的的慢性长期刺激治疗，同时短期刺激(例如，在导航手术期间提供给电极)可选地用于诊断目的。
在一些实施例中，通过在刺激之后和/或刺激期间将记录的信号与功能组织地图比较来检测电导联移动。在一些实施例中，如果电导联的位置改变，则向用户和/或专家(例如医生)提供指示。可替代地或另外地，电导联上的不同电极或电极组用于传递长期刺激。
一些实施例的一个方面涉及使用相同的电导联用于导航和长期刺激治疗两者。在一些实施例中，相同的电极用于导航和长期刺激治疗两者。在一些实施例中，包括至少两个宏电极或至少两个微电极的电导联用于导航和长期刺激两者，例如用于DBS治疗。可选地，包括一个或多个宏电极和一个或多个微电极的组合的电导联用于导航和长期刺激两者。
根据一些实施例，第一电极组合用于导航，并且第二电极组合用于施加长期刺激。可选地，一些电极用于导航和刺激两者。可替代地，相同的电极组合用于导航和长期刺激的施加两者。
根据一些实施例，电导联是用于导航到期望的脑区域和刺激脑区域两者的自动或半自动系统的一部分。在一些实施例中，电导联连接到信号记录模块和脉冲发生器，被配置为生成长期刺激。在一些实施例中，一旦到达期望的脑目标，处理电路自动从信号记录模块切换到脉冲发生器，以允许例如将长期刺激治疗传递到期望的脑目标。可替代地，系统在接收到来自系统用户的信号时切换到脉冲发生器和/或提供长期刺激治疗。在一些实施例中，导航系统的处理电路在到达期望的脑目标以进行长期刺激治疗时传递人可检测的指示。在一些实施例中，在接收到指示时，电导联与导航系统断开连接并且连接到脉冲发生器，例如植入的脉冲发生器(IPG)，用于传递长期刺激治疗。
一些实施例的一个方面涉及在电导联进入脑的导航过程期间分析MER和/或LFP信号。在一些实施例中，随着电导联进入脑，在线分析MER和/或LFP信号。可替代地，当电导联的推进停止时，可选地在沿着电导联的推进轨迹的选定位置处分析MER和/或LFP信号。
根据一些实施例，分析MER和/或LFP信号以确定电导联的远端在脑中的位置。另外地或可替代地，分析MER和/或LFP信号以确定是否穿越两个脑区域之间的边界。在一些实施例中，分析MER和/或LFP信号以估计电导联的远端或远端处的电极与至少一个选定的脑区域或子区域和/或区域之间的边界之间的接近度。
根据一些实施例，分析MER信号以检测一个或多个功率谱带。可选地，分析MER信号以检测5-300Hz的频率范围内的功率谱带。在一些实施例中，分析MER信号以检测5-25Hz的低频和/或100-150Hz的高频中的功率带。可选地，分析MER信号以确定较高频带的功率与较低频带的功率之间或选定带的功率之间的比率。
根据一些示例性实施例，通过使用存储的电信号和/或与解剖区域和/或子区域相关联的存储的比率分析所确定的比率来估计电导联的位置。
根据一些示例性实施例，通过从由第二电极记录的信号或信号特征中减去由第一电极记录的信号或信号特征来分析LFP信号，例如以减少噪声。
一些实施例的一个方面涉及通过检测脑区域之间的过渡来导航电导联。在一些实施例中，基于记录的LFP和/或MER信号的分析来检测过渡。在一些实施例中，通过将在线过渡与计划过渡进行比较来导航电导联。可选地，例如通过学习机器自动检测过渡。
根据一些实施例，当确定目标脑区域时，选择电导联插入轨迹。在一些实施例中，从电极插入部位到期望的脑目标或所述目标内的期望的子域准备脑过渡地图。在一些实施例中，地图中的每个1、2、3或更多个过渡与存储在存储器中的MER和/或LFP信号参数的特定值相关联。在一些实施例中，在导航过程期间，将测量的信号参数值与存储的值进行比较，以检测两个区域之间的过渡。
根据一些实施例，如果电导联穿越不期望的边界，则电导联可选地缩回到期望的位置。可替代地，将电极从脑中缩回，并选择可替代的插入轨迹。在一些实施例中，调节过渡地图以匹配特定的插入轨迹。
根据一些实施例，当检测到或预测到区域之间的过渡时，控制和/或监测导航过程的导航系统的用户接收人可检测的过渡指示。可替代地或另外地，基于记录的信号或记录的信号的预测，在到达期望的记录参数值时和/或在进入不期望的区域时接收指示。在一些实施例中，例如在自动导航系统中，过渡指示被传递到处理电路。在一些实施例中，处理电路基于过渡指示自动控制电导联的推进，例如降低或增加电导联的推进速度。可选地，过渡指示以图形方式可视化，例如在地图上，例如解剖地图或图形指示符。
一些实施例的一个方面涉及通过从选定的脑目标或组织中的任何选定位置进行估计来导航电极。在一些实施例中，通过将记录的信号或记录的信号的特征与存储的信号特征进行比较来确定到目标的距离。在一些实施例中，基于特定插入轨迹模拟存储的信号特征。在一些实施例中，通过估计电导联的位置并且知道沿着插入轨迹的模拟信号特征，可以估计与期望目标区域的接近度。
根据一些实施例，在电导联推进进入脑期间监测到期望脑目标的距离。在一些实施例中，基于与期望目标的距离将指示传递给用户。在一些实施例中，根据到目标的距离的变化将指示传递到处理电路，该处理电路可选地调节推进参数指示，例如电导联的推进参数、推进参数值，例如推进速度。在一些实施例中，当电导联更接近期望目标时，推进速度降低。
根据一些实施例，基于与期望目标的接近度来修改采样和/或记录速率。在一些实施例中，基于与所需目标的接近度来改变分析速率、分析方法和/或分析类型。例如，当更接近期望的脑目标时，信号采样率增加。可替代地或另外地，基于与选定脑区域的距离来修改信号采样率。
本发明的一些实施例的一个方面涉及通过差分宏电极感测实时确定进和/或出目标脑区的过渡，该宏观电极具有预定的轴向间隔。在一些实施例中，预定间隔是根据通常由每个位置中的宏电极检测的电活动的分布，例如，每个宏电极通常感测到的局部和/或远活动。可替代地或另外地，轴向间隔由目标区大小限定。可选地，根据目标大小区选择轴向间隔。在一些实施例中，宏电极包括尺寸大于典型神经元细胞(例如具有10μm2和20μm2之间的投影面积的典型神经元细胞)不包括其轴突部分的接触区。在一些实施例中，脑目标区包括控制运动的脑中的区，可选地丘脑和/或丘脑底核(STN)和/或苍白球和/或STN的背外侧振荡区域(DLOR)。在一些实施例中，进和/或出目标脑区的过渡包括确定相对于宏电极的边界位置。
潜在地，至少两个宏电极之间的预定轴向间隔提供可用于识别脑目标区的边界的差分感测。在一些实施例中，两个电极之间的间隔被配置为足够大(例如，大于0.1mm)以提供差分记录。在一些实施例中，两个电极之间的间隔被配置为足够小(例如小于1.2mm)以检测相互背景，例如以检测相同的远电活动。例如1.1、1、0.5mm或任何中间或更小的值。
在一些实施例中，宏电极记录被配置为检测电极触点区域中神经元群体的聚集活动。例如，聚集活动可以包括远场活动、可选的神经元体积电导和局部场活动、可选的局部场电位(LFP)的组合。在一些实施例中，神经元体积电导源自皮质球形壳偶极子，其由皮质的有组织和/或同步活动生成。在一些实施例中，LFP是细胞外记录的电位，其具有低范围(例如，0.1-70Hz)的频率，其可能代表亚阈值活动，例如突触活动和/或流向神经元的信息。在一些实施例中，同时记录包括在小于通过脑体积电导测量的信号的典型变化率的时间框架内记录。
在一些实施例中，同时的单极宏电极记录可以产生差分双极记录。例如，可以通过从近端电极(即更远离导联端的电极)记录的信号中减去从远端电极(即更接近导联端的电极)记录的信号，或者反之亦然，从近端电极记录的信号中减去从远端电极记录的信号，来分析双极记录。可替代地或另外地，可以通过任何一对宏电极之间的直接双极感测来提供差分记录。可选地，单极宏电极记录可以产生差分双极记录，例如，如果查看信号的统计性质，例如功率带平均功率水平。在使用参考时以单极方式感测宏电极，然后减去记录以提供差分计算的潜在优点是在选定数量的记录宏电极中具有灵活性。
差分记录可以消除宏电极记录部位之间的相似信号，这很可能代表远场活动。在一些实施例中，差分宏电极记录在相对长的范围内消除皮质活动，例如在水平平面中长范围为0.1-5mm和/或在竖直平面中高达70mm。
在一些实施例中，宏电极之间的差分记录用于识别局部生成的神经元活动。例如，使用实时和/或在线记录同时感测多个宏电极的潜在优点是有可能在多个位置同时记录神经元体积电导。在一些实施例中，可选地通过导出差分感测来识别并从每个电极记录中消除相互体积电导信号，可能仅提取局部生成的神经元活动。
在一些实施例中，通过自动推进具有宏电极的脑导航导联并自动识别脑区过渡来自动进行导航。可选地，记录宏电极的差分电生理学检测并自动分析目标验证。在一些实施例中，宏电极的信号之间的ΔLFP用作进和/或出目标脑区的过渡的标记和/或签名。
在一些实施例中，差分LFP记录用于检测主要在STN的背外侧部分内生成的β振荡活动。在美国专利号8,792,972(通过引用并入本文)中公开了在背外侧振荡区域(DLOR)和STN的感觉运动区域之间存在对应关系，并且β振荡活动可能预测STN深层脑刺激(DBS)的有效接触。在一些实施例中，还通过识别可能存在于患有帕金森氏病(PD)的患者中的局部增加的振荡活动来确定STN边界。
在一些实施例中，差分记录用于确定进脑目标区(例如STN)的进入部位。可替代地或另外地，差分记录用于确定出脑目标区(例如STN)的出口部位。识别从脑区出口过渡的潜在优点是避免过度渗透到不期望刺激的脑区。可替代地或另外地，差分记录用于识别脑目标区的子域之间的过渡，例如进和/或出STN的运动子域。
潜在地，包括在线检测和/或计算的实时差分记录可以减少操作时间，可以节省例如手术室和/或医务人员可用性的成本，以及有可能减少患者的不适，因为患者可能在手术过程中醒来。
在一些实施例中，差分感测用于识别至少四个刺激点，可选地，至少一个刺激点位于STN外部，并且至少三个刺激点位于STN内部。可选地，STN内的至少两个刺激点位于运动子域内。
可选地，在确定目标区的边界和/或内部位置之后，提供刺激测试。在一些实施例中，传感器定位在患者身体上，可选地获得对刺激测试的生理反应。在一些实施例中，自动检测刺激，并且可选地由处理电路分析。
本发明的若干实施例的一个方面涉及一种电脑导联，其具有用于进入脑的远端和用于由使用者操作的近端，并且具有至少四个宏电极触点。在一些实施例中，两个远端宏电极之间具有预定间隔，可选地具有适合于检测目标区的边界的分辨率。可替代地或另外地，两个近端宏观电极之间具有预定间隔，可选地具有适合于检测目标区的边界的分辨率，其与远端距离相同或不同。可选地，远端的一对宏电极和近端的一对宏电极通过适合于刺激过程的预定的间隔分开。
一些实施例的一个方面涉及一种自动调节电导联推进参数的导航系统。可选地，导航系统调节推进参数，同时连续地将电导联推进到期望的目标区域。在一些实施例中，导航系统以小于0.04(例如0.03、0.02、0.01或任何中间或更小值秒)的延迟调节电导联的推进参数。在一些实施例中，基于记录的信号(例如基于MER、LFP或差分LFP记录的信号)调节电导联的推进参数。可替代地或另外地，根据电引导导航计划(可选地模拟计划)来调节电导联推进参数。例如，导航计划确定了如何调节每区的设置或规则显示以基于位置或检测更改设置。在一些实施例中，电导联推进参数包括推进方向、推进速度、推进持续时间、推进步骤、每个步骤的持续时间和/或速度和/或步骤之间的间歇的持续时间。
根据一些实施例，当电导联接近期望目标附近时，电导联推进被修改，例如减速。在一些实施例中，当执行电导联的定位微调时，例如当将电导联定位在期望的子区域中时，修改电导联推进。在一些实施例中，当需要更高的映射时，降低电导联推进速度。在一些实施例中，当处理速度慢于期望速度时，修改电导联推进。在一些实施例中，例如基于与选定区域的接近度来预测对更高映射分辨率的需求。
根据一些实施例，电导联导航计划包括可选地由专家选择的选定插入轨迹，以及与插入轨迹匹配的电导联推进参数值。在一些实施例中，电导联导航计划存储在导航系统的存储器电路中。在一些实施例中，处理电路或控制电路通过控制连接到电导联的马达来控制电导联的推进。可选地，马达经由驱动器(例如微型驱动器)连接到电导联。在一些实施例中，处理电路控制马达的旋转速度、时间和/或方向。
根据一些示例性实施例，处理从被配置为监测电导联的推进的至少一个传感器接收信号。在一些实施例中，至少一个传感器感测电导联的速度、加速度、移动持续时间和/或方向。另外地或可替代地，至少一个传感器感测电导联的插入深度。在一些实施例中，传感器安装在导联上或连接到导联的驱动器上。
在一些实施例中，导航系统自动停止电导联的推进。在一些实施例中，导航系统在到达期望目标时停止电导联。可替代地或另外地，如果与电导联的推进相关的至少一个参数值不是根据期望值或者不在期望值范围内，则导航系统停止电导联的推进。例如，至少一个参数包括推进速度。在一些实施例中，如果电导联推进太快或以未预期的速度推进，则导航系统自动停止导联，例如通过停止马达和/或驱动器。
根据一些实施例，导航系统基于在电导联推进期间记录的信号自动停止电导联的推进。可替代地，导航系统基于插入轨迹的模拟自动停止电导联的推进。在一些实施例中，当穿越推进参数的安全限制时，导航系统停止电导联的推进。
根据一些实施例，电导联朝向目标区域推进，同时记录电信号。在一些实施例中，导联通过连接到导联的马达或驱动器推进。在一些实施例中，在推进时，导航系统分析所记录的信号以可选地使用一个或多个算法来检测与边界或边界穿越的接近度。在一些实施例中，处理电路基于分析结果控制导联的推进。在一些实施例中，导联在信号处理期间推进。
根据一些实施例，如果在生成分析结果方面存在延迟，例如导联推进到2μm、5μm、10μm、20μm、50μm的允许距离而没有接收分析结果时的延迟，则停止推进导联。可替代地，导联的推进速度降低，例如降低至少1％，例如降低1％、5％、10％、50％或任何中间值或更大值。在一些实施例中，根据与期望目标的接近度或基于导联的插入轨迹来确定允许距离。在一些实施例中，调节推进速度以使沿着插入轨迹的解剖区域的摩擦最小化。
一些实施例的一个方面涉及通过插入至少两个电导联导航到期望的脑目标。在一些实施例中，至少两个电导联中的每个包括至少一个微电极和/或至少一个宏电极触点。在一些实施例中，至少两个电导联记录MER、LFP和/或差分LFP信号。在一些实施例中，至少两个电导联之间的距离在0.5-5mm的范围内，例如0.5mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm或任何中间距离。
根据一些实施例，当至少两个电导联的电导联到达期望的脑目标时，其用于传递长期刺激，例如DBS刺激。可替代地，用刺激电导联替换电导联。在一些实施例中，所述至少两个电导联用于同时或通过连续脉冲向不同目标标传递长期刺激，可选地具有0-100μs之间的脉冲延迟。
一些实施例的一个方面涉及使用状态过渡地图将电导联导航到选定的脑目标。在一些实施例中，状态过渡地图被调节到特定的插入轨迹。在一些实施例中，状态过渡地图包括解剖信息，例如沿着插入轨迹的解剖区域的列表，以及预测在解剖区域和/或相邻解剖区域之间的边界处测量的电信号。在一些实施例中，状态过渡地图是在本发明的一些实施例中使用的功能组织地图的示例。
根据一些实施例，电导联上的电极在沿着选定轨迹的导航期间记录来自脑组织的电信号。在一些实施例中，将记录的脑信号与状态过渡地图进行比较，例如以确定电导联的解剖位置。在一些实施例中，基于与状态过渡地图的比较，导航系统检测两个解剖区域之间的过渡并且可选地向用户生成指示。可替代地或另外地，基于与状态过渡地图的比较，导航系统确定电导联是进入还是离开选定的脑目标。
在一些实施例中，在导航过程期间例如通过分析记录的电信号，并使用状态过渡地图中的分析信号更新状态过渡地图。在一些实施例中，基于与插入轨迹相关联的状态过渡地图来选择插入轨迹。例如，用户可以选择预测电极记录最小噪声信号的插入轨迹。
一些实施例的一个方面涉及估计电导联与两个解剖区域之间的边界之间的接近度。在一些实施例中，估计电导联远端的侧面与边界之间的接近度。在一些实施例中，基于由位于电导联的远端上的至少两个电极记录的MER和/或差分LFP信号来估计接近度。
在一些实施例中，通过使用功能组织地图分析所记录的电信号来估计与边界的接近度，所述功能组织地图包括与解剖区域相关联的电信号的参考指示。在一些实施例中，如专利申请IL2017/050328中所述记录电信号，该专利申请通过引用并入本文。
根据本发明的一些实施例，本文描述的方法和设备用于将至少一个电导联导航到用于DBS刺激的一个或多个潜在目标中。在一些实施例中，DBS刺激可选地用于治疗运动障碍，例如PD、肌张力障碍和/或特发性震颤。长期刺激，例如用于治疗运动障碍的DBS刺激，可选地传递至丘脑底核(STN)、苍白球内部(GPi)、苍白球外部(GPe)、丘脑腹侧中间(VIM)核、丘脑、基底神经节核、海马穹窿和/或脑桥脑核(PPN)或任何其他潜在的脑目标。
根据一些实施例，使用用于定位STN出口区和促进从STN到SNr的过渡检测的自动过程。在一些实施例中，使用RMS值的自动方法成功识别STN-白质(STN-WM)过渡。在一些实施例中，沿着预先计划的轨迹的MER用于在帕金森氏病的DBS手术期间确认STN区域。可选地，MER允许STN出口点和SNr入口点之间的分离。在一些实施例中，在STN的腹侧区域上存在较少的动觉神经元，STN VMNR神经元的特征在于始终降低β带和增加γ(30-100Hz)活动。
根据一些实施例，单个单元的理想隔离需要5-10μm的电极步长并且非常耗时。可选地，基于未分类的多单元活动的归一化均方根(NRMS)值易于测量。在一些实施例中，STN-进入和STN-出口通常分别标记为NRMS的急剧增加和减少。可选地，NRMS与模拟信号的光谱特征一起使用，其是计算上计算的。
根据一些示例性实施例，使用NRMS和来自功率谱的特征，存在若干使用自动检测方法将STN与SNr区分开的方法。一些研究提出了基于规则的检测方法；但是，这些基于规则的系统无法检测直接的STN-SNr过渡。
根据一些实施例，STN和SNr之间的准确区分对于实现最佳治疗益处同时避免帕金森氏病(PD)DBS手术中的精神病并发症是重要的。在一些实施例中，已经在患有晚期PD的患者中证实了双侧STN DBS对运动症状和生活质量的有益作用；然而，也有报道称STN DBS引起精神病并发症。在具有脉冲控制障碍的PD的一些患者中，异常行为可可选地通过DBS导联的腹侧接触引发而通过关闭该接触来抑制。在一些实施例中，通过刺激位于SNr中的活动接触诱导躁狂和抑郁症状。可替代地，SNr被假定为特别涉及步态期间的平衡控制。因此，与标准STN刺激相比，SNr和STN的组合刺激改善了轴向症状(包括步态、平衡和姿势的冻结)。
根据一些实施例，晚期帕金森氏病(PD)的外科手术治疗包括丘脑底核(STN)的高频深部脑刺激(DBS)，其已被证明随着时间的推移在手术上是安全的和有益的。
在一些实施例中，沿着预先计划的轨迹的微电极记录(MER)经常用于在帕金森氏病的DBS手术期间改善STN位置的描绘。在一些实施例中，STN的背外侧区域的检测从电活动的变化是明显的：通过均方根、RMS和β-振荡活动测量(13-30Hz),MER的总功率的急剧上升。
相反，在一些实施例中，若干因素可使得腹侧STN边界的电生理学确定更加困难，尤其是不间断的STN-SNr过渡，因为活动(和RMS)没有急剧下降。此外，STN腹侧域中的细胞具有类似SNr细胞的激发特性(减少的β带和震颤频率振荡)。
在一些实施例中，STN出口的电生理学确定可能是具有挑战性的，因为STN中的白质间隙可能导致STN出口的早期检测。因此，STN腹侧边界的电生理学确定可能是模糊的并且偶尔难以定义。
尽管在一些实施例中，最近的成像研究已经能够改善STN和SNr之间的区别，但仍然需要电生理学以在术中辨别和验证STN-SNr过渡。
在一些实施例中，应当理解，期望用于定位STN出口区和促进从STN到SNr的过渡检测的自动过程。在一些实施例中，已经使用RMS值的现有自动方法在识别STN-白质(STN-WM)过渡方面是成功的，但是在识别STN-SNr过渡方面不成功。
根据一些实施例，沿着预先计划的轨迹的MER通常用于在帕金森氏病的DBS手术期间确认STN区域；然而，对于MER是否允许STN出口点和SNr入口点之间的可靠分离缺乏共识。在一些实施例中，在STN的腹侧区域上存在较少的动觉神经元，例如STN VMNR神经元的特征在于持续降低的β带和增加的γ(30-100Hz)活动。
在一些实施例中，类似地，SNr中神经元的放电模式(低于STN目标)缺乏β带和震颤频率振荡，同时具有增加的γ活动。此外，已经观察到具有SNr和STN细胞两者的发射特征的细胞岛。因此，在一些实施例中，从STN到SNr的过渡的电生理学确定是模糊的并且难以评估。
根据一些实施例，一些研究已经开发了基于客观和定量MER特征的STN的自动检测和可视化，以及SNr的自动检测和可视化。可选地，这些研究中的一些使用了需要尖峰检测算法来识别发射模式的特征。虽然这些特征可以帮助检测SNr附近的STN腹侧边界，但是在实时术中情景中计算神经元尖峰特征仍然具有计算上的挑战性。
而且，在一些实施例中，单个单元的理想隔离需要5-10μm的电极步长并且非常耗时。相反，基于未分类的多单元活动的归一化均方根(NRMS)值易于测量。在一些实施例中，STN-入口和STN-出口通常分别标记为NRMS的急剧增加和减少。一些研究使用NRMS以及模拟信号的光谱特征，这些特征是通过计算计算的。然而，在一些实施例中，这些光谱特征不允许可靠且鲁棒地识别STN和SNr之间的过渡。
根据一些实施例，使用NRMS和来自功率谱的特征，存在使用自动检测方法将STN与SNr区分开的几种方法。一些研究可选地提出基于规则的检测方法；但是，这些基于规则的系统无法检测到直接的STN-SNr过渡。
根据一些实施例，STN和SNr之间的准确区分对于实现最佳治疗益处同时避免PDDBS程序的精神病并发症是最重要的。在一些实施例中，已经在患有晚期PD的患者中证实了双侧STN DBS对运动症状和生活质量的有益作用；然而，还报道了STN DBS引起的精神病并发症。在一些实施例中，在具有脉冲控制障碍的PD的一些患者中，可以通过用DBS导联的腹侧接触刺激并通过关闭该接触来抑制异常行为。可替代地或另外地，还报道了通过刺激位于SNr中的活动接触诱导躁狂和抑郁症状。另一方面，在一些实施例中，SNr被假定为特别涉及步态期间的平衡控制。因此，据报道，与标准STN刺激相比，SNr和STN的组合刺激改善了轴向症状(包括步态、平衡和姿势的冻结)。总之，在一些实施例中，STN-SNr过渡和STN下边界检测的自动且可靠的定位可以导致DBS导联的改善的定位和更好的DBS临床结果。
根据本发明的一些实施例，电极通过护套、导联、导管中的开口传递，并且可选地具有面向组织的暴露的电极触点。
本发明的一些实施例的广泛方面涉及通过使用差分LFP记录来检测STN边界。在一些实施例中，电导联包括具有至少两个宏触点的电极，其可选地用于检测STN中的入口。在一些实施例中，该电导联用于检测进入Gpi和其他解剖区域的入口。
本发明的一些实施例的广泛方面涉及检测从STN到SNR或白质的出口。在一些实施例中，为了检测从STN的出口，电导联包括至少一个微电极。
在实施例的一些实施例中，电极探针是电导联的示例。
根据一些实施例，电导联上的至少一个微电极记录MER和/或LFP，用于检测接近度、解剖区域和/或边界穿越之间的边界。
在详细解释本发明的至少一个实施例之前，应理解，本发明不一定限于其应用于以下描述中阐述和/或在附图中和/或在示例中说明的构造细节和组件和/或方法的布置。本发明能够具有其他实施例或者能够以各种方式实践或实施。
示例性电导联插入和导航
根据一些示例性实施例，将电导联插入脑中。在一些实施例中，插入电极以识别期望的脑目标。可选地，选择期望的脑目标用于传递治疗，例如深部脑刺激(DBS)治疗。在一些实施例中，用于映射和/或检测期望的脑目标的相同电极也用于刺激期望的脑目标。
现在参考图1A，其描绘了根据本发明的一些实施例，用于将电导联插入脑中并将电极导航到期望的脑目标的一般过程。
根据一些示例性实施例，在框101处专家(例如医生)确定将电极插入受试者(例如患者)的脑中。在一些实施例中，医生基于诊断结果确定将电极插入脑中。可选地，诊断基于成像技术(例如MRI、CT、PET-CT或任何其他成像技术)的结果。在一些实施例中，基于成像技术的结果来选择电导联的脑目标。在一些实施例中，在选择脑目标之后选择插入轨迹。可选地，还选择至少一个替代插入轨迹。在一些实施例中，脑目标包括丘脑底核(STN)和/或苍白球和/或运动子域，其被估计为STN的背外侧振荡区域(DLOR)。
根据一些示例性实施例，在框103处打开患者的颅骨。在一些实施例中，在颅骨中打开电导联的进入点。可选地，基于选定的插入轨迹和/或至少一个替代插入轨迹打开入口点。
根据一些示例性实施例，在框105处将电导联插入并推进到脑中。在一些实施例中，电导联包括定位在电导联的外表面上的至少两个宏电极触点。在一些实施例中，宏电极包括环形电极或分段电极。可替代地，电导联包括至少两个微电极或微电极触点，其位于电导联的外表面上和/或当电导联推进到脑中时作为引导前端的电导联的远端。可选地，电导联包括至少一个微电极触点和至少一个宏电极触点。在一些实施例中，电导联包括导联200或导联504，如图3A-H、图4A-4F和图5所示。
根据一些示例性实施例，电导联包括至少两个电极。在一些实施例中，至少两个电极中的一个，例如环形宏电极或分段宏电极位于电导联的圆周上。在一些实施例中，第二电极，例如微电极从导联内腔延伸穿过导联圆周上的开口。在一些实施例中，开口位于电导联远侧末端处。可替代地或另外地，开口位于电导联的侧面上。
根据一些示例性实施例，电极触点，例如微电极触点和/或宏电极触点在电导联上具有相同的轴向位置，但在电导联的圆周上具有不同的角度位置。可替代地，电极触点具有相同的角度位置，但沿着电导联的外表面具有不同的轴向位置。
根据一些示例性实施例，在记录周围脑组织的电活动的同时，在第一厘米之后，电导联以连续移动或近连续移动的方式插入脑中。可替代地，电导联以预定步骤插入脑中。在一些实施例中，当电导联位置固定时，电导联记录周围脑组织在这些预定步骤之间的电活动。在一些实施例中，电极的插入速度可选地基于记录的结果和/或轨迹而改变。
根据一些示例性实施例，电导联通过不断地激活马达(例如图6A中所示的马达602，其在功能上连接到导联)而连续地朝向选定目标推进。可替代地或另外地，通过不断地激活驱动器(例如图6A中所示的微驱动器或驱动器603)，电导联连续地朝向选定目标推进。在一些实施例中，马达不断地使导联逐步推进，直到由用户或计算机命令明确地停止推进。
根据一些示例性实施例，在框107处，电导联记录MER或LFP。在一些实施例中，当导联推进到脑中时，电导联连续记录MER或LFP。可替代地，在电导联的移动步骤之间记录MER或LFP。在一些实施例中，信号被处理为连续信号。可替代地，以段的形式处理信号，其中每个段包括在特定时间窗口中记录的信号。在一些实施例中，MER指的是微电极记录，其被分成
1-单个单位活动(SUA)-基本上记录单个神经元或来自少量神经元(例如最大数量的10个神经元，例如10、9、5或任何中间或更少数量的神经元)的电位，它们可选地是高频信号(约300-6000Hz)。
2-多单元活动(MUA)-记录多个神经元(例如至少50个神经元，例如50、60、70个神经元或任何中间或更大数量的神经元)的不可区分的电位，可选地具有与SUA相似的频率特性。
3-局部场电位(LFP)-来自不能区分个体的群体的记录，例如大神经元群体的电位，可选地通过分析低频含量(<300Hz)。
根据一些示例性实施例，在框109处分析记录的MER或LFP。在一些实施例中，分析包括计算记录信号的不同特征，例如根据每个电极深度或选定的电极深度处的记录的信号计算均方根(RMS)估计。可选地，将RMS归一化，例如归一化至白质RMS或用作基线的任何确定区域的RMS，以产生归一化RMS(NRMS)。在一些实施例中，分析包括生成功率谱或一个或多个带的平均功率谱。
根据一些示例性实施例，在插入电导联期间，在框111处，系统确定电导联或至少一个电极触点是否穿越脑区域之间的边界。可选地，系统确定电极是否穿越边界，例如，背侧边界进入期望的脑目标或进入期望的子区域。在一些实施例中，两个脑区域之间的过渡基于至少一个脑区域的神经元活动的记录。在一些实施例中，基于差分局部场电位(LFP)的记录来确定两个脑区域之间的过渡，例如基于提取的均方根(RMS)值，以及根据差分LFP信号计算归一化的均方根。另外地或可替代地，执行功率谱分析，例如通过计算(可选地归一化的)功率谱分析密度(PSD)值，以沿着插入轨迹记录神经生理活动。可替代地或另外地，对分析结果执行统计分析，例如，中值和中值的标准误差。可替代地或另外地，计算不同频域中的功率，例如，α功率、β功率等。在一些实施例中，计算动态贝叶斯网络，诸如基于部分和/或全部沿着插入轨迹的计算的功率谱分析值的隐马尔可夫模型(HMM)，可选地沿着插入轨迹分配给每个选择的点，多个区域中具有最高概率值的区域。在一些实施例中，在插入电导联期间检测STN的下边界。可选地，检测STN和SNr区域之间的过渡。
根据一些示例性实施例，在框113处，在插入电导联期间，系统确定电导联或至少一个电极触点是否接近期望目标。在一些实施例中，系统以与框109和111中描述的过程类似的方式确定电导联或至少一个电极触点是否接近期望的目标。
根据一些示例性实施例，在框115处，系统确定探针上的电导联或至少一个电极触点是否位于期望的脑目标中或者位于期望的相对位置处。在一些实施例中，确定目标区的边界，例如以确定电导联是位于目标区内还是位于目标区旁边。可替代地或另外地，系统确定电极是否离开期望的脑目标或子区域。在一些实施例中，期望的脑目标是选择用于治疗的脑目标，可选地在框101处进行DBS治疗。
根据一些示例性实施例，系统使用与框109和111中描述的过程类似的过程来确定电导联是否在期望的脑目标处和/或电导联是否没有离开期望的脑目标。
根据一些示例性实施例，如果电导联位于期望的脑目标处，则在框117处执行定位微调。在一些实施例中，通过将电导联缓慢移动到期望的脑目标内的特定位置来执行定位微调，可选地通过以0.1-5mm的小步长(例如0.5、1、2mm或任何中间距离)推进或缩回探针。可选地，旋转电导联，例如以到达至少一个电极与选定目标之间的期望角度位置。
根据一些示例性实施例，在框119处用刺激电导联替换电导联。在一些实施例中，基于先前由记录电导联执行的记录，将刺激电导联定位在期望的脑目标处。可替代地，用于记录的电导联也用于提供刺激，例如DBS到期望的脑区域。在一些实施例中，通过与用于MER和/或LFP记录的电极不同的电极传递DBS。可替代地，用于MER和/或LFP记录的一个或多个相同电极用于传递DBS。
根据一些示例性实施例，一旦将用于刺激的电导联的位置固定，则在121处闭合头骨。
根据一些示例性实施例，如果在115处确定电导联不在期望的目标处，则在123处电导联缩回。在一些实施例中，从脑中去除电极。可替代地，将电极缩回到选定的脑区域。
根据一些示例性实施例，在125处电导联或不同的电导联沿着替代的插入轨迹插入并推进。在一些实施例中，如果电导联缩回到选定的脑区域，则电极沿着不同的轨迹推进到选定的脑目标。
使用差分LFP的示例性实时导航过程
在一些实施例中，通过推导宏电极的差分双极感测确定进/或出目标脑区域的过渡来进行导航。在一些实施例中，确定沿着电导联的插入轨迹定位的相邻解剖区域之间的过渡。在一些实施例中，直接从任何一对宏电极之间的感测导出差分双极感测。可替代地或另外地，通过减去至少两个宏电极和参考之间的单极感测的测量值来推导差分双极感测。使用单极传感的潜在优势是宏电极数量和配置具有更高的灵活性。
在一些实施例中，在手术之前，使用磁共振成像(MRI)和/或计算机断层扫描(CT)扫描来估计目标在脑内的位置。可选地，估计的位置用于计算估计的插入轨迹。
现在参考附图，图1B示出了根据本发明的一些实施例的实时导航过程的流程图。在一些实施例中，导航开始于步骤102，此时在框104处脑电导联，例如将具有至少两个宏电极的电极探针传递到脑中。可选地，在框106处导联朝向估计的目标位置推进，例如朝向丘脑底核(STN)和/或苍白球和/或估计为STN的背外侧振荡区域(DLOR)的运动子区域。估计的轨迹可选地基于预先获取的成像，例如CT和/或MRI扫描。
在一些实施例中，导联由用户手动推进。可替代地或另外地，导联由马达和控制电路自动推进。可替代地或另外地，导联通过由用户控制的马达半自动地推进。在一些实施例中，导联以连续方式推进。可替代地或另外地，导联以逐步的方式推进。在一些实施例中，一旦确定了边界过渡，就减小了导联推进速度和/或步长。
在一些实施例中，在框108处从宏电极感测推导差分局部场电位(LFP)。在一些实施例中，在框108处可以通过直接测量任何一对宏电极之间的双极感测而获得差分LFP。可替代地或另外地，在框108处同时记录单极宏电极感测。在一些实施例中，在小于脑的体积电导变化的变化的时间框架内提供同时记录。如本文所用，体积电导是指源自相对远离被检查区的区域的电脑活动，例如，源自大于1mm、或大于3mm、或大于5mm的活动，或任何这些范围之间的水平距离，或竖直于被检查区至少2mm、或5mm、或10mm距离的活动。如本文所用，水平地被定义为基本垂直于电导联的纵向轴线，并且竖直地被定义为基本平行于电导联的纵向轴线。
在一些实施例中，在框110处通过减去任何一对宏电极的感测信号来计算差分局部场电位(LFP)。可选地，从来自近端电极(即远离导联端部的电极)记录的信号减去来自远端电极(即更靠近导联端部的电极)记录的信号来推导差分LFP。减去从至少两个宏电极导出的单极信号的潜在优点在于由每个宏电极拾取信号的组成。潜在地，每个宏电极感测局部生成的活动和远场活动两者，例如用于体积电导。在一些实施例中，远场活动是高体积区域的活动，并且可选地，远场活动测量允许具有脑区域的全局视图。可选地选择宏电极之间的轴向间隔或距离，使得局部活动可能与每个宏电极不同，但远场活动在所有宏电极之间可能是相似的。在一些实施例中，选择是通过选择导联或通过选择导联上的哪一个或多个电极用于记录来进行的。
然后，在框110处，计算的LFP可选地用于进一步分析以确定目标边界。在一些实施例中，边界是进入目标区的入口。可替代地或另外地，边界是从目标区的出口。可替代地或另外地，边界是目标区的子域之间的过渡。在一些实施例中，在一些实施例中也称为子区域的子域是更大解剖区域内的区域。在一些实施例中，一旦从在边界上过渡的至少两个宏电极导出差分双极感测，就确定目标边界。
根据一些示例性实施例，基于计算的LFP，可选地在实时或在线脑导航过程中确定目标边界，例如边界或目标区，或电导联所在的选定子域。在一些实施例中，基于记录的LFP信号和记录信号的电极之间的轴向间隔距离和/或角度间隔来确定目标边界。
在一些实施例中，一旦确定了边界，则在框120处向回移动导联，例如，一旦确定了从STN的出口，导联就被移回到STN中。确定出口边界并步进退回的潜在优点是验证远离不应受到刺激的脑区，例如黑质中的网状结构。
可替代地或另外地，一旦确定了边界，则在框140处停止导联移动。可选地，一旦确定了进入目标区的进入点，就停止导联。例如，在确定进入点之后，可选地提供导联的刺激以可选地进一步确定导联的位置。
可替代地或另外地，一旦确定了边界，则在框160处进一步推进导联。在一些实施例中，导联以减小的速度和/或步长推进。可选地，在确定入口边界之后，进一步推进导联以探索出口边界。可替代地或另外地，进一步推进导联以确定子域边界。
示例性地基于电极的轴向和/或角度间隔来确定边界
根据一些示例性实施例，例如如框100所讨论的，通过了解电极探针上的电极的轴向和/或角度分布，可以确定电极探针是否穿越两个区域之间的边界。现在参考图1C，其描绘了根据本发明的一些实施例，沿着STN轨迹的平均β功率(12-35Hz)微电极尖峰活动、单极宏电极LFP和双极宏电极LFP。
根据一些示例性实施例，确定或检测边界的位置取决于或检测分辨率取决于电极的尺寸，例如取决于宏电极的尺寸或其面向组织的外表面的尺寸以及可选地它们在电极探针外表面上的分布。
现在参考图1C，其描绘了根据本发明的一些实施例的沿着插入轨迹的平均β功率(12-35Hz)微电极尖峰活动、单极宏电极LFP和双极宏电极LFP。
根据一些示例性实施例，曲线170表示由双极宏电极LFP记录的平均尖峰活动，曲线172表示由微电极SPK记录的平均尖峰活动，并且曲线174表示由单极宏电极LFP记录的平均尖峰活动。在一些实施例中，宏电极记录曲线170均为0.5mm宽，并且间隔0.5mm。在一些实施例中，y轴值指示β带中的功率(以z得分表示)，归一化为4-200Hz带中的功率。在一些实施例中，x轴上的0表示最远端宏电极到STN的进入口，如通过常规的基于微电极尖峰的STN检测算法所确定的。
根据一些示例性实施例，由曲线170示出的双极LFPβ带功率在远端宏触点进入STN之前开始稍微上升，并且继续增加直到第二宏触点完全在边界内，在1.5mm之后-宏电极的远边缘之间的距离。然后它开始减少，可能是因为远端接触正在移出主要β振荡区域(DLOR)。在一些实施例中，通过找到双极LFPβ带功率的峰值的深度，或者功率停止上升的深度，并且减去宏电极的远边缘之间的距离，可以推导出边界位置。
根据一些示例性实施例，如果宏电极的尺寸较大，例如，如在植入的DBS电极中常见的约1.5mm宽，则宏电极的远边缘之间的距离约为3.5mm，并且在近端宏电极完全在DLOR内部之前，远端宏电极可能会离开DLOR很多次，并且因此不允许检测边界。
根据一些示例性实施例，通过知道电极之间的角度间隔来确定边界。在一些实施例中，当两个接触都在DLOR内时，记录最大相对β带功率。在一些实施例中，通过知道角度几何形状和沿着旋转轴的峰值信号位置来确定边界。
根据一些示例性实施例，使用多对宏电极，可以比较不同对之间的相对差分β带功率，以找到具有最大功率的对并使用该数量作为峰值。可替代地，可以使用多个双极测量值的内插来限定峰值，并且从中通过减去电极对的远端之间的距离来找到边界位置。
实时导航的示例性使用
现在参考图2，其示出了根据本发明的一些实施例的脑电导联的示例性使用。在一些实施例中，探索患者的脑220以识别目标区224，可选地识别目标区边界222。在一些实施例中，通过导航电导联200来进行探索脑220。可选地，导联200具有用于传递进入脑220的远端201。近端202可选地包括在管针插入件240和/或任何电极夹持器内，例如Ben-Gun电极夹持器。
在一些实施例中，导联200包括至少两根绝缘线，可选地相对较薄，每根线具有至少一个宏电极触点。可选地，使用市售的导联200，例如Medtronic DBS导联3387，和/或3389，和/或St.Jude Medical“Infinity”，和/或Boston Scientific“Vercise”，和/或PINSModel G101导联，和/或Adtech Depth Electrode。在一些实施例中，导联200通过颅骨中的小开口插入和/或植入脑中。导联的远端部分可选地包含宏电极触点并且可选地导航以定位在目标脑区内。可替代地或另外地，导航以定位在目标脑区之前。可替代地或另外地，导航以定位在目标脑区之后。在一些实施例中，提供接地电极250，可选地用于通过导联宏电极感测单极信号。可选地，处理单极信号以提供差分信号。
使用适合植入的导联导航的潜在优点是，一旦识别出目标区域，就不需要用刺激导联替换导航导联，可能加速该过程和/或减少患者的不适和/或降低错误概率。
在一些实施例中，延伸线缆240在头部和/或颈部和/或肩部的皮肤下方通过，将导联连接到刺激器280。在一些实施例中，导联200可选地通过线缆240由刺激器280给予电击。可选地，使用市售的刺激剂，例如Medtronic Activa和/或St Jude Medical Brio，和/或Boston Scientific Vercise IPG，和/或PINS Model G101 IPG。在一些实施例中，刺激器280被配置为通过导联200产生感测电场。可替代地或另外地，刺激器280被配置为通过导联200产生刺激电场。可替代地或另外地，刺激器280被配置为产生穿过导联200的干扰和/或阻断脑中生成的(可选的为病理性的)电信号的电脉冲。在一些实施例中，病理功能包括神经变性疾病(例如帕金森氏病)，并且植入的刺激器280用于深部脑刺激(DBS)。
在一些实施例中，由宏电极进行的记录用作生物标记物，可能用于诊断病理性脑功能。在一些实施例中，刺激器280可选地植入皮肤下以用于治愈目的，可选地靠近锁骨，和/或在胸部下方和/或在腹部上方的皮肤下方。
在一些实施例中，可选地通过使用多于一个导联200同时探索多于一个轨迹。潜在地，添加更多导联增加了轨迹通过最佳目标位置的机会。另一方面，添加更多导联会增加沿着轨迹造成损坏的机会，例如，穿过小血管。可选地，使用1和5个范围的导联。
潜在地，电极在到达STN之前经过的大部分距离是白质。导航穿过白质区域的潜在优势是，与皮质中的水平面不同，取消皮质偶极子的体细胞活动可能较少。另一个潜在的优点是，由于白质具有髓磷脂和明显的纤维方向，它可能是更好的导电组织。可替代地或另外地，白质记录的信号允许例如从脑的其他区域记录的信号的归一化。在一些实施例中，从白质记录的信号用于下文“两个电极的示例性相关信号”部分中描述的相关性分析。
可选地，仅包括宏电极的导航导联被用作进入脑的导航工具，而不具有能够检测单个单元尖峰活动的微电极。
示例性的宏电极配置
现在参考图3A-H，示出了根据本发明的一些实施例的导联上的示例性电极配置，其中图3A-D示出了具有替代的宏电极配置的导联的俯视图，并且图3E-H分别示出了图3A-D中所示的替代宏电极的俯视图。
在一些实施例中，导联200包括至少两个宏电极触点，例如宏电极302和/或304和/或306。如本文所用，宏电极触点或宏电极被定义为具有例如比大小约为10-20μm2的典型的神经元细胞大小更大的感测表面。在一些实施例中，神经元细胞的最大尺寸为约10-20μm。在一些实施例中，导联具有宏电极，其接触面积在约20μm2至约50μm2，和/或50μm2至约100μm2，和/或100μm2至约500μm2，或任何更小、更大或中间的范围内。在一些实施例中，导联具有宏电极，其具有大于500μm2的接触面积，例如500μm2、1000μm2、2000μm2或任何中间或更大的接触面积。在一些实施例中，导联200是导航导联。在一些实施例中，例如如图1C中所描述的，为了通过双极记录检测两个区域之间的边界，在导联上轴向间隔的两个电极需要位于相同区域。在一些实施例中，当近端电极完全进入区域而远端电极仍然完全位于相同区域内时，检测边界。因此，在一些实施例中，当使用具有大接触面积的电极时，其中一个电极可能不完全位于与第二电极相同的区域中。
在一些实施例中，两个宏电极具有预定义的轴向间隔310。可选地，间隔长度310通过在检测两个分离的宏电极中的每一个中的不同的局部信号与检测两个分离的宏电极中的每一个中的相似的远信号之间的折衷来确定。选择宏电极之间的轴向间隔或距离，使得局部活动可能对每个宏电极不同，但远活动在所有宏电极之间可能是相似的。这样的距离可以在约0.1mm至约1.2mm的范围内，例如0.1mm至约0.2mm，和/或约0.2mm至约0.4mm，和/或约0.3mm至约0.5mm，和/或或0.5mm至约0.7mm，和/或约0.7mm至约1mm，和/或约1mm至约1.2mm，或任何更小、中间或更大的范围。
在一些实施例中，宏电极呈环形，例如302a、302b、304a-d308a和308d、如图3A、B、D、E、F和H所示。可替代地或另外地，宏电极为环段的形式，可选地分成两段(诸如306a和306b)的环，如图3C和3G所示，和/或分成三段(诸如308b和308c)的环，如图3D和3H所示。在一些实施例中，一个或多个区段被成形为矩形、正方形、圆形、三角形或不同的几何形状。
在一些实施例中，导联包括至少两个宏电极。可替代地或另外地，导联包括至少四个宏电极触点，可选地作为两个环，每个环分成两段。可替代地或另外地，导联包括至少八个宏电极，可选地如图3D和3H所示，具有两个环和两个分段环，每个环具有三段。可替代地或另外地，导联包括32个宏电极触点，可选地至少一些为环形段的形式。
在一些实施例中，宏电极在两个环形电极(A)之间具有轴向间隔，或者在4个环形电极(B)中的两个近侧环形电极之间具有轴向间隔，或者在4个环形电极中的2个中心环电极之间具有轴向间隔，或者在4个环形电极中的2个远端环形电极之间具有轴向间隔，或者在两对分段电极之间具有轴向间隔，每对分段电极具有相似的轴向位置(E)，或者在近端环形电极和更远端的分段电极之间具有轴向间隔(f)，或者在2个分段电极(g)之间具有轴向间隔，或者在近端分段电极和远端环电极(H)之间具有轴向间隔。
在一些实施例中，轴向间隔是预定义的，使得任何一对宏电极将具有感测到的联合远活动，但感测到不同的局部活动。可替代地或另外地，轴向间隔的距离可以根据期望的导航分辨率预定义，可选地根据目标区尺寸，例如为了在区域中导航并检测子区域之间的过渡，轴向间隔预定义为最小。可替代地或另外地，轴向间隔是一旦确定其定位根据宏电极所期望提供的刺激而预定义的，例如，如果将刺激传递到体积大的区域，则与将刺激传递到具有较小体积的区域(例如，对于位于大区域内的特定子区域)的情况相比，轴向间隔应该更大。
在一些实施例中，多个宏电极对之间的轴向间隔是等距的。等距间隔的潜在优点是当对之间的距离相同时，它可能更容易导航和/或定位和/或重新定位。可替代地或另外地，多个宏电极对之间的轴向间隔不相等。潜在的优点是使用一个间隔距离进行导航，使用另一个间隔距离进行刺激，而无需改变导联。
示例性的宏电极导航和在目标区的重新定位
根据本发明的一些实施例的示例性方面涉及目标区中的宏电极导航和/或重新定位。在一些实施例中，包括至少两个宏电极触点的电导联被导航和/或定位在目标脑区中。在一些实施例中，可选地，关于宏电极位置，期望确定目标区的若干边界的位置。可选地，一旦识别出目标区的边界，就相对于目标区重新定位导联。在一些实施例中，利用具有宏电极的导联进行导航，该宏电极也用于刺激。可选地，宏电极包括宏电极触点。
现在参考图4A-F，示出了宏电极306相对于目标区224的示例性定位和/或重新定位。图4A示出了导联200，其具有四个具有轴向间隔的宏电极段306，其中每对分段电极在导联(A)上具有相同的轴向位置，在边界222a的方向上接近目标区224。图4B示出了在推进到目标区224中之后，以及在第一组宏电极段306a跨越边界222a过渡之后的导联200。
图4C示出了在推进之后的导联200，使得第二组宏电极段306b跨越边界222a过渡。在一些实施例中，一旦两个轴向间隔的宏电极触点跨越边界过渡，则确定边界位置。
图4D示出了在目标区内进一步推进的导联200。在一些实施例中，导联200用于确定目标区内的子域的边界。
图4E示出了在被推进超出目标区224之后的导联200，并且使第一组宏电极306a在边界222b上过渡。图4F示出了一旦第二组宏电极306b已经在边界222b上过渡的导联200。在一些实施例中，一旦两个组306a和306b都已跨越边界222b过渡，则识别边界。
在一些实施例中，预定轴向间隔A用于确定边界相对于宏电极的位置。可替代地或另外地，当将宏电极重新定位时，例如，从它们在图4F中的位置返回到它们在图4D中的位置时，使用轴向间隔A。可替代地或另外地，轴向间隔A根据定位目标区224边界的期望分辨率来预定义。可替代地或另外地，轴向间隔A根据刺激需要预定义。
示例性电导联导航系统
根据本发明的一些实施例的示例性方面涉及一种使用宏电极实时进行脑导航的系统。具有至少两个宏电极的脑电导联被传递到患者的脑中，可选地用于实时地(即在传递电导联时)靶向脑区确定其位置。可替代地或另外地，传递导联以实时建立脑目标区的边界。可替代地或另外地，传递导联以向脑目标区提供刺激。
现在参考图5，其示出了根据本发明的一些实施例的系统的框图，例如用于实时导航的系统501。在一些实施例中，当记录探针推进到脑中时，实时导航系统记录周围组织的电活动。在一些实施例中，系统在推进探针的同时连续记录。可替代地，记录探针记录探针位置何时固定。例如，如果记录探针逐步推进，则在这些步骤之间执行记录。电极探针，例如具有至少两个宏电极触点(例如宏电极540)的电导联504用于传递到患者的脑中。可选地，导联504用于导航和提供短期和/或长期刺激。可替代地，导联504仅用于导航或仅用于导航和短期刺激，并且不用于长期刺激，可选地由刺激元件代替。
根据一些示例性实施例，短期刺激是指在导航阶段期间使用的刺激，例如以便观察对脑中特定位置的刺激的响应(响应可以是临床症状，例如震颤、僵硬或生理症状，例如β带振荡)。在一些实施例中，短期刺激在特定位置发生数秒。根据一些示例性实施例，长期刺激是指旨在在一年或多年期间缓解患者症状的治疗性DBS。
可选地，导联504包括至少一个微电极，例如微电极539，例如微电极触点。在一些实施例中，微电极触点定位在导联504的远侧末端处。在一些实施例中，当导联推进到脑中时，导联的远侧末端是引导前端。在一些实施例中，导联504包括至少一个微电极539和至少一个宏电极540。
在一些实施例中，导联504连接到驱动器505，驱动器505被配置为精确地驱动电极探针，例如导联504进入或离开脑。在一些实施例中，通过旋转旋钮来手动激活驱动器505以控制用户对导联504的移动。
在一些实施例中，电导联504可操作地连接到刺激器502，刺激器502用于发送电信号，可选地用于感测。在一些实施例中，由电导联504感测的信号被记录在具有存储器电路564的电路560中。可选地，由存储器电路564记录的信号由处理电路562进一步实时地(即在引导的推进期间)分析和/或处理。在一些实施例中，进行分析以确定进和/或出脑目标区的过渡。
在一些实施例中，提供显示器508，可选地以图形方式呈现脑中的导联504推进。可选地，成像数据(例如CT和/或MRI扫描)用于提供导航地图，可选地在视觉上示出估计的轨迹。在一些实施例中，一旦处理电路562检测到进和/或出脑区的过渡，显示器508被配置为向用户发信号，可选地以地图上的图形可视化、和/或在显示器上的文本消息、和/或声音和/或声学信号的形式。可替代地或另外地，提供外部警报510，可选地以用户指示灯和/或蜂鸣器声音的形式，和/或以振动警报的形式。
根据一些示例性实施例，系统501包括至少一个传感器，例如传感器541，用于感测与导联504的移动相关的参数。在一些实施例中，传感器541包括用于监测驱动加速度、速度或位置的精确传感器，例如，允许监测导联504的插入深度。在一些实施例中，处理电路562在导联504推进到脑中期间或在预定时间接收来自传感器541的信号。可选地，传感器541监测导联504在选定时间点的位置，和/或导联504或驱动器505的选定的移动范围。
现在参考图6A，其示出了根据本发明的一些实施例的用于自动和/或半自动实时导航的系统的框图，并且其中相同的附图标记表示如图5中所描述的相同的组件。
在一些实施例中，提供自动导航系统，例如系统601，可选地具有马达602，用于以自动方式将电导联504朝向脑目标推向。在一些实施例中，马达连接到驱动器603，驱动器603被配置为精确地驱动电极探针，例如进入或离开脑的电导联。可选地，驱动器603包括一个或多个微驱动器。可替代地或另外地，提供用户界面，例如以显示器508的形式，被配置用于使得能够控制来自用户的输入以到达马达602，可选地通过处理电路562，以及以半自动方式操作马达602。可替代地或另外地，提供遥控器604。在一些实施例中，显示器508和/或遥控器604包括必须被按下以便自动导航导联的触发按钮。
在一些实施例中，马达602沿着预先估计的轨迹推进导联504，可选地从预先获取的成像导出，可选地自动计算。在一些实施例中，马达602是步进马达。在一些实施例中，马达602被配置为以相等的步长推进导联504，可选地在约200μm至约400μm、和/或约300μm至约500μm，和/或100μm至约300μm的范围内。可替代地或另外地，马达602被配置为以不相等的步长推进导联504。可选地，一旦识别出至少一个边界已经被导联504过渡，则马达602的步长减小，可选地具有约50μm至约100μm的范围。在一些实施例中，当导联504位于期望的脑目标内时，马达602的步长减小。在一些实施例中，马达步长减小至少10％。可替代地，马达步长减少至少20％。可替代地，马达步长减少至少30％。可替代地，马达步长减少至少40％。可替代地，马达步长减少至少50％。
在一些实施例中，马达602以步进方式推进导联504。可替代地或另外地，马达602以连续方式推进导联504。在一些实施例中，马达602以固定速度连续地推进导联504。可替代地，马达602以可变速度连续地推进导联504，例如100μm/s。可选地，一旦识别出至少一个边界已经由导联504转变，则马达602的速度降低。在一些实施例中，马达速度降低至少10％。可替代地，马达速度降低至少20％。可替代地，马达速度降低至少30％。可替代地，马达速度降低至少40％。可替代地，马达速度降低至少50％。
根据一些示例性实施例，系统601包括例如至少一个传感器605，用于确定导联504在脑内的位置。在一些实施例中，传感器605监测导联504的移动，例如通过监测导联504的加速度、速度或位置。可替代地或另外地，传感器605监测驱动器603的加速度和/或速度。在一些实施例中，传感器603监测马达602的移动，例如马达602的旋转速度和/或旋转时间。
示例性控制电路
现在参考图6B，其描绘了根据本发明的一些实施例的处理电路的模块。
根据一些示例性实施例，控制电路(例如控制电路562)包括至少一个信号接收模块，例如信号接收模块620。在一些实施例中，信号接收模块接收位于电极探针上的至少一个宏电极和/或至少一个微电极的信号，例如脑电导联504，如图5和6A所示。在一些实施例中，信号接收模块620接收位于距电极探针一定距离的至少一个电极的信号。在一些实施例中，信号接收模块接收信号，例如，如图1A中所示的框107和/或图14C中所示的框954所述。在一些实施例中，信号接收模块接收MER信号和/或LFP信号，例如差分LFP信号。
根据一些示例性实施例，控制电路(例如控制电路562)包括至少一个LFP分析模块622。在一些实施例中，LFP分析模块622分析由信号接收模块620接收的LFP信号和/或差分LFP信号。在一些实施例中，LFP分析模块622通过对信号进行滤波来分析LFP和/或不同的LFP信号。可替代地或另外地，LFP分析模块通过从不同信号或不同信号特征中减去一个或多个信号或信号特征来分析差分LFP信号。在一些实施例中，LFP分析模块分析LFP和/或差分LFP，例如如图1A中所示的框109和/或图8中所示的框804、806、808和/或图14C中所示的框954中所描述的。
根据一些示例性实施例，控制电路(例如控制电路562)包括至少一个MER分析模块624。在一些实施例中，MER分析模块分析由信号接收模块620接收的MER信号。在一些实施例中，MER信号由MER分析模块624执行的分析包括对接收的MER信号进行滤波。在一些实施例中，MER分析模块分析所接收的MER信号，例如，如图1A中所示的框109所述。
根据一些示例性实施例，控制电路(例如控制电路562)包括至少一个边界穿越测量模块626。在一些实施例中，边界穿越模块626接收由LFP分析模块622和/或MER分析模块624分析的信号。在一些实施例中，边界穿越测量模块分析所接收的信号并测量两个区域之间的边界是否被穿越，例如如图1A中所示的框11和/或图8中所示的框810所描述的，和/或图14C中的框956-960所示。
根据一些示例性实施例，控制电路(例如控制电路562)包括至少一个距离测量模块628。在一些实施例中，距离测量模块628测量电极探针或位于探针上的至少一个电极与选定的边界或区域之间的距离。在一些实施例中，距离测量模块基于从LFP分析模块622和/或MER分析模块624接收的分析信号测量距离。
根据一些示例性实施例，控制电路(例如控制电路562)包括至少一个定位确定模块630。在一些实施例中，定位确定模块分析从LFP分析模块622和/或从MER分析模块624接收的信号，例如，以确定电极探针或电极探针的至少一个电极的位置。在一些实施例中，定位确定模块630确定电极探针或电极探针的电极是位于期望的脑区域目标还是位于相邻的目标中。
根据一些示例性实施例，控制电路例如控制电路562包括至少一个马达控制模块632，例如用于控制连接到马达的电极探针的移动。
示例性自动导航算法
现在参考图7，其示出了根据本发明的一些实施例的用于自动导航的示例性处理电路决策算法的流程图。自动导航的潜在优点在于减少对用户和/或进行导航的护理人员的主观判断的依赖性，并且潜在地能够克服个人专业知识的缺陷。
在一些实施例中，处理电路具有预先获取的成像，例如CT和/或MRI，并且可选地被配置用于在框702处估计目标位置。可替代地或另外地，使用用户界面手动识别位置并输入到处理电路。在一些实施例中，手动输入框704处的传递起始点，或者可替代地或另外地，自动识别和标记它。
在一些实施例中，处理电路被配置用于在框706处模拟估计的轨迹和/或以从传递点到达估计的目标位置的引导路径。可选地，仅在用户在框708处提供开始指令之后才开始导航。在一些实施例中，开始指令可以是专用按钮和/或开关。可替代地或另外地，开始指令可以是用户界面中的验证模块。
一旦自动过程开始，则在框710处发信号通知马达以使电导联推进，可选地沿着估计的轨迹。可选地，发信号通知马达以使电导联以选定的速度推进。在一些实施例中，在框712处由处理电路实时地(可选地在推进导联的同时)计算差分LFP。可选地，处理单元在框740处实时或在线确定边界。在一些实施例中，只要没有识别出边界过渡，在框710处继续向马达发信号通知以推进导联并且在框712处继续刺激导联以产生差分LFP。
在一些实施例中，一旦在框740处识别到脑区(例如到达边界)的过渡，则在框714处发信号通知马达以减小其步长和/或速度。在一些实施例中，一旦识别出过渡，则到达目标脑区并且降低导联的推进率的潜在优点是降低引起损伤和/或过度穿透的可能性。
可选地，在框740处识别出第一边界之后，仍然在框716处发信号通知马达以推进导联，并且在导联正在推进的同时实时地在框718处导出差分LFP。在一些实施例中，只要在框760处未识别出第二过渡，则仍然发信号通知马达推进。可选地，一旦在框760处识别出第二边界，则在框720处停止马达。可替代地，马达使导联推进，可选地以预定距离。可替代地，马达可选地退回导联以预定距离。
示例性差分计算方法
现在参考图8，其示出了根据本发明的一些实施例的示例性差分计算算法的流程图。可选地，差分计算算法在将导联推进到脑中期间实时计算，并且被设计为实时地提供进和/或出脑目标区的过渡。在一些实施例中，实时意味着一旦识别过渡并且当至少两个宏电极被过渡进和/或出脑区时。在一些实施例中，实时意味着一旦一个宏电极部分地过渡进或出目标区就识别过渡，其中部分是至少0.5％的过渡，例如0.5％、10％、25％、50％或任何中间值或更大值，直到最大过渡为100％。在一些实施例中，电极的部分过渡意味着面向组织的宏电极外表面的部分区过渡进或出目标区。在一些实施例中，该算法用于计算至少两个电极(例如电极触点，其中一个电极触点用作另一个电极触点的参考)之间的差分记录。可替代地或另外地，该算法用于在使用未定位在电极探针上的至少一个外部电极触点时计算差分记录。在一些实施例中，当参考脑内的金属物体(例如插入套管)记录来自探针上的两个电极的信号时，减去信号以计算差分信号。
在一些实施例中，在框802处从每个宏电极或从选定的宏电极记录神经电活动。可选地，在框804处对记录的数据进行滤波和/或清除，可选地由大于预定阈值的信号来定义。在一些实施例中，在框806处减去信号以获得差分计算，可选地去除可能源自相对远的活动的类似输入。可替代地或另外地，框802处的神经电活动直接记录为双极差分，其直接进入进一步分析808。
在一些实施例中，在框808处对差分LFP值进行进一步的计算。在一些实施例中，对差分LFP值应用1/F校正。在一些实施例中，计算均方根(RMS)值。可替代地或另外地，计算归一化的均方根(NRMS)。可替代地或另外地，执行功率谱分析，例如通过计算功率谱分析密度(PSD)值，可选地归一化，用于沿着插入轨迹记录神经生理活动。可替代地或另外地，导出统计分析，例如中值和中值的标准误差。可替代地或另外地，计算不同频域中的功率，例如，α功率，β功率等。
在一些实施例中，计算动态贝叶斯网络，例如基于沿着插入轨迹计算的功率谱分析值的部分和/或全部的隐马尔可夫模型(HMM)，可选地沿着插入轨迹分配给每个选择的点，具有最高概率值的多个区域中的区域。在一些实施例中，点由用户或处理电路选择。在框810处，潜在结果是识别一个或多个电极在目标区域中的点。
在一些实施例中，在相同STN轨迹中的至少两个宏电极导联之间计算平均相干性，可选地由2mm水平距离分开。潜在地，相干性反映了包含远场活动和共享场活动的电极的共同输入，可选地包括相同的局部活动。在一些实施例中，使用相干性分析来理解在进入STN(白质)之前和/或STN内部(灰质)中记录在白质中的活动的贡献因素。
两个电极的示例性相关信号
现在参考以下实施例，其与以上描述一起以非限制性方式说明本发明的一些实施例。
在一些实施例中，共享公共输入信号并具有独立活动的两个电极的相关信号定义如下：
(1)
Figure GDA0003764997610000521
C表示电极的公共输入。可选地，公共输入包括多个源，例如体积传导的皮质偶极子，和/或STN偶极子和/或电极的共享交叉场。
在一些实施例中，Ind1和Ind2分别表示电极编号1和编号2的局部独立输入。
在一些实施例中，根据定义，Ind1和Ind2不相关(独立)；因此，Ind1、nd2的协方差为零。
在一些实施例中，假设C和Ind不相关，因此Var(C+Ind)＝Var(C)+Var(Ind)
可选地，假设当两个电极都在STN外部和/或两个电极都在STN内部时，Ind1的方差与Ind2的方差相同，因为记录在相同的脑组织中：Var(Ind1)＝Var(Ind2)＝Var(Ind)。因此，在一些实施例中，相关方程可以写成如下：
(2)
Figure GDA0003764997610000531
在一些实施例中，相关方程(2)可以使用两次：首先当两个电极都在STN外部时，并且当两个电极都在STN内部时，使用Indoutside和Indinside来表示STN内部和外部的局部活动。可替代地，通过假设Var(Coutside)＝Var(Cinside)＝Var(C)，当一个电极在STN外部而第二个电极在STN(Indoutside≠Indinside)内部时，忽略STN偶极子的贡献可以进一步简化模型。这可能是正确的，因为大多数常见活动是从皮质(EEG)体积传导的，并且在这里使用的小距离(6mm移动，距离普通STN轨迹路径中的皮质约80-90mm)上可以忽略这个共同信号强度的微小差异。在一些实施例中，内外相关方程可以写成如下：
(3)
Figure GDA0003764997610000532
可替代地或可选地，从等式(2)可以代替STN外部的两个电极和等式(3)中STN内部的两个电极的情况来预测在STN外部的一个电极和STN内部的另一个电极的情况下的相关性。
(4)
Figure GDA0003764997610000533
在一些实施例中，预测(例如，等式4)既用于相干性(作为频率的函数的的相关性)又用于在滞后零(c.l.z)处的时域互相关函数。可选地，量化观察数据与单个预测的c.l.z值之间的对应关系。观察到的“内外”和预测的“内外”c.l.z之间的拟合质量可选地通过计算它们的Pearson积-矩相关系数来评估，表示为c.c.
在一些实施例中，相干性值和c.l.z值在0到1的范围内。可选地，为了克服该截断范围的失真，通过Fisher's Z变换(等式5)变换相关性值，和/或计算总体统计量，和/或通过基于Sokal和Rohlf，1995(其全部内容通过引用结合于此)的逆Fisher Z变换(等式6)将总体变换值重新变换回到范围为0到1的值。
(5)
Figure GDA0003764997610000534
(6)
Figure GDA0003764997610000541
ln(°)是自然对数。
在一些实施例中，可以从等式2导出由每个记录配置记录的公共信号和局部信号的比率的估计：
(7)
Figure GDA0003764997610000542
可选地，等式7可以使用两次：第一，当两个电极都在STN外部时，第二，当两个电极都在STN内部时。在一些实施例中，除以上述情况的比率(STN外部的两个电极，STN内部的两个电极)，可以导出Var(Indinside)/Var(Indoutside)的比率。
示例性的三极导航
现在参考图9A-F，描绘了根据本发明的一些实施例的两个三极神经探针记录。图9A-F描述了根据本发明的一些实施例的沿着背外侧-腹内侧轴同时记录的两组三极神经探针电极的一个轨迹的示例。本文讨论的一些图像和细节描述于“Local vs.volumeconductance activity of field potentials in the human subthalamic nucleus(人体丘脑底核中的场电位的局部与体积电导活动)”Marmor O.2017中，其通过引用并入本文。
在一些实施例中，电极水平分开2mm：可选地，左列是由第一电极记录的数据；可替代地或另外地，右列是由第二电极记录的数据(第一电极前面2mm)。可选地，深度表示背外侧-腹内侧轴上的位置。可替代地或另外地，红线(902)标记STN的进入口。图9A例示了根据本发明的一些实施例的来自微电极记录的尖峰活动的归一化均方根(RMS)。X轴是沿着STN中心前10mm开始的背外侧-腹内侧轴的位置，并作为到目标的估计距离(EDT)给出。红线(902)基于微电极记录的尖峰活动标记自动检测STN的进入口。图9B例示了在全波整流之后来自微电极记录的尖峰活动的光谱图。在一些实施例中，通过4-200Hz的平均功率对功率进行归一化。图9C举例说明在1/F(ɑ＝1)校正后LFP微电极记录的光谱图。功率为10log10标度。图9D举例说明了在全波整流后由宏电极记录的尖峰活动的光谱图。功率为10log10标度。根据一些实施例，红线(902)标记在进入微电极中后3mm限定的远端宏电极触点的STN进入口。图9E举例说明在1/F校正后来自远端触点的LFP宏电极记录的光谱图。功率为10log10标度。图9F举例说明在1/F校正之后LFP差分双极宏电极记录的光谱图。功率为10log10标度。红线(902)标记在进入微电极后3mm处限定的远端宏电极触点的STN入口。
示例性功率谱密度谱
现在参考图10，其示例了根据本发明的一些实施例的沿着轨迹的功率谱密度(PSD)及其在STN外部和内部的平均频谱。上图(图10中的A、B)：中值群体谱图作为深度的函数(背外侧-腹内侧轴上的位置)。深度“0”表示STN的背外侧-腹内侧轴上的STN进入口。下图(图10中的C、D和E)：STN外部的白质1006(WM)中的平均功率谱(带阴影的蓝线，平均值±SEM)和STN 1004内部(带阴影的红线，平均值±SEM)。A.全波整流后微电极尖峰活动(n＝56)作为背外侧-腹内侧轴上位置的函数(进入STN前后3mm)，通过4-200Hz的平均功率对功率进行归一化。B.宏电极尖峰活动(n＝48)，公约如A.C.单极微电极LFP(n＝56)，光谱图(上图(图10中的A、B))是1/F(ɑ＝1)校正并以10log10表示。LFP记录的功率未通过平均功率进行归一化。D.单极宏电极LFP(n＝48)。平均光谱(下图(图10中的C、D和E))仅在进入STN后从1-2.5mm的深度拍摄。E.双极-宏电极LFP记录(n＝11)。平均光谱(下图(图10中的C、D和E))仅在进入STN后从1-2.5mm的深度拍摄。
沿着轨迹的微电极尖峰活动与双极宏电极LFP活动之间的示例性比较
现在参考图11，其示例了根据本发明的一些实施例的沿着轨迹的平均功率(4-35Hz)微电极尖峰活动和双极宏电极LFP。在进入STN(之前3mm至1mm)之前，根据记录位置的活动计算4-35Hz功率的均值Z分数。具有阴影的浅蓝色(1104)和紫色(1102)线分别表示微电极尖峰(SPK)1104活动和双极性宏电极LFP 1102的中值±中值的标准差(n＝11)。双极宏电极LFP功率通过4-200Hz范围内的平均功率归一化，以匹配微电极尖峰活动的分析。对于该分析，宏电极LFP信号在3-200Hz的范围内进行滤波。“0”表示从微电极的尖峰活动中自动检测到的STN的入口。
两个平行记录电极之间的示例性群体相干性
现在参考图12，其示例了根据本发明的一些实施例的两个平行记录电极之间的群体相干性。当两个电极都在STN 1202外部的白质(WM)时(蓝色)；当一个电极位于STN外部的WM中，第二电极位于STN(绿色)1204内时；当两个电极都在STN(红色)1206内部时，在电极对之间计算的平均相干性(以分开2mm水平距离为例)。黑色虚线1202是输入输出配置的预测(从方法部分中的等式4导出)。实线和浅点分别代表均值相干性±SEM。根据一些实施例，相干性值是平均之前的Fisher Z变换和逆Z变换回。排除了具有伪影的异常电极对。在每个子图中给出了配对电极的轨迹数。A.微电极记录的尖峰相干性；B.微电极记录的LFP相干性；C.宏观电极记录的尖峰相干性；D.宏观电极记录的LFP相干性。
预测的和实际的内外相关性值之间的示例性比较
现在参考图13，其示例了根据本发明的一些实施例的预测与实际的内外相关性值。每个相关性值是滞后零(c.l.z)值处的平均互相关。当其中一个平行电极处于STN(WM)外部的白质中而另一个位于STN(STN)内部时，包括沿着轨迹的记录位置。根据一些实施例，在Fisher Z变换之后计算相关系数(c.c.)值和表示的斜率。绘制红色虚线1302以使得能够将回归线斜率与斜率＝1线进行比较。A.微电极尖峰活动。B.宏电极尖峰活动。C.微电极LFP。D.宏电极LFP。在插图中，值以Fisher Z变换表示，以便能够更好地拉伸值(因为值被截断的范围变形)。在每个子图中给出了配对电极的轨迹数。排除了具有伪影的异常电极对。
示例性计算的STN内部和外部的共同和独立活动
现在参考图14A，其示例了根据本发明的一些实施例的归一化均方根(RMS)和STN内部和外部的共同和独立活动的方差比。A.不同记录配置的归一化均方根(nRMS)。归一化基于进入STN之前3mm至1mm的平均RMS。红线1402标记STN的进入口。B.不同记录配置中公共输入的方差比(Var(C))，STN外的局部独立活动(Var(Lout))和STN内的局部独立活动(Var(Lin))。在一些实施例中，方差比由c.l.z值计算并由方法部分中的等式2得出。
示例性地估计与解剖区域之间的边界的接近度
根据一些示例性实施例，基于由电导联记录的电信号估计电导联的远端与解剖区域之间的边界之间的接近度。在一些实施例中，通过检测所记录的电信号的变化来估计与边界的接近度。在一些实施例中，这些信号变化指示接近边界。
根据一些示例性实施例，在导航期间使用的功能组织地图，可选地连续和/或自动导航，包括与接近解剖区域之间的边界相关联的电信号变化。在一些实施例中，使用功能组织地图分析记录的电信号以估计接近度。可选地，不同的信号变化与距边界的不同距离和/或电导联与不同边界之间的接近度相关联。
根据一些示例性实施例，尖峰活动，例如尖峰的数量或尖峰的功率和/或强度随着电导联越来越接近边界而改变。根据一些示例性实施例，例如如图9A所示，尖峰的数量在STN入口边界之前在区域910和912中改变，由线902标记。在一些实施例中，例如如图9B所示，尖峰活动的频谱图也显示出来在STN入口边界附近的区域912和914中的尖峰活动的变化。
根据一些示例性实施例，尖峰活动的变化在记录的信号的特定频率中是明显的。在一些实施例中，例如如图10中的A所示，在通过STN入口边界进入之前，由线1002标记的尖峰活动的变化在高频(例如高于20Hz的频率)中是明显的，如在区域1010中看到的。
根据一些示例性实施例，导航系统基于估计的接近度改变电导联的推进速度。此外，导航系统向用户传递和指示电导联越来越接近边界。
检测到STN和SNr之间的示例性丘脑底核下边界检测/过渡
一些实施例的一个方面涉及丘脑底核(STN)的下边界的自动实时电生理学检测。
在一些实施例中，检测脑中STN和SNr区域之间的过渡，以便将工具导航到脑中的感兴趣区域，以便治疗帕金森氏病。
根据一些实施例，提供了高精度方法，可选地基于计算分析程序，用于区分脑的STN和SNr区域。在一些实施例中，所述方法使用来自微电极记录(MER)的功率谱的若干特征。可选地，所述方法在深部脑刺激(DBS)手术期间实时使用，例如以允许计算机辅助MER导航。
根据一些示例性实施例，利用机器学习过程来准确地区分STN和SNr。在一些实施例中，该过程利用MER功率谱。在一些实施例中，支持向量机(SVM)分类器用于确认MER功率谱特征可以提供SNr和STN群之间的鲁棒区分，可选地作为该过程的第一步。在一些实施例中，之后，执行隐马尔可夫模型(HMM)过程，同时使用MER特征以及轨迹历史来检测STN出口，或者检测到(白质)WM或SNr。在一些实施例中，机器学习算法，例如本文描述的机器学习算法，用于识别STN下边界和/或STN与SNr之间的过渡。
可选地，执行至少一个附加步骤，如下文详细描述的，以便提供丘脑底核(STN)的下边界的自动实时电生理学检测。
用于检测STN出口点/腹侧边界的示例性过程
根据一些实施例，当操作脑并将电极插入STN时，当STN是脑目标时，必须将电极探针保持在STN边界内而不穿越STN腹侧边界进入SNr。
现在参考图14C，其描述了根据本发明的一些示例性实施例的用于检测STN腹侧边界的过程。
根据一些示例性实施例，在框950处将电极探针插入并推进到脑中。在一些实施例中，电极探针包括位于电极探针的外表面上的至少两个宏电极触点。在一些实施例中，宏电极包括环形电极或分段电极。可替代地，电极探针包括位于电极探针的外表面上和/或当电极探针推进到脑中时作为电极探针的前端的电极探针的远端上的至少两个微电极或微电极触点。可选地，电极探针包括至少一个微电极触点和至少一个宏电极触点。在一些实施例中，电极探针包括导联200或导联504，如图3A-H、图4A-4F和图5分别所示。
根据一些示例性实施例，在框952处，电极探针记录MER或LFP。在一些实施例中，当导联推进到脑中时，电极探针连续记录MER或LFP。可替代地，在电极探针的移动步骤之间记录MER或LFP。
根据一些示例性实施例，在框954处分析记录的MER或LFP。在一些实施例中，分析包括计算记录的信号的不同特征，例如根据每个电极深度或选定的电极深度处的记录的信号计算均方根(RMS)估计。可选地，将RMS归一化，例如归一化至任何确定区域的白质RMS或RMS，以生成归一化RMS(NRMS)。在一些实施例中，分析包括基于RMS或NRMS生成功率谱或平均功率谱。
根据一些示例性实施例，在框956处计算高频功率谱与较低频率功率之间的比率。在一些实施例中，在功率谱的5-300Hz范围内的频率之间计算比率，例如在5-25Hz、5-30Hz、5-50Hz和50-300Hz、100-150Hz、120-250Hz或任何其他中频或频率范围。在一些实施例中，在100-150Hz频率的功率谱或平均功率谱与5-25Hz频率的功率谱或平均功率谱之间计算比率。可选地，在高于80Hz频率的功率谱或平均功率谱之间以及在低于50Hz频率的功率谱或平均功率谱之间计算比率。
根据一些示例性实施例，在框958处检测STN和/或STN边界，例如STN腹侧边界。在一些实施例中，检测基于计算的RMS、NRMS、功率谱和/或平均功率谱。在一些实施例中，检测基于在框956处计算的高频功率与低频功率之间的比率，例如100-150Hz/5-25Hz功率比。
根据一些示例性实施例，如果电极探针与腹侧边界穿越，可选地在框960处穿越SNr，则在框966处使电极探针缩回。在一些实施例中，电极缩回到已知指示STN的最后位置。可替代地，电极在预定步骤中缩回。可选地，预定步长在0.1-5mm的范围内，例如0.1、0.5、1mm或任何中间或更大的步长。在一些实施例中，在框966处电极缩回之后，在框952处记录MER和/或LFP，可选地以确定或验证电极探针的当前位置。
根据一些示例性实施例，如果电极未穿越STN腹侧边界，则系统在框962确定电极是否在期望目标中。在一些实施例中，如果电极在期望目标中，则电极的移动在框964处停止。可替代地，如果电极不在期望目标中，则在框950处，电极探针进一步推进到脑中。
微电极记录
现在参考图15A-15C，其示出了根据本发明的一些实施例的STN瞄准的概述。本文讨论的一些图像和细节在“Stop！border ahead:Automatic detection of subthalamicexit during deep brain stimulation surgery(停止！前方边界：自动检测深部脑刺激手术期间的丘脑底出口)”Valsky D.2017中描述，其通过引用并入本文。
图15A中示出了显示皮质下结构的两个平行微电极的典型轨迹的示意图。在一些实施例中，所述结构包括STN-丘脑底核，SNr-黑质网状结构，ZI-未定带区。图15B总体上示出了沿着来自帕金森氏病患者的轨迹以不同深度(以降序)记录的一秒原始信号迹线。在一些实施例中，迹线指示内部被膜的区域(白质)；背侧振荡区域(DLOR)STN；腹侧内侧非振荡区域(VMNR)STN；STN与黑质网状结构(SNr)之间的白质。图15C示出了表示解剖结构的功能状态模型，其在STN检测的微电极记录期间可选地顺序地遇到。状态之间的箭头表示可能的状态过渡。
根据一些示例性实施例，可选地，对于左半球和右半球，插入一个或两个平行微电极，如图15A所示，并且记录在计算目标上方10mm处开始。在一些实施例中，针对每个患者调节特定轨迹。可替代地，插入两个以上的微电极。在一些实施例中，记录在距目标区1mm至20mm之间的距离处开始，例如距离目标区1、3、5或任何中间或更大距离。在一些实施例中，微电极是位于电极探针或导联上的微电极触点，例如导联200或导联504，如图3A-3H、4A-4F和图5和6分别所示。在一些实施例中，通过微电极触点和宏电极触点的组合进行记录。
在一些实施例中，使用两个微电极1100和1102，例如如图15A所示：图15A中示出了可选的定位。在一些实施例中，可选地根据成像结果，“中央”电极指向背外侧STN目标的中心。在一些实施例中，“中央电极”横穿过STN并可选地进入SNr而不穿过白质。在一些实施例中，“前部”电极在中央电极前方2mm处(在旁矢状平面中)推进，因此在更腹侧平面中穿越STN-SNr区。在一些实施例中，“前部”电极在中央电极前方0.5-5mm之间(例如0.5mm、1mm、2mm或任何中间或更大距离(在旁矢状平面中))推进。在一些实施例中，使用后部电极、侧向电极或中间电极，或电极的任何组合。在一些实施例中，使用中央、前部和/或侧向电极或这些电极的任何组合。可选地，与中央电极相反，前部电极在进入SNr之前穿过白质。
示例性神经数据库
根据一些实施例，神经元数据库被分成两部分。在一些实施例中，训练数据集具有从包含记录在多个脑区域(即：STN之前的白质，STN背外侧振荡区域(DLOR)，STN腹内非振荡区域(VMNR)，STN和SNr后的白质)中的多个稳定MER的多个患者获得的多个轨迹。
可选地，包含来自背侧和腹侧STN以及SNr的多个MER的该数据集的子集，用于支持向量机(SVM)。在一些实施例中，多个轨迹的训练数据集还用于找到隐马尔可夫模型(HMM)的最佳参数。可选地，使用从其他患者记录的额外轨迹来测试HMM检测的鲁棒性。
根据一些实施例，在随后的步骤中，根据微电极在每个电极深度处记录的多单元活动来计算均方根(RMS)估计。在一些实施例中，由于RMS值易受电极特性(例如电极阻抗)的影响，因此通过STN前(白质)基线RMS对RMS进行归一化，可选地产生归一化的均方根(NRMS)。
根据一些实施例，平均STN和SNr功率谱的视觉检查揭示了5-300Hz域中的显著差异。在一些实施例中，为了识别包含STN和SNr之间的最大差异的频带，将功率谱的5-300Hz范围划分为几个近似对数间隔的带，例如十个近似对数间隔的带。在一些实施例中，对于每个带，计算每个MER的平均功率，并且可选地，然后评估STN和SNr之间的均值功率的差。在一些实施例中，结果通过STN和SNr的方差之和的平方根来归一化。
在一些实施例中，当使用所述方法时，识别包含STN和SNr之间的最大差异的频带。在一些实施例中，通过识别RMS(NRMS)和β带功率的上升来检测背侧边界。
支持向量机(SVM)区分STN和SNr MER
根据一些示例性实施例，使用具有线性核算法的线性SVM来提供STN和SNr群体之间的高性能区分。在一些实施例中，SVM是一种分类方法，其找到最大化两个类(例如STN和SNr)之间的间隔的线性边界。在一些实施例中，仅从靠近两个感兴趣组之间的界面的那些MER计算SVM线性边界，例如如图18所示。
根据一些示例性实施例，例如对于SVM分析，时域和频域中的测量(其可选地基于MER的NRMS和功率谱)被用作SVM分类的特征。在一些实施例中，分类过程对于训练数据集的每个MER使用NRMS和“100-150Hz/5-25Hz功率比”特征，并且可选地使用它们的类标签STN或SNr。
根据一些示例性实施例，首先，将来自整个训练数据集的MER随机分成训练(90％的MER)和测试子集(10％的MER)。在一些实施例中，在第二步骤中，通过基于来自训练MER的特征找到最佳分离边界来训练模型。在一些实施例中，在第三步骤中，SVM用于预测测试子集的类标签，并且将预测与已知值进行比较以评估准确性。在一些实施例中，该过程重复多次，可选地十次，使用不同且不重叠的10％的MER用于在每次重复中进行测试，并且剩余的90％的MER用于该重复的训练。在一些实施例中，对多个结果进行平均以产生性能估计。
示例性地使用隐马尔可夫模型用于STN腹侧边界检测
根据一些示例性实施例，HMM过程用于基于MER的NRMS和功率谱特征来估计沿着轨迹的每个深度处的电极的状态。
在一些实施例中，HMM程序用于区分STN与白质。根据本发明的一些实施例，HMM过程被设计为通过描绘STN-SNr之间的边界，可选地甚至针对STN和SNr之间缺少白质(WM)间隙的情况，具有改进的检测STN出口的能力。
根据一些示例性实施例，HMM过程的输入数据由基于MER的特征的单个值序列组成。在一些实施例中，所使用的特征通常是来自PSD的NRMS、β功率(13-30Hz)，以及SVM中使用的“100-150Hz/5-25Hz功率比”。可选地，为了评估准确性，将HMM预测与电生理学家对STN腹侧边界(STN出口)的位置的确定进行比较。
根据一些示例性实施例，作为先前描述的步骤的结果，(包括微电极记录、神经元数据库处理、STN和SNr MER的支持向量机(SVM)区分的产生和HMM过程)，执行STN和SNr记录之间的区分。
示例性地使用MER高频功率(100-150Hz)与低频功率(5-25Hz)之间的比率用于STN出口点检测
根据一些示例性实施例，功率谱特征有助于区分STN和SNr记录。在一些实施例中，计算高频功率(例如，100-150Hz或大于70Hz)与较低频率功率(例如，5-25Hz或低于50Hz)之间的比率，用于检测STN至脑的不同区域(例如SNr或WM)的出口点，可选地，通过计算比率来检测STN出口点。
现在参考图16A和16B，其示出了根据本发明的一些实施例检测到的STN-白质过渡与STN-SNr过渡的关系。图16A示出了根据本发明的一些实施例的来自三个患者的三个示例性轨迹的定义的STN-WM过渡。前三个图表示作为EDT函数的归一化均方根(NRMS)分析。底部三个图表示数据的光谱功率分布(PSD)谱图，与x轴上的EDT有关。图16B示出了根据本发明的一些实施例的类似数据，但是用于STN-SNr过渡。值得注意的是，根据术前成像，到目标的估计距离(EDT)被定义为STN中心。
在一些实施例中，从MER计算的NRMS值在检测具有白质的STN边界方面是有效的。在一些实施例中，例如，如图16A的三个示例中所见，顶部面板、STN入口和STN出口边界分别标记为NRMS的急剧增加和减少。
在一些实施例中，在三个顶部面板中呈现的这些情况下，电极横穿过STN并在穿过白质(WM)之后进入SNr。在一些实施例中，例如，如图16A的三个底部面板中所见，SNr的功率谱描绘了独特的特征-暗竖直线，表示在较低频率下相对功率的减小。
根据一些实施例，例如，如图16B所示，一些轨迹缺少明确定义的STN出口。在一些实施例中，这些是NRMS(NRMS间隙)中没有明显的瞬时减少的情况，最可能是因为电极横穿过STN并且在STN之后不穿过白质而进入SNr。
在一些实施例中，在这些情况下，例如如图16B所示，SNR不能通过NRMS识别，但是SNr(在到目标的估计距离0mm和-2mm之间)由电生理学家识别并且可以通过图16B的底部面板中的暗竖直线在功率谱中识别。
在一些实施例中，例如，如从图16B的底部面板中所示的示例所见，来自功率谱的特性可用于辅助STN出口的检测，尤其是对于缺乏STN-WM过渡和NRMS间隙的情况。
现在另外参考图17A-17C，其示出了MER特征的分布，表明根据本发明的一些实施例，“100-150Hz/5-25Hz功率比”将STN与SNr分离得比NRMS好。图17A的左侧示出的图示出了根据本发明的一些实施例的背侧STN、腹侧STN、SNr、STN之前的白质和STN之后的白质的NRMS分布。在右侧示出的图17A的曲线图示出了相同的数据，但是其中三个皮质下结构叠加在x轴上并且证明了根据本发明的一些实施例的STN和SNr的NRMS分布的重叠。
在左侧示出的图17B的曲线图示出了根据本发明的一些实施例，作为频率的函数的功率谱密度，其中在DLOR STN、VMNR STN和SNr中具有线性标度图。在右侧示出的图17B的曲线图示出了根据本发明的一些实施例的相同数据，但具有x轴的对数刻度图。
在左侧示出的图17C的曲线图示出了根据本发明的一些实施例，在五个区域中的“100-150Hz/5-25Hz功率比”分布。右边示出的图17C的曲线图示出了根据本发明的一些实施例的相同的数据，但是三个皮质下结构叠加在x轴上。
根据一些示例性实施例，为了评估NRMS将STN与SNr区分开的能力，计算它们的NRMS值的分布。图17A示出了STN DLOR中的660个MER，STN VMNR中的990个MER和SNr中的155个MER(训练数据集)的NRMS分布的重叠。在一些实施例中，例如如图17A所示，在不同分布之间存在显著重叠，因此使用NRMS在STN和SNr之间没有明显的分离。
根据一些示例性实施例，例如如图17B所示，示出了STN和SNr记录的均值PSD，来自PSD的特征用于区分STN和SNr。可选地，与图16A和16B中所示的频谱图中的STN和SNr的特征标记一致。在一些实施例中，两个STN域和SNr的平均PSD显示出不同且不重叠的特征。在一些实施例中，被示为图17B中的最亮线(由此用附图标记1200表示)的均值SNr PSD，表明与由附图标记1210指定的线表示的STN DLOR的均值PSD和由附图标记1220指定的线表示的VMNR相比，在5-25Hz带中的活动减少。在一些实施例中，SNr中的均值PSD在85-300Hz带中显示出增加的活动。
根据一些实施例，为了定量地确定功率谱的哪个部分允许STN和SNr之间的最高或最佳区分，检查沿着功率谱中的频率轴的多个近似对数分布的带。
根据本发明的一些实施例，两个不同频带中的均值功率：高频(100-150Hz)和低频(5-25Hz)提供了STN和SNr之间的最大区分。
现在参考图17C，其描绘了根据本发明的一些实施例的100-150Hz和5-25Hz之间的功率比。
根据一些示例性实施例，计算上述两个频带的功率比，并且该特征进一步称为“100-150Hz/5-25Hz功率比”。在一些实施例中，例如，如图17C所示，STN和SNr功率比值的分布中的重叠非常小。
根据一些示例性实施例，例如如图18所示，在支持向量机(SVM)分析中，确认了用于STN-SNr区分的功率比的效用。
根据一些示例性实施例，SVM分类器用于检查“100-150Hz/5-25Hz功率比”在SNr和STN之间提供鲁棒区分的能力。现在参考图18，其示出了根据一些实施例的SVM分类器的结果，该SVM分类器使用来自STN和SNr的多个随机选择的样本进行训练和测试。在一些实施例中，线性核决策边界用于将训练集分类为SNr(空心方块)和STN(空心三角形)；然后将新数据点分类为SNr(实心方块)或STN(实心三角形)。圆圈表示定义STN和SNr样本之间的决策边界的支持向量。
根据一些示例性实施例，NRMS与“100-150Hz/5-25Hz功率比”之间缺乏相关性，例如如图12所示。在一些实施例中，这两个特征都强化了功率比特征作为用于对MER进行分类的附加属性的效用。在一些实施例中，总分类准确率约为98％。
根据一些示例性实施例，隐马尔可夫模型(HMM)分析使得能够可靠地检测STN出口。在一些实施例中，HMM过程使用MER特征和轨迹历史来实现关于电极放置的实时决策，无论是手动放置还是使用驱动器机构自动放置。可选地，除了MER特征之外，轨迹历史的使用使得HMM过程能够忽略分类方法(例如SVM)将错误地分类的记录故障。
根据一些示例性实施例，本发明中使用的HMM过程适于使用“100-150Hz/5-25Hz功率比”和NRMS特征以及轨迹的深度来区分STN和SNr。(即到目标的估计距离)。
现在参考图19A-19C，其示出了典型轨迹的NRMS的两个示例，具体示出在图19A和PSD中，具体示出在图19B中以及作为到目标的估计距离(EDT)的函数的“100-150Hz/5-25Hz功率比”特征，具体如图19C所示。
根据一些示例性实施例，例如，如这两个示例中所示，“100-150Hz/5-25Hz功率比”的急剧增加与人类专家对STN-SNr过渡的决策一致，其由图19A中所示的线并在此用附图标记1900表示。
根据一些示例性实施例，使用两个测量值来评估HMM的性能。在一些实施例中，一个是均值OUT位置误差。在一些实施例中，均值OUT位置误差被定义为由人类专家定义的位置(其是由神经生理学家定义的过渡的位置)，与作为HMM推断的过渡位置的位置(HMM)之间的差异，两者均是以mm单位来测量的到目标的估计距离。可选地，第二测量值是OUT过渡误差，定义为OUT位置误差大于1mm。在一些实施例中，命中数是正确检测的OUT过渡的数量。此外，根据人类专家的决策，未命中是HMM过程没有检测到的OUT过渡的数量。
在一些实施例中，STN-SNr和STN-WM的OUT位置误差表现出比先前已知方法更好的均值和标准偏差。训练数据集中OUT位置误差的性能有97％的命中率。
根据一些示例性实施例，在执行上述过程步骤的同时，可以对腹侧STN边界进行精确的自动实时电生理检测。在一些实施例中，高频(100-150Hz)功率与低频(5-25Hz)功率的比率的具有新特征的计算机器学习过程允许STN和SNr之间的高精度区分。
在一些实施例中，例如如上所述，SVM过程用于验证“100-150Hz/5-25Hz功率比”是用于区分STN和SNr群体的可靠特征。在一些实施例中，使用MER特征以及轨迹历史来利用HMM过程以检测到白质(WM)或SNr的STN出口。可选地，使用HMM过程遵循SVM过程。
在一些实施例中，可以使用诸如多类SVM、决策树、增强决策树桩之类的算法来执行数据的初始聚类。此外，梯度增强决策树和长期短期记忆(LSTM)网络可用于STN边界区分。
在一些实施例中，可以结合来自多个中心的MER数据来测试上述算法在DBS手术中不同解剖结构之间的自动导航和区分的广泛适用性。
使用机器学习算法生成功能组织地图的模型
根据一些示例性实施例，用于功能组织地图的模型由导航系统的计算机使用，用于在手术期间在线映射脑组织。在一些实施例中，在将电极探针插入脑之前，使用机器学习算法更新现有模型以生成经训练的模型。现在参考图20，其描绘了根据本发明的一些实施例的用于生成用于脑组织的功能组织映射的经训练的模型的过程。
根据一些示例性实施例，在2002处提供用于功能组织地图的模型。在一些实施例中，模型包括沿着特定类型的手术中的轨迹可能的不同状态，例如如图15C所示的STN模型或如图26所示的GP模型。在一些实施例中，每个状态由“气球”表示，并且链接状态的箭头指示状态之间的可能过渡。此外，该模型包括观察到的特征，例如rms，β带功率，高频/低频比或记录信号的任何其他特征。在一些实施例中，模型包括状态的集合，可能的过渡和观察。在一些实施例中，当机器学习方法应用于模型时，算法改变模型的“内部参数”，例如，观察到的特征和概率之间的关系处于每个状态或经历状态之间的过渡。在一些实施例中，在用机器学习算法训练系统之后，系统学习在每个步骤-n-指示最可能的步骤1,2，...，n的序列，例如，在时刻1,2，...，n.]处什么是最可能的状态序列S1，S2，......Sn。
根据一些示例性实施例，在框2004处收集专家标记的数据。在一些实施例中，从外科手术过程收集专家标记的数据。在一些实施例中，专家基于经验并且可选地基于他观察到的各种特征来识别不同状态，其包括模型的观察特征或任何其他特征。在一些实施例中，一个或多个人类专家从外科手术过程分析数据以识别各个区域，并标记它们，例如区域A、B等。在一些实施例中，标记区域作为输入馈送到机器学习算法中，其根据一些相似性测量值改变模型的“内部参数”，使系统的状态标记与专家的标记类似。可选地，人类专家可以将他们的标签基于未给予系统的其他观察特征。例如，专家可以识别在区域A中而不是在区域B中发现的特定单个神经元尖峰形状，因此他可以确定这是区域A-然而，这可能不是系统的良好特征，因为在实践中相对较少观察到。
根据一些示例性实施例，在框2006处应用机器学习算法来修改模型参数。在一些实施例中，机器学习算法包括动态贝叶斯网络、人工神经网络、深度学习网络、结构化支持向量机、梯度提升决策树和长期短期记忆(LSTM)网络。在一些实施例中，应用机器学习算法来修改现有模型允许例如生成经训练的模型。可选地，机器学习算法用于训练和/或修改其他机器学习算法。
根据一些示例性实施例，在框2008处训练模型用于在外科手术期间的在线映射。在一些实施例中，在电极探针穿过脑推进期间使用经训练的模型。此外，经训练的模型用于可选地在线确定电极探针是否穿越两个区域之间的边界，和/或确定探针是否已到达期望的目标区域。可替代地或另外地，经训练的模型用于确定。可选地在线确定电极探针是否穿越所需目标区域的腹侧边界。
示例性机器学习算法
根据一些示例性实施例，“机器学习”算法用于训练“学习机器”计算机以执行区分目标区域的解剖学环境中的两个或更多个组织区域或子区域的任务。在一些实施例中，作为可选DBS目标区域的目标区域包括丘脑底核(STN)、苍白球内部(GPi)、苍白球外部(GPe)和/或丘脑腹侧中间(VIM)核。此外，靶向丘脑和/或基底神经节核。可选地，靶向其他区域，例如海马的穹窿，脑桥脑核(PPN)。
根据一些示例性实施例，机器算法以及特别是监督的机器学习算法是可以基于示例的数据库来改变计算模型中的参数的方法。可选地，这些示例是输入-输出对的形式，每个输入-输出对将一组输入数据与正确的输出相关联。
根据一些示例性实施例，映射算法包括以下动态贝叶斯网络、人工神经网络、深度学习网络、结构化支持向量机、梯度增强决策树和长期短期记忆(LSTM)网络中的一个或多个。WO2016182997中描述的方法是隐马尔可夫模型(HMM)的概括，并且用作如何在映射过程中利用经训练的系统的另一示例。
根据一些示例性实施例，该组输入数据包括经由探针从脑记录的电生理信号中的特征，例如记录细胞外电位的电极。在一些实施例中，信号中的这些特征可以是例如均方根或归一化均方根(NRMS)，特定频率下的功率谱密度，或特定频带中的功率，同时记录的信号之间的相关性或相干性或这些特征中任何一个的组合。可替代地或另外地，所述特征包括尖峰率，与通过其他手段记录的信号(例如肌肉电活动或脑电图(EEG)或其任何组合的表面电子肌电图(EMG)记录)的相关性。在一些实施例中，电生理学信号是MER和/或LFP信号，如图14C、1A和1B中所述。
根据一些示例性实施例，当记录点从神经元白质移动到灰质核(例如STN、SNr或GPi)时，RMS和NRMS信号值显著改变。在一些实施例中，已发现β带(即12-30Hz)的功率谱密度(PSD)表示帕金森氏病患者中STN的DLOR，而示出高频带(例如，100-150Hz)和低频带(例如5-25Hz)处的平均PSD的比率以区分STN和SNr结构。可选地，相关性用于测量同时测量的2个信号之间的关系，并且还指示到信号源的距离。
根据一些示例性实施例，相干性测量与相关性类似，但提供关于信号中相关分量的频率的更多细节。在一些实施例中，当探针之间的距离相对于到高振幅源的距离较小时，记录在从该源发射的探针上的信号可能是相关的。相反，在一些实施例中，从较弱和更局部化的源发射的信号更可能不会在由两个探针记录的信号中引入相关性。因此，当从多于一个探针进行记录时，相关性和相干性测量提供指示两个或更多个信号是否具有共同的、相对远的源或两个或更多个局部源的信息性特征。
在一些实施例中，当应用于信号中的分量，即观察到相干性高的特定频率，或者相关性高的时间段时，可以找到对于这些组件关于共同源或不同的，可能是独立源的指示。
根据一些示例性实施例，尖峰率是神经元放电随时间的测量值，尖峰是由经历动作电位的神经元附近的细胞外介质中的探针记录的电压信号中的典型双相特征。在一些实施例中，尖峰率表明高神经元活动，并且尖峰率的振荡可指示疾病状态，例如帕金森氏病中STN神经元的尖峰率的β带中的振荡。在一些实施例中，当发现尖峰率与例如EMG记录相关时，表明尖峰神经元或几个神经元是马达控制系统的一部分。可选地，这可以表明它们位于诸如DBS治疗震颤、肌张力障碍或其他运动障碍的治疗可以有益于减轻与运动系统相关的此类症状的区域。
根据一些示例性实施例，训练学习系统以关联输入观察特征的值(例如，NRMS的一个或多个值、β带PSD、一个或多个探针上的一个或多个触点测量的相干性和/或尖峰率)与输出，即例如由经验丰富的用户外部定义的状态。在一些实施例中，在将训练算法应用于给定的手术数据库之后，为其提供完整或部分输入观察特征和输出状态，经训练的系统可以预测新的观察组的输出状态，并且可选地基于记录创建组织的地图。
根据一些示例性实施例，高通滤波的“尖峰”信号(单个神经元放电信号)的包络中的频谱功率密度对于检测运动障碍症状的神经相关性特别有用，并且被发现指示目标DBS区域的不同的子区域，因此支持目标区域内和周围的神经组织的临床显著映射。在一些实施例中，在这种情况下，输出将是记录信号的大脑区域，和/或受试者的意识状态，和/或特定脑位置中的神经活动与疾病症状之间的关系。
根据一些示例性实施例，在一些模型或算法中，例如，结构化支持向量机和/或动态贝叶斯网络，输出通过顺序结构(即一些状态过渡或状态序列)链接是可能的，而其他是不可能的。在一些模型中，一些状态序列具有比其他状态更高的概率，并且这些概率可以取决于观察或输入。
根据一些示例性实施例，这种结构化模型算法在利用解剖结构通常是已知的事实方面显然是有利的，并且尽管患者与患者之间存在差异，但导航探针的轨迹很可能以几个可能序列之一穿过不同区域，即白质-纹状体-GPe-GP边界白质-Gpi-光学区域，作为针对GPi的探针中的可能轨迹。在一些实施例中，对于靶向STN-DLOR(背侧振荡区域)的探针，可能的序列将是白质-STN-DLOR-STN-VMNR(腹内侧非振荡区域)-白质或白质-STN-DLOR-STN-VMNR-黑质网状结构(SNr)。然而，这并不排除不依赖于内部结构的机器学习方法，能够执行这样的任务，并且可能在其他方面是有利的。
根据一些示例性实施例，可用于训练学习机器以执行标记或区域区分任务的机器学习算法可包括动态贝叶斯网络、人工神经网络、深度学习网络、结构化支持向量机、梯度提升决策树和/或长期短期记忆(LSTM)网络。可选地，可以在区分任务中或在准备用于改善训练性能的数据的预处理阶段中使用的其他算法可以包括多类SVM、决策树、增强决策树桩、主成分分析、独立分量分析。
基于双极的导航
根据一些示例性实施例，传递长期DBS治疗的植入电极具有设置在导联远端上的2个或更多个宏触点，例如如图3A-3H和4A-4F所示。在一些实施例中，这种DBS电极的示例是Medtronic 3789和3787、Boston Scientific Vercise、PINS G101和St.Jude MedicalInfinity电极，其中每个电极具有沿着轴向尺寸约1.5mm长的至少4个宏观触点。此外，在水平尺寸上或者包括约4mm的整个圆周或约1/4的圆周，即沿着约1mm长的曲线延伸。这些宏触点通常不适合可靠地记录单个神经元放电，或神经元群体的难以区分的放电，也称为多单元活动(MUA)。这主要是因为宏观触点的尺寸很大，即直径或长度大于约50μm，并且电位在电极表面上平均，导致相对快速、高频率和低相关性尖峰信号的消失。在一些实施例中，这些宏触点适合于记录LFP信号，其可选地表示大量神经元或甚至几个神经群体的低频信号的平均值。
根据一些示例性实施例，具有至少2个或更多个触点的导联(例如微触点或宏触点或其任何组合)用作映射探针。在一些实施例中，来自至少2个触点的信号通过使用一个作为另一个的参考来组合，可选地导致双极或差分记录。在一些实施例中，当至少两个触点以彼此之间的紧密距离(例如在0.05mm至15mm之间的距离，例如0.05mm、0.1mm、0.15mm或任何其中间或更大的距离)定位在导联上时，这是有用的。在一些实施例中，取决于应用，至少两个触点之间的距离被认为是近距离。可选地，这里的优点是“共模抑制”，即从相对较远的源到达的“噪声”信号对两个触点具有类似的影响，并且当在差分记录中从另一个信号中减去一个信号时这些信号被衰减。
根据一些示例性实施例，双极或差分记录通过模拟仪器(例如差分放大器)实现，其中来自至少2个触点的信号之间的差异在数字化之前被放大。现在参考图21，其描绘了根据本发明的一些实施例的用于连接到差分放大器的差分记录的探针。
根据一些示例性实施例，探针2102在圆周上包括至少两个电极触点，例如电极触点2106。在一些实施例中，两个电极触点2106之间的最小圆周和/或轴向距离为至少0.05mm，例如0.05、0.1、0.15或任何中间或更大的距离。
根据一些示例性实施例，至少两个电极触点，例如电极触点2106通过电线，例如电线2108和2110连接到单个差分放大器，例如差分放大器2112。在一些实施例中，差分放大器2112使用来自至少一个触点之一的记录信号之一作为参考信号，其可选地指示“噪声信号”。在一些实施例中，差分放大器2112从由其他电极记录的信号中减去参考信号，以生成更准确地反映神经组织活动的处理信号。在一些实施例中，差分放大器2112经由电线2113将处理后的信号传输到采集系统2114。
可替代地，在一些实施例中，以数字方式实现差分记录：将信号记录为单极信号，即，参考远离的公共参考来测量来自每个触点的电位或信号，并且由软件从一个数字化信号中减去另一个数字化信号。
根据一些示例性实施例，具有至少两个或更多个触点的导联是仅急性探针，其执行与目前在DBS电极植入的过程中通常使用的仅急性微电极记录(MER)探针类似的作用，例如Alpha Omega Neuroprobe电极。在一些实施例中，这些探针被插入脑中并沿着一个或多个轨迹朝向植入目标推进，同时记录各种深度的电生理信号，例如以帮助选择用于植入的最佳轨迹和深度。
根据一些示例性实施例，在用于映射之后，从脑中去除探针并植入能够传递长期刺激电流的慢性导联。在一些实施例中，探针具有微电极，例如用于感测单细胞尖峰或多单元活动以支持组织的映射，以及主要用于刺激组织的另外的单个宏电极。可选地，宏电极还用于观察症状缓解是否令人满意并且不伴有不期望的副作用。
根据一些示例性实施例，急性差分LFP探针包括用于记录和/或计算差分LFP信号的两个或更多个宏电极，其将用于例如用自动导航算法映射组织，并且可选地刺激组织以观察症状缓解或副作用。在一些实施例中，然后去除LFP探针并植入长期DBS电极。可选地，LFP探针通常比长期可植入电极更简单并且以更低的成本制造，因为它们不需要不同的刚度模式、长期生物相容性以及作为植入物多年使用的性能和安全性的鉴定。
根据一些示例性实施例，差分LFP探针被慢性植入，例如用于DBS刺激治疗的目的，例如Medtronic 3789和3787，Boston Scientific Vercise，PINS G101和St.Jude MedicalInfinity电极。在一些实施例中，这些设备由高度生物相容的材料制成，可在体内保持数年而不引起免疫或炎症反应，并且可选地包括用于接收管心针线以改变电极刚度的内腔并且是合格的保持功能多年。可选地，在这种情况下，探针连接到IPG以传递DBS刺激。
根据一些示例性实施例，导联上的至少两个或更多个触点具有相同的轴向位置，并且沿着导联的圆周设置在不同的角度位置。在一些实施例中，将电极触点定位在相似轴向位置的不同角度位置处允许例如更好地记录到达信号的灵敏度。可替代地，导联上的至少两个或更多个触点具有相同的角度位置，但是彼此轴向移位。可选地，导联上的至少两个或更多个触点在导联表面上具有不同的轴向位置和不同的角度位置。
在一些实施例中，2个或更多个触点具有相同的形状，例如环形，或环的一部分或环段的形状。可替代地，每个电极触点具有与导联上的其余电极触点不同的形状。
现在参考图22，其描绘了根据本发明的一些实施例的连接到两个差分放大器的用于差分记录的探针。根据一些示例性实施例，探针2202包括位于探针2202的圆周上的至少三个电极触点2203、2206和2207。在一些实施例中，电极触点2203、2206和2207沿着探针2202具有相同轴向位置，但是在探针2202的圆周上具有不同的角度位置。在一些实施例中，电极触点2203、2206和2207定位在至少1mm的最小轴向距离，例如距探针末端22041、2、5、10mm或者任何中间或更大的距离。在一些实施例中，两个近端电极触点之间的最小角度距离2205为至少0.05mm，例如0.05mm、1mm、2mm或任何中间或更大距离。在一些实施例中，至少三个电极触点2203、2206和2207连接到两个差分放大器，差分放大器2208和差分放大器2210.在一些实施例中，连接电极触点的电线互连成进入差分放大器的单个导线。可替代地，来自每个电极的电线连接到差分放大器中的不同连接器。在一些实施例中，在差分放大器中，组合由至少两个电极触点记录的信号。
根据一些示例性实施例，来自差分放大器2208的输出是作为从宏触点2207的LFP减去宏触点2203的LFP的双极性LFP信号。差分放大器2的输出是作为从宏触点2203的LFP减去宏触点2206的LFP的双极性LFP信号。可替代地，通过参考公共接地电极记录和数字化每个电极触点的LFP，然后计算从宏触点2207减去宏触点2203的信号，以及从宏触点2203减去宏触点2206的信号，可以获得类似的结果。
现在参考图23，其描绘了根据本发明的一些实施例的具有至少三个电极触点的用于差分记录的另外的示例性探针。根据一些示例性实施例，探针2302包括至少两个电极触点，例如电极触点2303、2306和2307，其在探针圆周上具有相同的角度位置，但在探针圆周上具有不同的轴向位置。在一些实施例中，电极触点2303、2306和2307电连接到两个差分放大器2308和2310。
根据一些示例性实施例，来自差分放大器2308的输出是作为从宏触点2307的LFP减去宏触点2303的LFP的双极性LFP信号。在一些实施例中，差分放大器2310的输出是作为从宏触点2303的LFP减去宏触点2306的LFP的双极性LFP信号，在一些实施例中，通过参考公共接地电极记录和数字化每个触点的LFP，接着通过计算从宏触点2307的信号减去宏触点2303的信号，以及从宏触点2303的信号减去宏触点2306的信号，可以获得类似的结果。
现在参考图24，其描绘了根据本发明的一些实施例的具有至少三个环形电极触点的用于差分记录的示例性探针。根据一些示例性实施例，探针2402包括至少三个环形电极触点，例如在探针圆周上具有不同轴向位置的电极触点2403、2406和2407。在一些实施例中，电极触点2403、2406和2407电连接到两个差分放大器2408和2410。
根据一些示例性实施例，来自差分放大器2408的输出是作为从宏触点2407的LFP减去宏触点2403的LFP的双极性LFP信号。在一些实施例中，差分放大器2410的输出是作为从宏触点2403的LFP减去宏触点2406的LFP的双极性LFP信号。在一些实施例中，通过参考公共接地电极记录和数字化每个触点的LFP，随后通过计算从宏触点2407的信号减去宏触点2403的信号，以及从宏触点2403的信号减去宏触点2406的信号，可以获得类似的结果。
根据一些示例性实施例，由自动导航系统记录和使用的差分信号也可以是多极信号，即从3个或更多个电极触点的组合导出。现在参考图25，其描绘了根据本发明的一些实施例的用于差分记录的探针的另一示例。
根据一些示例性实施例，使用探针2502的4个电极触点，可选地在以下配置中：电极触点2504是位于沿着导联轴的第一纵向位置处的环形电极触点。在一些实施例中，电极触点2506记录信号s1。此外，电极触点2503、2507和2508可选地是位于探针2502圆周上的基本相似的轴向位置处的电极触点，其可以被认为是单个第二纵向位置。在一些实施例中，电极触点2503、2507和2508分别记录信号s2a、s2b和s2c。从2503、2507和2508记录的信号之和中减去从环形电极触点2504记录的信号，使得Sd＝s1-(s2a+s2b+s2c)。在一些实施例中，差分信号Sd经由共模抑制携带其中局部信号在远距离噪声上被放大的信息。可选地，通过计算差分信号Sd＝(s2a+s2b+s2c)-s1，可以改变信号的符号。
示例性的连续移动和移动调节
根据一些示例性实施例，电导联穿过脑连续推进。在一些实施例中，在电导联穿过不同脑区域的过程中，修改探针的移动参数值。在一些实施例中，修改基于探针在脑内的位置。
现在参考图25B，其描绘了根据一些示例性实施例的用于探针的连续移动的过程。
根据一些示例性实施例，当确定将电导联插入脑中时，例如如图1A中的101所述，在2540处选择轨迹以到达期望的脑目标，例如到达STN或Gpi。可选地，选择轨迹以到达特定子区域。在一些实施例中，基于如前所述的不同神经生理学和/或成像技术的结果来选择轨迹。
根据一些示例性实施例，在2542处确定电导联的移动参数值或值的范围。在一些实施例中，基于选定的轨迹确定移动参数值。可选地，基于电导联类型、马达和/或驱动器确定移动参数值。在一些实施例中，移动参数包括速度、加速度和/或移动持续时间和/或移动步骤。在一些实施例中，根据沿着选定轨迹的脑区域确定移动参数值。
根据一些示例性实施例，电导联在2544处穿过脑插入并推进。在一些实施例中，电极沿着选定轨迹推进和/或使用所确定的移动参数值。
根据一些示例性实施例，在2546处记录MER和/或LFP信号。在一些实施例中，当电极穿过脑推进时，连续记录信号。可替代地，当电导联连续穿过脑推进时，在选定的位置和/或在选定的时间点记录信号。
根据一些示例性实施例，确定(2548)电导联移动。在一些实施例中，当电导联穿过脑连续推进时测量电导联移动参数。可替代地，在选定的探针位置和/或在选定的时间点测量移动参数。在一些实施例中，使用传感器或通过测量马达的活动来确定移动参数。
根据一些示例性实施例，在2550处确定电导联位置。在一些实施例中，基于记录的MER和/或LFP信号的分析来确定电导联位置。在一些实施例中，探针的位置可选地通过本申请的图1、2、7、8和14C中描述的一种或多种方法确定。
根据一些示例性实施例，在2552处确定所测量的电导联移动参数与电导联位置之间的关系。在一些实施例中，如果在2548处测量的电极移动参数值是根据电导联位置，则确定电导联是否处于期望的脑目标，如图1中的133所述。在一些实施例中，如果电极移动参数值不是根据确定的位置，则在2554处调节移动参数值。在一些实施例中，一旦调节移动参数值，则在2544处电导联连续推进进入脑。
示例性连续移动应用和驱动
根据一些示例性实施例，当电导联，例如导联504位于脑内时，记录MER和/或LFP，例如，如图1A和14C中所描述的。可选地，MER和/或LFP被记录为穿过脑组织推进的导联。
根据一些示例性实施例，驱动器，例如图5中所示的驱动器505或图6中所示的驱动器603，负责准确地驱动导联，例如导联504进入或离开脑。在一些实施例中，通过旋转旋钮来手动激活微驱动器以控制用户的移动，或者自动激活微驱动器。在一些实施例中，在移动期间，由于与移动相关的噪声和/或因为移动期间深度改变，所记录的信号通常是不可用的。可选地，计算机控制的驱动器通常以小步长移动，例如0.1-1mm的步长，并且在每个“停止深度”处记录信号，用于显示和任何进一步的分析。
根据一些示例性实施例，连续移动应用程序组合用于控制连续移动的微驱动器、以及用于在连续移动期间减少记录的噪声的硬件和软件。
示例性微驱动器
根据一些示例性实施例，微驱动器适于控制连续移动。在一些实施例中，驱动器响应于命令电压或电流的移动是可预测和可重复的，即定义了速度曲线，并且可以可靠地预测每个时刻的实际深度。可替代地，存在精确的传感器，例如图5中所示的系统501的传感器541或图6中所示的系统601的传感器605，用于监测驱动加速度、速度或位置，使得可以可靠地监测每个时刻的深度。
根据一些示例性实施例，可用于监测驱动器速度的传感器是监测电机旋转的角速度的编码器，并且可通过驱动器推进所沿着的螺杆的知识与驱动器的线速度相关。在一些实施例中，用于测量驱动器的线性位置的传感器是电位计，其根据行进距离的长度改变其电阻。可选地，可以通过组合来自多个传感器或来自光学编码器的反馈来评估驱动器位置速度或加速度。
用于连续移动的示例性硬件和软件
根据一些示例性实施例，硬件和/或软件在移动期间减小信号噪声，并且可选地启用连续控制。在一些实施例中，来自驱动位置/速度传感器的信号的获取与获取电生理信号的速率相同，可选地允许将每个样本配准到组织中的特定深度。在一些实施例中，硬件适于响应控制信号并且可选地调节在其移动期间传递到驱动器的控制电压和/或电流。可选地，电压和/或电流的调节具有足够短的延迟，与驱动速度和相关的组织几何形状相比可忽略不计。在一些实施例中，如果驱动器以约0.5mm/s动，则控制环具有例如0.01s的延迟，使得在响应之前行进的距离约为5μm，这对于精确导航的目的而言可忽略不计。可选地，为了精确导航的目的，认为导致在5到20μm之间行进而没有响应的延迟是可以容忍的。
根据一些示例性实施例，当例如导入和/或通过GPi导航时，潜在特征是连续改变速度以优化精确映射与映射过程的持续时间之间的平衡。可选地，该优化由闭环控制设计执行，以硬件、软件、固件或其任何组合实现，其中控制器电路(例如图5中所示的处理电路562)接收从组织记录的处理信号作为反馈，并通过修改驱动器的命令来响应。在一些实施例中，命令的这种修改包括例如改变电流或电压以增加驱动速度或降低驱动速度，或停止驱动器，或使驱动器反转其速度并向相反方向移动。
根据一些示例性实施例，由于GPi结构大且稀疏(相对于STN结构)，控制器被编程为当处理的信号特征稳定且不变时命令高速以覆盖确定的距离。可替代地，控制器被编程为在检测到信号特征的变化时命令较低的速度。在一些实施例中，这允许例如用于映射结构的相对均匀的部分的每个距离的映射时间较少，并且当信号暗示可能正在发生区域之间的过渡时使用每个距离更多的时间。
根据一些示例性实施例，控制器被编程为对明确定义的单个单元尖峰模式敏感，使得当未检测到单个单元时使用高速，但是当检测到单个单元信号时使用较低速度。在一些实施例中，这允许例如在传达关于电极位置的信息的单个单元图案中投入更多时间。一个示例是经常在GPe和GPe之间的边界带中发现的“边界细胞”(边界也称为内部髓质层)，其具有典型的尖峰特征，不同于GPe或GPi神经元，并且表示来自边界带的记录。
根据一些示例性实施例，控制器被编程为当电极接近目标区域的腹侧(深)边界时施加较小的速度，例如从STN或GPi的腹侧出口。通过这种方式，当驱动器缓慢推进时，不太可能发生不期望的插入到目标区域更腹侧的神经结构(例如SNr和视束)，更准确地映射组织并且能够检测边界并通过停止驱动器来响应，可选地具有更短的延迟。
示例性软件应用和算法
根据一些示例性实施例，使用软件应用程序和算法来映射组织，例如以利用从连续变化的深度获取的信号。在一些实施例中，映射包括处理来自驱动监测传感器的信号，使得每个信号样本与获取它的深度相关。在一些实施例中，这还包括例如，当计算RMS特征或每个深度的NRMS特征时，将“窗口”(例如“移动窗口”)应用于数据，这需要根据一系列信号值计算RMS。例如，对于计算RMS值的每个深度d，定义“窗口”，包括从d-Δd到d+Δd获取的信号，在其上计算RMS。可选地，使用相同的窗口或不同大小的窗口来计算每个深度的功率谱密度(PSD)值。
在一些实施例中，窗口是根据样本而不是深度来定义的，使得对于计算特征值的每个样本s，从包括从s-Δs到s+Δs的样本的窗口计算特征。可选地，窗口大小根据驱动速度和/或根据位置或“状态”而改变，以保持精确计算的特征(通常需要更多样本)和组织的高分辨率映射(通常采用来自较小区域的样本)之间的平衡。
根据一些实施例，作为使用傅里叶变换(包括快速傅立叶变换)计算PSD值的替代方案，使用更多时间有效的实现方式，例如IIR(无限脉冲响应)通带滤波器来计算特定带(例如β带或γ带)的功率，可选地耦合到整流器和汇总器。在一些实施例中，以这种方式，可以以短等待时间处理少量样本以计算特定频带处的功率。在一些实施例中，通过使用能够实现大并行计算的架构，例如FPGA，并行计算若干特征以减少控制的等待时间和/或将处理后的信号馈送到检测组织中的位置的导航算法。
在一些实施例中，连续移动应用的可能优点包括以下中的一个或多个：
1.对组织的损伤较小，这可能是由加速、减速期间相对较大的力引起的。
2.完成组织标测、提高经济效率和降低患者感染风险的时间更短。
3.改进的检测和测量稀疏分布在组织中的神经信号源的能力，例如“震颤细胞”-与震颤症状相关的细胞，其“激发”与震颤相关的模式。这些细胞分布在组织中，因此当以离散步骤对组织进行采样时更难以找到，并且还指示DBS目标(例如GPi)的子边界。在一些实施例中，可以将这些源的检测和识别结合到映射算法中，以指示源自特定功能性神经结构的记录的更高或更低的概率。
导航到GP时GP层之间的示例性过渡
根据本发明的一些实施例，Globus Pallidus(GP)是在帕金森氏病、肌张力障碍和其他疾病中经常由DBS治疗的另一种深核。在一些实施例中，GPi的治疗包括植入DBS电极，其将电流传递至GPi中的植入部位和/或损伤部位，引起对组织的永久性损伤，这有助于缓解疾病症状。
根据一些示例性实施例，用于在移动到脑中时自动记录的自动系统(例如，如本文所述)包括用于靶向GP的内部部分GPi的算法和应用。现在参考图26，其描绘了根据本发明的一些实施例在导航到GPi时不同解剖状态之间的过渡。
根据一些示例性实施例，当靶向GPi时推断的典型状态将是“白质”2602、“纹状体”2604、“纹状体-Gpe边界带”2606(或外部髓质层)“GP的外部部分”(GPe)2608、“GPe-GPiBorder”(或内部髓质层)2610、“GPi”2612、“GPi-视束边界带”2614和“视束”2616、以及其他区域，可以在模型中陈述。
根据一些示例性实施例，导航系统(例如自动系统)可选地是经训练的自动系统。在一些实施例中，导航系统使用功能组织地图，例如图20中描述的功能组织地图，以将电导联导航到期望的脑目标。在一些实施例中，导航系统的处理电路将由电导联的电极记录的电信号与存储的功能地图或存储的指示进行比较，以确定电导联的位置。
根据一些示例性实施例，当电导联被导航通过纹状体2604时，导航系统确定电导联是否已进入GPe 2608，或者电导联是否朝向纹状体-Gpe边界推进。在一些实施例中，当电导联在GPe内推进时，导航系统确定电导联现在是否位于GPi 2612处，或者电导联是朝向Gpe-Gpi边界带还是已经定位在Gpe-Gpi边界带内。在一些实施例中，导航系统可选地向系统的用户提供当电导联接近区域之间的边界时和/或当进入区域时的指示。
根据一些实施例，当从纹状体2604出去时(例如，通过检测其边界2605)，下一个区是纹状体-GPe边界带2606或Gpe 2608。在一些实施例中，如果电导联在纹状体-GPe边界线中，当该区结束时，下一个是GPe2608。在一些实施例中，当从GPe 2608出去时，例如通过检测其边界-2609，下一个区可以是GPe-GPi边界带2610或GPi 2612。在一些实施例中，该区通过视束2616或GPi视束边界带2614结束，视束2616或GPi光学边界带2614结束于视束2616中或GPi之外并且之后是视束2616。
在一些实施例中，学习机器(例如计算机电路)使用输入来训练现有模型，以在导航到GPi时区分不同的脑区域。图20中描述了训练过程的示例。
根据一些示例性实施例，用作学习机器的输入将被训练并随后用于执行区分任务的计算特征是记录信号中的特征，例如MER和/或LFP信号，例如均方根、特定频率下的功率密度、特定频带中的功率、同时记录的信号之间的相关性或相干性或这些特征的任意组合。
根据一些示例性实施例，β带(12-30Hz)处的功率用作潜在最佳植入位置的标记。在一些实施例中，较高频率(例如30-50Hz)的功率与来自纹状体的记录相关，并且因此与机器学习算法的重要特征相关。另外地或可替代地，使用其他特征，例如尖峰率，与通过其他手段记录的信号(例如肌肉电活动或脑电图(EEG)的表面电子肌电图(EMG)记录或特征的任何组合)的相关性。可选地，使用高通滤波后的“尖峰”信号的包络中的频谱功率密度。
示例性的自动和连续导航过程
根据一些示例性实施例，电导联(例如包括宏电极触点和/或微电极触点的电极探针)自动地推进到选定的脑目标区中。在一些实施例中，电极探针被自动导航，可选地由学习机器(例如计算机或处理电路)连续移动到期望目标。现在参考图27，其描绘了根据本发明的一些实施例的用于通过脑导航系统将电极导航到期望的脑目标的自动过程。
根据一些示例性实施例，在2702处使用机器学习算法训练脑导航系统，例如图6中所示的系统601。在一些实施例中，如图20中所描述的那样训练脑导航。在一些实施例中，使用机器学习算法，例如动态贝叶斯网络、人工神经网络、深度学习网络、结构化支持向量机、梯度增强决策树和长期短期记忆(LSTM)网络或这些算法的任何组合或组合。在一些实施例中，应用机器学习算法来修改现有模型或现有模型参数和/或参数值以可选地生成经训练的模型。
根据一些示例性实施例，在2704处，将电极探针，例如包括至少两个电极或电极触点的电导联传递到脑中。在一些实施例中，根据选定的轨迹和选定的入口部位将电极探针传递到脑中。
根据一些示例性实施例，在2706处，将导联(例如图6中所示的导联504)连续地推进到选定的脑目标中，同时记录差分LFP和/或MER。在一些实施例中，分析记录的差分LFP和/或MER信号，以提取不同的信号特征，例如如图1A的109、图1B和整个申请中所描述的。
根据一些示例性实施例，在2708处，经训练的系统基于分析的差分LFP和/或MER信号识别到目标区域的入口。
根据一些示例性实施例，在2710处，经训练的系统基于分析的差分LFP和/或MER信号识别目标区域中的子域。
根据一些示例性实施例，在2712处，经训练的系统识别从目标区域的出口，并且可选地基于分析的差分LFP和/或MER信号指示电极探针是否进入SNr区域。可选地，经训练的系统基于高频功率谱带和低频功率谱带之间的比率来识别STN和SNr之间的过渡，例如如图14C所示。在一些实施例中，如果电极探针离开STN，则经训练的系统将电极探针缩回到STN中。
根据一些示例性实施例，如果电极探针定位在期望的脑目标中，则在2714处，经训练的系统停止电极探针的移动。在一些实施例中，经训练的系统固定探针的位置并且可选地记录固定的位置。
根据一些示例性实施例，在2716处，经训练的系统推荐用于永久植入DBS导联的最佳位置。
根据一些示例性实施例，在2718处，用于记录差分LFP和/或MER的电极导联被替换为在2716处确定的推荐位置处的DBS导联。可替代地，用于记录差分LFP和/或MER的电极导联用于在推荐的位置传递DBS。
用于估计电导联位置的示例性过程
根据一些示例性实施例，可选地沿着插入轨迹，将电导联导航到选定的脑目标，例如用于长期刺激治疗的目标。在一些实施例中，在导联推进期间，电信号由探针的至少两个电极记录。在一些实施例中，使用记录的电信号和与解剖数据相关联的存储的电生理信息来估计电导联的位置。现在参考图28，其描绘了根据本发明的一些实施例的使用存储的信息估计电导联的位置的过程。
根据一些示例性实施例，在框2802处提供解剖数据。在一些实施例中，将解剖数据提供给处理电路或任何类型的处理设备，例如计算机。在一些实施例中，解剖数据存储在连接到处理电路或处理设备的存储器中。可选地，存储器是处理设备的一部分。在一些实施例中，解剖数据包括与脑中的解剖区域和/或子区域相关的解剖数据。另外或可选地，解剖数据包括与脑中的解剖区域或子区域之间的边界区域相关的解剖数据。
根据一些示例性实施例，在框2804处收集电生理学数据。在一些实施例中，电生理学数据包括从脑组织记录的电信号或电信号的指示。在一些实施例中，从专家和/或数据库收集电生理学数据。可选地，在执行外科手术(例如脑外科手术)的同时收集电生理学数据。
根据一些示例性实施例，在框2806处，解剖数据与收集的电生理学数据相关联。在一些实施例中，关联是手动或使用机器学习算法执行的，例如如图20中的框2006所述。可选地，附加信息，例如临床信息与解剖数据和/或电生理数据相关联。
根据一些示例性实施例，在框2808处生成算法，例如预测器和/或分类器。在一些实施例中，该算法基于解剖数据和电生理数据之间的关联。在一些实施例中，该算法将一组电信号分类到特定解剖区域或特定解剖子区域。可选地，该算法将电信号分类为特定状态，例如图26中描述的状态。
根据一些示例性实施例，在框2810估计电导联的位置，可选地在导联导航到选定的脑目标期间。在一些实施例中，基于在导航期间由电导联上的电极记录的电信号和算法来估计导联的位置。在一些实施例中，算法基于记录的电信号的输入生成估计的解剖位置输出。在一些实施例中，分类器将记录的电信号分类到解剖区域、状态和/或解剖子区域。在一些实施例中，预测器预测记录的电信号与解剖区域、状态和/或子区域之间的关联。
根据一些示例性实施例，确定插入轨迹，可选地用于在框2812处将电导联导航到特定患者的脑。在一些实施例中，通过选择适合于应用长期刺激治疗(例如DBS治疗)的脑目标来确定插入轨迹，以及脑的插入点。可选地，确定至少一个替代轨迹以到达选定的脑目标。在一些实施例中，插入轨迹包括沿着插入轨迹路径的一组解剖区域和/或子区域。
根据一些示例性实施例，在框2814处为选定的轨迹生成特定功能组织地图。在一些实施例中，通过将来自框2806的相关电生理数据与沿着选定插入轨迹的解剖区域组合来生成功能组织地图。
根据一些示例性实施例，基于在框2814处生成的记录信号和功能组织地图，在框2810处估计电导联的位置。
根据一些示例性实施例，在框2806处生成解剖学和生理学数据之间的关联之后，在框2816处生成用于通用插入轨迹的集合的多个功能组织地图。在一些实施例中，通用插入轨迹是对于特定患者是非特异性的和/或不是基于特定患者的解剖学和/或临床数据来设计用于治疗该特定患者的插入轨迹。在一些实施例中，如框2814所述生成用于通用插入轨迹的功能组织地图。
根据一些示例性实施例，在框2818处从插入轨迹的集合中选择特定插入轨迹。在一些实施例中，选择特定插入轨迹以在特定患者的脑中导航电导联。在一些实施例中，通过指定期望的脑目标和期望的导联插入点，通过自动系统或通过医生手动从通用插入轨迹的集合中选择特定插入轨迹。可替代地，通过筛选与插入轨迹相关联的功能组织地图来选择特定插入轨迹。在一些实施例中，筛选功能组织地图以识别允许以最小噪声信号记录电信号的插入轨迹。
根据一些示例性实施例，基于所记录的电信号和选定的插入轨迹的功能组织地图，在框2810处估计电导联的位置。
基于来自探针的局部场电位(LFP)记录的示例性睡眠/意识评估
根据一些示例性实施例，患者在导航过程期间睡着，其可选地引起记录的电信号的变化。在一些实施例中，记录的电信号的变化可指示错误的解剖区域和/或影响导航过程。因此，检测患者的意识状态是重要的，例如以维持准确的导航过程。
根据一些示例性实施例，从探针微电极或宏电极记录LFP。在一些实施例中，LFP信号对远离测量位置的源敏感。在一些实施例中，皮质源(例如，当接近DBS目标时距离导联大约>30mm的距离)，以及距离导联大约>5mm＝远离导联的其他远距离源以及距离导联大约<5mm的局部源，可以指示患者的意识状态。
根据一些示例性实施例，基于LFP和/或MER记录来估计患者的意识或意识状态。
根据一些示例性实施例，当患者睡着时，例如偶尔在清醒DBS手术中发生的，这些信号用于检测这种意识的变换并且可选地指示睡眠的深度。在一些实施例中，这是重要的，因为从清醒和睡眠患者测量的生理信号显著不同，并且可选地，这些差异可以自动或不自动地影响信号的解释。在一些实施例中，当使用自动导航系统时，重要的是系统能够检测到意识状态中的不期望的变化，并且因此执行以下一个或多个：
1.提醒用户，使患者恢复到期望的意识状态，以便继续操作。
2.继续该过程，同时通过修改移动控制参数来考虑意识状态，即，以较小的步长移动，在每个部位停留更长时间等，和/或修改模型参数，例如，在隐马尔可夫模型的情况下与每个观察状态耦合相关联的概率。
根据一些示例性实施例，在睡眠期间提供刺激，如在刺激方案中可选地指示的。可替代地，当患者未睡觉时提供刺激。根据一些实施例，有时期望在浅麻醉状态下对患者进行操作，其中患者无意识，但生理记录不会以使其无用的方式改变。在一些实施例中，在这种情况下，重要的是在手术期间监测意识状态，以确保患者保持无意识但未达到深度麻醉水平。可选地，对于难以或不可能进行清醒脑手术的患者来说，这适用于他们的认知或生理状态。
根据一些实施例，与在其他地方描述的其他方法(例如EEG记录)相比，监测患者对导联本身的意识是有利的。优点是不需要额外的设备、额外的设置时间/人员等。
根据一些示例性实施例，导航系统使用的功能组织地图包括与解剖区域和不同生理状态相关联的电信号，例如睡眠/意识。在一些实施例中，导航系统通过使用功能组织地图分析由电导联上的电极记录的信号来检测患者的生理状况。
可替代地或另外地，收集在不同生理条件期间的电记录，例如如图28中的框2804所述。在一些实施例中，这些电学病症与解剖学区域相关联。在一些实施例中，基于电记录和解剖数据之间的关联而生成的分类器和/或预测器，例如如框2806所述，允许例如检测生理状态，例如睡眠/意识。
在一些实施例中，可选地通过在沿着插入轨迹的解剖区域的生理状态期间预测将被记录的电信号，即使在导航期间患者的生理状态改变时，功能组织地图、分类器和/或预测器也允许继续导航电导联朝向期望的脑目标。
根据一些示例性实施例，在导航过程期间使用的功能组织地图包括与解剖区域和意识状态相关联的电信号的参考指示。在一些实施例中，参考指示包括电信号值、电信号的处理结果、电信号特征，例如RMS、NRMS、PSD或对电信号执行的不同计算的值。在一些实施例中，在导航过程期间，导航系统使用功能组织地图分析记录的MER和/或LFP信号以确定患者的意识状态，例如以确定患者是否睡着。在一些实施例中，如果患者已睡着，则导航系统使用与睡眠状态相关联的电信号分析记录的信号，而不使用与清醒患者相关联的电信号。
示例性方向导航/映射
根据一些示例性实施例，在若干角度方向上执行映射，例如以检测电导联周围的边界或区域。根据一些示例性实施例，映射算法同时应用于沉积在同一探针上的多个电极。在一些实施例中，这导致基于源自位于不同组织方向和/或不同深度的源的神经信号的映射。在一些实施例中，这些信号可以是：
1.来自探针上的微电极的信号
2，来自探针上的宏电极的信号
3，源自双极或差分宏电极LFP信号的信号。
4.源自双极或差分微电极LFP信号的信号。
根据一些示例性实施例，首先，将映射算法分别应用于每个信号，产生多个映射结果，从而产生更详细的映射，并更好地支持用户关于刺激/植入目标的决策。另外或可选地，从各种信号获得的地图应该产生连贯的“大图”：例如，由不同电极感测的体积之间的重叠区域或边界应该具有相似的特性并且在空间表现出相当平滑的变化，并且起源于位于探针上纵向位移但相同角度位置的位置的信号应该相当类似。在一些实施例中，各种地图的一致性程度是用户评估特定患者中的地图的可靠性并且在用户的决策过程中考虑的工具。
根据一些示例性实施例，在生成地图的同时，使用例如在机器学习算法的类似框架中将信号组合在一起但同时考虑来自不同信号源的输入。在一些实施例中，由于短时间内测量的多个信号取代了单个信号的较长测量时间，所以这导致更可靠的地图和/或可以更快地生成的地图。
根据一些示例性实施例，基于由“定向”信号(即由面向特定“水平”(即垂直于轴向)方向的微电极记录的信号，面向特定方向的宏电极或这些微电极或宏电极之间的双极信号)得到的映射选择“第二”轨迹。在一些实施例中，这些信号反映源自特定方向的神经元活动信号-LFP或多单元活动(MUA)信号。
在一些实施例中，这些方向信号可以向用户指示与插入探针的轨迹不同的“第二”轨迹可以更好地用于传递有效的DBS治疗，并且指示第二轨迹所位于的空间方向。
根据一些示例性实施例，用户可以自己分析这些信号，或者自动或半自动算法可以分析这些信号以指示更优的第二轨迹。在一些实施例中，这可以通过发现第二轨迹中的方向上的映射与发现对于患者结果最佳的映射更好地相关来实现。
在一些实施例中，特定用途的信号可以是通常对距记录触点>0.2mm的源更敏感的信号，例如距记录触点0.5mm或更远。从微电极或宏电极记录的LFP和双极/差分LFP除了对紧邻的信号的敏感性之外，对这种距离或更长的神经元源敏感。在一些实施例中，以小于0.2mm的小步长改变轨迹不太实际，因此靠近第一轨迹的“更好”轨迹不太有用。可选地，以小于1mm的小步长改变轨迹更实用但仍然具有挑战性和困难，而第二轨迹与第一轨迹相距≥1mm，例如，距离导联圆周上的触点约>＝0.5mm，对于这种最佳第二轨迹的指示可以具有特殊值。
根据一些示例性实施例，生理学映射与解剖学信息同时使用：在本发明的一些实施例中，除了基于电记录的生理学映射之外，用户还可以访问基于某些成像模态的解剖地图和/或统计解剖地图谱。在一些实施例中，该解剖地图可以直接从特定患者脑的成像(例如MRI、CT、PET、SPECT或其组合)中导出。可选地，解剖地图还可以基于人脑解剖学的“全局”图谱，其通过组合来自多个人类对象的数据来组成，例如通过解剖获得的成像数据或死后解剖数据。在一些实施例中，地图还可以由解剖地图谱的患者特定适应组成：基于特定患者脑成像数据，全局地图集图经历处理步骤，该处理步骤使地图变形以适合特定患者的图像。然后，解剖地图采用以下方式之一与生理图谱结合使用，
根据一些示例性实施例，基于自动算法的生理学映射显示在解剖地图上，使得两个地图重叠显示以帮助用户理解所映射的区域并做出关于最佳植入位置的决策。
根据一些示例性实施例，生理学映射用于在手术期间在线修改解剖地图。在一些实施例中，由于已知解剖结构在颅骨打开后改变，由于颅内压的变化，解剖地图像通常不再准确。在一些实施例中，自动电生理学映射用作解剖地图像变形算法的输入，其修改解剖地图以与生理映射的结果一致。可选地，该变形算法可以解释由于具有特定方位的纤维引起的重力、不同组织密度、组织非各向同性的已知影响。因此，更新的解剖地图像被显示给用户，可选地具有生理学映射重叠。
根据一些示例性实施例，解剖地图用作生理图的输入。在一些实施例中，解剖地图中的信息可用于修改生理学映射算法，在某种意义上，当用生理标签标记特定组织位置时，考虑解剖地图。例如，在统计生理映射算法中，其中标记基于基于记录的信号找到最可能的标签并且可能基于轨迹中的先前标记决策，解剖地图可以用于更新在不同的深度分配给不同标签的概率。例如，它们可以作为先前概率分布输入到包含先验概率分布和后验概率分布的方法中。
根据一些示例性实施例，上述生理和解剖地图的组合方法既适用于在其表面上设置有多个触点的探针，也适用于使用在其表面上设置有一个或多个记录触点的多个探针。在一些实施例中，与解剖地图组合的生理图因此从多个信号导出，所述多个信号从相同的探针设备或从多个探针设备记录。
示例性可选特征
根据一些实施例，本发明一般性地涉及使用电生理学将工具导航到脑中的区域，并且具体地涉及一种用于在手术期间使用基于机器学习算法的计算方法将工具导航到脑中的特定区域的实时方法和系统。
根据一些实施例，本公开涉及一种自动脑探针引导系统。在一些实施例中，具体地，本公开内容涉及使用闭环电生理反馈将探针引导至有需要的受试者的脑区域或细胞核的实时方法和系统。
在一些实施例中，深部脑刺激(DBS)是涉及植入称为宏电极(也称为“导联”、“脑起搏器”、“电极”或“慢性电极”)的医疗设备的外科手术，其发送对于脑的特定部位的电脉冲。在一些实施例中，选择的脑区域中的DBS为其他治疗抵抗运动和感染性障碍，诸如慢性疼痛、帕金森氏病(PD)、震颤、肌张力障碍和抑郁症提供了显著的治疗益处。目前，在一些实施例中，所述方法仅用于其症状不能用药物充分控制的患者。在一些实施例中，DBS以受控方式直接改变脑活动，并且其作用是可逆的(与损伤技术不同)。
根据一些实施例，DBS使用手术植入的电池操作的医学神经刺激器，也称为植入脉冲发生器(IPG)，以向脑中的目标区传递电刺激。在一些实施例中，可以靶向控制运动的脑区域，例如，以阻断引起震颤和PD症状的异常神经信号。
在一些实施例中，在手术之前，神经外科医生使用磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)扫描来识别和定位脑内的精确目标。可选地，为了治疗运动障碍，这些目标是控制运动的区域，例如丘脑、丘脑底核和苍白球，其中电神经信号产生不期望的症状。
根据一些实施例，DBS系统通常由三个部件组成：宏电极，延伸和神经刺激器。在一些实施例中，宏电极(薄的绝缘线)插入头骨中的小开口并植入脑中。可选地，电极的末端位于目标脑区内。
根据一些实施例，延伸部是绝缘线，其然后可以在头部、颈部和肩部的皮肤下穿过，可选地将导联连接到神经刺激器。在一些实施例中，神经刺激器(“电池组”)是第三部件并且通常植入锁骨附近的皮肤下。可选地，在某些情况下，它可以植入胸部下方或腹部上皮肤下方。
在一些实施例中，一旦系统就位，就从神经刺激器沿着延长线和导联向上发送电脉冲并进入脑。可选地，这些脉冲干扰并阻断导致不期望症状的电信号。在一些实施例中，如果需要，人可以关闭DBS。
根据一些实施例，对于宏电极的准确且快速的引导是关键的，以便提高所安装的宏电极的有效性。因此，在一些实施例中，本领域需要以可用的最精确方式将宏电极准确地导引到目标区域。先前发明(通过引用并入本文)公开了一种系统，其中探针用于在脑目标中执行自动和闭环导航(WO 2016/182997)。在下面公开的发明中，在一些实施例中，我们示出了如何使用几种技术中的一种或它们的组合，在可靠性、准确性、患者安全性和减少所需时间方面可以改进自动脑导航。
预期在源自本申请的专利的生命期间，将开发许多相关的宏电极，并且术语宏电极的范围旨在先验地包括所有这些新技术。
如本文所用，术语“约”是指±25％。
术语“包括”、“包括着”、“包含”、“包含着”、“具有”和它们的缀合词表示“包括但不限于”。
术语“由...组成”表示“包括但限于”。
术语“基本上由......组成”是指组合物、方法或结构可包括其他成分、步骤和/或部分，但仅在附加的成分、步骤和/或部分不会实质上改变要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特征的情况下。
如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。
在整个申请中，本发明的各种实施例可以以范围格式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应该被解释为对本发明范围的不灵活限制。因此，应该认为范围的描述具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，应该认为对诸如1至6的范围的描述具有特别公开的子范围，例如从1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6以及在该范围内的个别数字，例如，1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何，这都适用。
无论何时在本文中指示数值范围，其意图包括在所指示的范围内的任何引用的数字(分数或积分)。短语“范围/范围在”第一指示数字和第二指示数字“之间”以及“范围/范围从”第一指示数字“到”第二指示数字在本文中可互换使用并且意味着包括第一指示数字和第二指示数字以及它们之间的所有分数和整数数字。
如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知的那些方式、手段、技术和程序或者从已知的那些方式、手段、技术和程序直接开发的那些方式、手段、技术和程序。
如本文所用，术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展，基本上改善病症的临床或美学症状或基本上防止病症的临床或美学症状的出现。
应当理解，为了清楚起见，在单独的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供或者适于在本发明的任何其他描述的实施例中提供。在各种实施例的上下文中描述的某些特征不被认为是那些实施例的必要特征，除非该实施例在没有这些元素的情况下不起作用。
如上所述和如下面的权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施例和方面在以下示例中找到实验和计算的支持。
尽管已经结合本发明的具体实施例描述了本发明，但显然许多替代、修改和变化对于本领域技术人员来说是明显的。因此，旨在涵盖落入所附权利要求的精神和宽泛范围内的所有这些替代、修改和变化。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本说明书中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入本文。此外，本申请中任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认这样的参考文献可用作本发明的现有技术。在使用章节标题的范围内，它们不应被解释为必然的限制。

Claims (21)

1.一种用于实时导航中的差分记录的系统，可连接到具有至少两个电极的电导联，包括：
至少一个深层脑刺激电导联，所述至少一个深层脑刺激电导联具有纵向轴线和远端和在所述至少一个深层脑刺激电导联上轴向分开的至少两个电极，所述至少两个电极用于测量电信号以及用于深层脑刺激治疗的传递；
存储器，被配置用于存储所述轴向分开的电极之间的差分信号和与神经组织相关联的电信号的参考指示；
处理电路，用于检测解剖位置，其中所述处理电路通过在所述至少一个深层脑刺激电导联的推进期间实时地计算从所述至少两个电极记录的电信号之间的差分信号以及处理所述差分信号和与所述神经组织相关联的电信号的所述参考指示来计算所述至少一个深层脑刺激电导联的解剖位置，其中所述处理电路计算所述解剖位置包括实时计算所述至少两个电极中的所述至少一个电极是否跨越边界过渡到脑目标区内以及所述至少两个电极中的至少一个电极是否位于所述脑目标区外。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述存储器存储有算法，所述算法包括分类器和预测器中的至少一个，并且其中所述处理电路使用所述算法分析所述存储的差分信号，并且基于所述分析的结果计算所述电导联的所述解剖位置。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少两个电极包括至少一个宏电极和/或至少一个微电极。
4.根据权利要求1所述的系统，其包括至少一个放大器，可电连接到所述至少一个电导联，其中所述至少一个放大器产生所述差分信号。
5.根据权利要求4所述的系统，其中所述至少一个放大器用所述至少两个电极的一个电极所测量的信号减去所述至少两个电极的另一个电极所测量的信号而产生所述差分信号。
6.根据权利要求1所述的系统，其包括模块，用于所述差分信号的所述处理，其中所述处理包括：通过所述模块，用所述至少两个电极的一个所测量的信号减去所述至少两个电极的另一个电极所述测量的信号而产生所述差分信号。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述处理电路计算所述解剖位置包括估计所述电导联的远端与选定解剖目标之间的接近度。
8.根据权利要求1所述的系统，其中所述处理电路计算所述解剖位置包括估计所述电极中的至少一个或所述电导联的远端与解剖区域间的边界之间的接近度。
9.根据权利要求1所述的系统，其中所述边界包括丘脑底核背侧边界、丘脑底核腹侧边界、丘脑底核和黑质网状结构之间的边界、纹状体和苍白球外部之间的边界、苍白球外部和苍白球内部之间的边界、丘脑底核的子域之间的边界、或苍白球内部腹侧边界中的一个或多个。
10.根据权利要求1所述的系统，其中所述电信号包括局部场电位，并且所述差分信号包括差分局部场电位。
11.根据权利要求1所述的系统，其中所述处理电路由所述差分信号计算均方根(RMS)、归一化RMS(NRMS)和功率谱密度(PSD)值中的至少一个。
12.根据权利要求1所述的系统，包括：
用户界面电路，
其中所述处理电路发信号通知所述用户界面电路，以在检测到所述解剖位置时生成用户可检测信号。
13.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少两个电极在至少一个电导联的圆周上轴向和/或成角度地分开，用于测量来自不同方向和/或不同深度的信号。
14.根据权利要求1所述的系统，其中所述电信号在所述至少一根电导联通过所述神经组织的推进过程中被记录。
15.根据权利要求1所述的系统，其中，存储的所述电信号包括差分LFP信号和/或MER信号。
16.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理电路配置为由测量的所述电信号计算RMS值和/或功率谱密度，以及基于所述计算的结果确定所述至少一个电导联到达选定目标。
17.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理电路配置为由测量的所述电信号计算低于50Hz的一个或多个功率带与高于75Hz的一个或多个功率带之间的比率，以及基于所述计算的结果确定所述至少一个电导联到达选定目标。
18.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理电路配置为计算5-300Hz频率范围内的功率带，以及基于所述计算的结果确定所述电导联到达选定目标。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的系统，其中所述选定目标包括丘脑底核(STN)、苍白球内部(GPi)、苍白球外部(GPe)、丘脑腹侧中间(VIM)核、丘脑、基底神经节核、海马穹窿、以及脑桥脑核(PPN)中的至少一个。
20.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理电路配置为计算β带功率振荡，以及基于所述计算的结果检测跨越所述边界的所述过渡。
21.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理电路配置为计算5-300Hz频率范围内的功率带，以及基于所述计算的结果检测跨越所述边界的所述过渡。
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