CN109748896B - 一种psma抑制剂、化合物与应用 - Google Patents

一种psma抑制剂、化合物与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109748896B
CN109748896B CN201910108684.XA CN201910108684A CN109748896B CN 109748896 B CN109748896 B CN 109748896B CN 201910108684 A CN201910108684 A CN 201910108684A CN 109748896 B CN109748896 B CN 109748896B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
psma
cell
tumor
imaging
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910108684.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN109748896A (zh
Inventor
杨兴
杨志
席真
刘福涛
段小江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peking University First Hospital
Original Assignee
Peking University First Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peking University First Hospital filed Critical Peking University First Hospital
Priority to CN201910108684.XA priority Critical patent/CN109748896B/zh
Priority to CN201911408554.4A priority patent/CN111138397A/zh
Publication of CN109748896A publication Critical patent/CN109748896A/zh
Priority to US18/019,758 priority patent/US20230414794A1/en
Priority to PCT/CN2020/073347 priority patent/WO2020156345A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109748896B publication Critical patent/CN109748896B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
    • G01R33/48—NMR imaging systems
    • G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
    • G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
    • G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种PSMA抑制剂、化合物与应用。本发明提供的具有新型核心结构的PSMA抑制剂具有非常高的亲和力，结构稳定，具有广泛的应用前景。

Description

一种PSMA抑制剂、化合物与应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种具有PSMA抑制剂核心结构的化合物、由其得到的PSMA抑制剂，以及带有功能基团的PSMA抑制剂化合物与它们的应用。
背景技术
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在欧美国家发病率常年居于首位。中国前列腺癌发病率虽低于欧美，但随着中国老龄化社会的来临和生活习惯西方化的改变，其发病人群在近年出现了较高增长。与此同时，我国前列腺癌人群里中、高危患者和进展期患者较多，比例明显高于欧美。肿瘤疗效与疾病分期密切相关，致使我国前列腺死亡率目前仍处于全球高位水平。随着医学水平的提高，目前仅一小部分前列腺癌是致命癌症(如晚期去势抗性类)，因此对癌症的精准分期与监控对优化治疗至关重要。
目前推荐的影像检查包括多参数核磁(multiparametric magnetic resonanceimaging,mpMRI)，CT(computed tomography)，核素骨显像(Bone Scan)及PET/CT等。但现有的常规影像学检查存在一定的局限性。例如对于中高危前列腺癌患者的淋巴结转移及骨转移的判断，对于生化复发患者的影像监测等方面一直是诊断的重点和难点。随着分子影像技术的进步，前列腺癌的个体化精准诊疗迎来了新的希望。迄今为止，已有大量针对前列腺癌的分子探针应用于临床，并使患者获益。其中以前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)为靶点的特异性分子探针研究近年来取得了重大突破，并迅速完成了临床转化，在前列腺癌的诊断、分期、再分期、复发监测及放射性靶向治疗等方面均显示出令人欣喜的应用价值。
PSMA是具有催化功能的膜蛋白，早期被发现于神经系统并被命名为GCPII(glutamate carboxypeptidase II)。PSMA正常表达于前列腺上皮细胞，在唾液腺、肾脏、十二指肠等器官也存在正常表达。而对于前列腺癌及某些实体肿瘤(如结肠癌、乳腺癌、肾癌及膀胱癌)的新生血管PSMA表达显著增高，其表达量与肿瘤的分化程度、转移倾向以及对激素治疗的敏感性等均显著相关。研究证实PSMA在几乎全部前列腺癌组织中均呈高表达，尤其在去势抵抗性及转移性前列腺癌中过度表达更为明显，这就使PSMA成为高灵敏度、高特异性前列腺癌转移病灶定位显像以及晚期核素靶向治疗的理想生物标志物。已有报道表明PSMA的表达与前列腺肿瘤的恶性程度和手术后的复发率相关，PSMA在TMPRSS2:ERG融合突变、雄激素受体信号传导、肿瘤细胞染色体不稳定性等环节中具有重要的作用，这使PSMA显像也可能成为肿瘤治疗预评估的手段。
由于PSMA在前列腺癌诊疗中的重要意义，抗体研究最先起步(单克隆抗体7E11-C5.3、J591等)，并被应用于显像与放射性靶向治疗实验。早期研究工作证实了该方法的可行性，但抗体作为临床常规分子影像手段具有严重局限性。抗体需要较长的体内代谢时间(通常3-7天)降低血液循环的背景，以实现足够的信噪比；其大小也限制了它的肿瘤穿透性。相比之下，小分子显像药物在临床转化方面具有巨大的优势。优良的小分子显像药物可实现快速的血液背景信号清除，配合短半衰期核素(11C、68Ga和18F等)，病人可以在1-2小时内完成药物的注射与高清晰度显像。另外，小分子不易被免疫系统识别排斥，且可以标准化的完成纯化与质控，进而保障使用安全性与重现性。
针对PSMA的药物化学研究围绕其抑制剂开展，研究者尝试寻找治疗神经系统疾病的药物，并在1996年和2001年发现基于磷酸衍生物(Phosphonate)与尿素衍生物(Urea)的多类抑制剂。早期的PSMA抑制剂的研究为高效PSMA靶向试剂的开发提供了可行的小分子工具。2002年，约翰霍普金斯医学院Pomper实验室首次将Urea类小分子抑制剂
Figure BDA0001967283470000031
引入到前列腺癌特异性核医学显像研究中，并于2012年报道了第一代18F显像试剂的临床实验结果，证实了它的可行性及特异性(MolecularImaging,2002,1,96-101.Journal of Nuclear Medicine,2012,53,1883-1891)。前列腺癌PSMA高特异性显像，推动了核素靶向治疗的进展。德国自2013年开始该方面的研究，PSMA引导的Beta-射线核素177Lu针对晚期去势抗性前列腺癌的靶向治疗表现出了高达80％的有效控制率，其中包括约23％的病例实现超过80％血检PSA指标的下降。
核素靶向治疗选择低能量的Beta-射线核素177Lu，平衡了疗效与使用安全性，每个缓慢的疗程(2个月)给了肾脏等高背景正常脏器恢复时间，也给了肿瘤细胞进一步增殖突变并产生抗性的机会，实验中发现约20％的无效病例和很多治疗中逐渐失控病例。更高能量及高细胞毒性的Alpha-射线核素225Ac、213Bi的使用，急需更高特异性与体内代谢特性的靶向试剂，以避免巨大毒副作用。
自2012年后，药学科研开始深入并侧重于代谢动力学、核素选择与优化等临床转化核心问题，多个基于Urea结构的改进型分子被报道，临床实验在多个国家开展并表现出巨大的应用潜力。但是，由于PSMA抑制剂结构的保守性，使得一些对尿素类抑制剂核心结构的细微改变都会导致结合常数迅速下降(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 20(2010)392-397)。目前已经有文献报道几百种针对PSMA抑制剂进行改进的化合物，仅有个别改进的抑制剂表现出与尿素类抑制剂化合物相近的结合常数，而其中又有部分化合物的结构并不稳定，真正具有应用前景的寥寥无几。
相反地，与核心结构极强的保守性不同，研究者们发现，PSMA抑制剂对R基团的选择几乎没有限制。图1示出了PSMA的催化活性机制(Biochemistry.2009 May 19；48(19):4126-38)，可以看出，起催化作用的核心结构就是S1口袋、S1’口袋和Zn催化位点，与S1口袋连接的功能基团对催化活性影响远没有核心结构大。针对PSMA的综述文章也印证了这一结论(The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，2015；59:241-68)。
在PSMA抑制剂的众多临床应用指标中，亲和力是最关键的指标之一，亲和力决定了PSMA抑制剂的靶向性，继而影响了其作为诊断试剂或治疗药物的应用。因此，若能开发一种针对核心结构进行改进的、具有更优亲和力的PSMA有效抑制剂，无疑将具有重要的科研价值和广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的PSMA抑制剂核心结构、具有该新型核心结构的PSMA抑制剂，以及它们的应用。本发明的所述PSMA抑制剂具有非常低的Ki值，并且结构稳定，具有广泛的应用前景。
为了实现上述目的，本发明提供一种化合物，该化合物为具有式I所示结构的化合物和其药学上可接受的盐中的至少一种：
Figure BDA0001967283470000041
其中，Q1、Q2和Q3各自独立地为H、负电荷、金属离子或保护基团。
本发明中，Q1、Q2和Q3为负电荷是指形成为羧酸根离子。所述金属离子包括任何能够与羧酸连接的金属离子，包括但不限于碱金属离子，如钠离子、钾离子。所述保护基团可以为常规的各种羧酸保护基，例如叔丁基。
本发明的具有式I所示结构的化合物或其形成的基团(优选为一价基团)可作为PSMA特异性识别单元和/或PSMA抑制剂核心结构。意指由具有式I所示结构的化合物可衍生出其他化合物，这些化合物特异性识别PSMA时以具有式I所示结构的化合物或其形成的基团为识别单元，由此，具有式I所示结构的化合物或其形成的基团成为这些化合物作为PSMA抑制剂的核心结构。
本发明的具有式I所示结构的化合物或其形成的基团(优选为一价基团)可用于制备用于诊断和/或治疗一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞的试剂和/或药物。
由于具有式I所示结构的化合物可作为PSMA抑制剂的核心结构，因此，当修饰有诊断和/或治疗基团时，所形成的物质可作为相应的诊断和/或治疗的试剂和/或药物。
本发明对所述诊断和治疗的具体形式没有特别限定，这完全取决于所修饰的基团。
根据本发明一种优选实施方式，所述诊断的形式包括光学成像和/或核素成像。其中，所述核素成像进一步优选包括PET成像和/或SPECT成像；
根据本发明一种优选实施方式，所述治疗包括放射性治疗；
本发明中，优选地，所述药物包括化学药物、核酸药物和蛋白药物中的至少一种。所述核酸药物优选包括siRNA药物。上述药物的定义和范畴与药物领域常规划分标准一致。
进一步地，本发明提供一种PSMA抑制剂，该PSMA抑制剂为具有式I所示结构的化合物的衍生物，所述PSMA抑制剂以具有式I所示结构的化合物所形成的基团为核心结构，以特异性识别PSMA；所述具有式I所示结构的化合物所形成的基团为式I中*号所标识的碳原子上的一个氢原子被取代后形成的基团，并且，氢原子被取代后，所述*号所标识的碳原子形成S手性构型；
其中，Q1、Q2和Q3各自独立地为H、负电荷、金属离子或保护基团。
本发明的另一方面提供一种化合物，该化合物为具有式II所示结构的化合物和其药学上可接受的盐中的至少一种：
Figure BDA0001967283470000062
其中，
Q1、Q2和Q3各自独立地为H、负电荷、金属离子或保护基团；
R为功能基团。
由于式II化合物具有共同的PSMA抑制剂的核心结构，因此，其连接的R基团的具体选择不影响其作为PSMA抑制剂，本发明对于R基团也没有特别限定。
根据本发明一种优选实施方式，所述功能基团R为具有示踪、递送、成像和治疗作用之一的基团。
进一步优选地，所述功能基团R选自由以下组成的组：含有放射性核素的基团、光学成像和/或光学治疗基团、具有磁共振效应的基团、免疫基团、药物及其递送系统形成的基团。
其中，所述药物优选包括化学药物、核酸药物和蛋白药物中的至少一种；所述核酸药物优选包括siRNA药物；上述药物的定义和范畴与药物领域常规划分标准一致。
其中，所述放射性核素优选包括用于PET成像、SPECT成像和放射性治疗的放射性核素中的至少一种；进一步优选地，所述放射性核素选自由以下组成的组：18F、11C、68Ga、124I、89Zr、64Cu、86Y、99mTc、111In、123I、90Y、125I、131I、177Lu、211At、153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb、67Ga。当R为含有放射性核素的基团时，R通常包括螯合部分和连接部分，其中，螯合部分用于与放射性核素螯合，连接部分用于与式II中的核心结构部分连接。
其中，所述光学成像和/或光学治疗基团优选包括用于红外成像、光声成像、光动力学治疗或光热治疗的试剂所形成的基团。
根据本发明一种具体的实施方式，该化合物为具有式III所示结构的化合物和其药学上可接受的盐中的至少一种：
Figure BDA0001967283470000071
其中，
Q1、Q2和Q3各自独立地为H、负电荷、金属离子或保护基团；
a为选自0、1、2、3、4或5的整数；
R1和R2各自独立地为H、直链或支链的C1-C4烷基或具有式IV所示结构的基团；优选地，R1和R2中的一个为具有式IV所示结构的基团；进一步优选地，当R1和R2中的一个为具有式IV所示结构的基团时，另一个为H；
Figure BDA0001967283470000072
其中，
R3为H、直链或支链的C1-C4烷基；
L为化学键、直链或支链的C1-C4烷基；
Z选自由以下组成的组：含有至少一个适用于核素成像和/或放射性治疗的核素的基团、含有至少一个适用于光学成像和/或光动力学治疗的光敏性染料的基团。
本发明中，“含有至少一个适用于成像和/或放射性治疗的核素的基团、含有至少一个适用于成像和/或光动力学治疗的光敏性染料的基团”是指Z可以为核素或光敏性染料本身，也可以含有其他用于连接(如螯合)核素的基团、连接或修饰光敏性染料的基团，等等。
对于含有至少一个适用于光学成像的光敏性染料的基团的情况，Z可以选自本领域常规的各种光敏性染料，如荧光染料，具体地，Z可以选自由以下组成的组：取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的C3-C16杂芳基；所述取代优选为卤素取代、直链或支链的C1-C4烷基取代、氨基和羰基取代中的至少一种，所述羰基取代是指碳原子通过双键与氧原子连接，从而形成羰基基团。
其中，所述取代或未取代的C6-C16芳基优选为取代或未取代的C6-C12芳基，进一步优选为苯基、萘基。所述取代或未取代的C3-C16杂芳基优选为取代或未取代的C5-C12杂芳基，其中的杂原子可以为一个或多个，杂原子可选自氮原子(N)、氧原子(O)和硫原子(S)中的至少一种。上述基团中，所述取代优选为卤素取代、直链或支链的C1-C4烷基取代、氨基和羰基取代中的至少一种。
根据本发明一种优选实施方式，Z为取代的C6-C12芳基，取代基为卤素、直链或支链的C1-C4烷基中的至少一种。
根据本发明一种更加具体的实施方式，Z为卤素取代的C6-C10芳基，所述卤素优选为碘(I)。
根据本发明另一种优选实施方式，Z为具有氨基取代的C6-C10稠环杂芳基，稠环由苯基与内酯形成。
具体优选地，Z为式V所示的基团，或者为式VI所示的基团。
Figure BDA0001967283470000091
根据本发明，优选地，所述适用于核素成像和/或放射性治疗的核素选自由以下组成的组：18F、11C、68Ga、124I、89Zr、64Cu、86Y、99mTc、111In、123I、90Y、125I、131I、177Lu、211At、153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb、67Ga。
根据本发明，优选地，具有式III所示结构的化合物选由自以下组成的组：
本发明的上述PSMA抑制剂和化合物均可采用常规有机化学合成方法制备得到。例如，采用图2所示的合成路线，或者采用图3所示的合成路线。
本发明的上述PSMA抑制剂和化合物中的至少一种可用于制备用于诊断和/或治疗一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞的试剂和/或药物。
对于诊断和治疗方式的说明，以及对于药物的限定如前所述，在此不再赘述。
本发明中，优选地，所述一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞选自由以下组成的组：前列腺肿瘤或细胞、转移的前列腺肿瘤或细胞、肺肿瘤或细胞、肾肿瘤或细胞、肝脏肿瘤或细胞、成胶质细胞瘤、胰腺肿瘤或细胞、膀胱肿瘤或细胞、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤或细胞、结肠肿瘤或细胞、生殖细胞、嗜铬细胞瘤、食管肿瘤或细胞、胃肿瘤或细胞。
本发明的所述一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞可以是体外、体内或离体的。
术语定义
尽管关于各化合物的以下术语被认为是本领域普通技术人员充分理解的，阐述以下定义以便于解释本发明的主题。这些定义旨在补充和说明而非排除对于本领域普通技术人员在阅读本发明内容之后的理解。
如本文使用的，无论是否前面加上术语“任选地”，术语“取代”、“被取代”和“取代基”如该领域技术人员所理解的，是指将一个官能基团改变为另一官能基团，并保持所有原子的化合价。当任何给定结构中的多于一个位置可被选自指定组的多于一个取代基取代时，取代基在每个位置处可相同或不同。并且，取代基还可被进一步取代。
如本文使用的，“衍生”是指一类化合物含有另一类或另一种化合物的结构，但不限定该“衍生”的化合物直接由另一类或另一种化合物制备得到。例如，“由具有式I所示结构的化合物可衍生出其他化合物”，是指其他化合物含有具有式I所示结构的化合物所形成的结构单元，并不限制所述其他化合物必须经由具有式I所示结构的化合物为中间体制备得到。
除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指直链或支链、无环或环状烃基团或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的。包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。在某些实施方案中，烷基基团为C1-C4烷基基团，其实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括正丙基、异丙基(i-Pr)、环丙基(c-Pr))、丁基(包括正丁基(n-Bu)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、环丁基(c-Bu))，等等。
除非另有说明，术语“芳基”意指芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(诸如从1个至3个环)。术语“杂芳基”指包含至少1个选自N、O和S的杂原子的芳基基团(或环)。杂芳基基团可通过碳或杂原子连接至分子的其他部分。
本发明中，术语“卤素”包括F、Cl、Br、I。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。
图1示出了PSMA的催化活性机制。
图2示出了本发明化合物的一种合成路线。
图3示出了本发明化合物的另一种合成路线。
图4示出了化合物S1和化合物S2的合成路线。
图5示出了对比化合物DS1-DS4和化合物S3的合成路线。
图6示出了荧光激发LNCaP细胞分析结果，其中，黑色部分表示未加染料的LNCaP细胞，蓝色部分表示和YC-36共孵育后的LNCaP细胞。A图是未加抑制剂(化合物S2)的结果，B图是加入100×抑制剂(化合物S2)的结果。
图7示出了LNCaP细胞蓝色荧光成像图。其中，A图是未加抑制剂(化合物S2)的结果，B图是加入100×抑制剂(化合物S2)的结果。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
实施例中未注明具体条件者，皆按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1-2
本例用于说明化合物S1和化合物S2的合成与表征。合成路线如图4所示。
(1)化合物2 tert-butyl 2-chloro-2-oxoacetate的合成：
在100mL圆底烧瓶中，将草酰氯(1g，7.88mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)，冰浴搅拌下将叔丁醇(584mg，7.88mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液慢慢滴加到反应液中，滴加完毕，氮气保护下常温反应24小时，减压除去溶剂，得到无色液体产物2，并直接用于下一步反应。
(2)化合物4(S)-tert-butyl 2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-(2-(tert-butoxy)-2-oxoacetamido)propanoate的合成：
在100mL圆底烧瓶中，将化合物3(1g，3.40mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(1.38g，13.61mmol)，冰浴搅拌下加入化合物2(1.29g，7.88mmol)的二氯甲烷(15mL)粗品溶液，常温反应6小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶快速纯化色谱仪纯化，流动相为乙酸乙酯：正己烷＝0％到50％(v/v)，得到产物4(1.1g，产率77％)，无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.37–7.29(m,5H),5.82(d,J＝6.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.45–4.27(m,1H),3.73–3.65(m,2H),1.53(s,9H),1.45(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.87,159.14,157.98,156.29,136.08,128.52,128.21,128.13,84.57,83.33,67.14,54.37,42.14,27.77.MS calcd.For C21H30N2O7[M+H]+423.2.Found 423.2.
(3)化合物5(S)-tert-butyl 2-amino-3-(2-(tert-butoxy)-2-oxoacetamido)propanoate的合成：
在100mL圆底烧瓶中，将化合物4(1g，2.37mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和乙醇(10mL)的混合溶液中，加入靶碳(20mg)，氢气条件下常温搅拌反应10小时，当TLC检测反应结束，经硅藻土抽滤，乙醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)洗涤，滤液减压除去溶剂，残余物经硅胶快速纯化色谱仪纯化，流动相为甲醇：二氯甲烷＝0％到10％(v/v)，得到产物5(580mg，产率85％)，无色胶状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),3.68–3.59(m,1H),3.54–3.46(m,1H),3.41–3.27(m,1H),1.56–1.53(m,8H),1.47(dd,J＝2.6,1.5Hz,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.70,159.44,157.61,84.44,82.22,54.19,43.07,27.98,27.72.MS calcd.ForC13H24N2O5[M+H]+289.2.Found 289.2.
(4)化合物7(9S,13S)-tri-tert-butyl 3,11,16-trioxo-1-phenyl-2-oxa-4,10,12,15-tetraazahexadecane-9,13,16-tricarboxylate的合成：
在100mL圆底烧瓶中，将三光气(56mg，0.19mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，将化合物6(200mg，0.54mmol)和三乙胺(219mg，2.16mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液在冰浴下缓慢滴加到反应液中，滴加完毕，冰浴下反应2小时，冰浴下将化合物5(156mg，0.54mmol)和三乙胺(164mg，1.62mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)缓慢滴加到反应液中，滴加完毕，常温反应10小时，反应液减压除去溶剂，残余物经硅胶快速纯化色谱仪纯化，流动相为甲醇：二氯甲烷＝0％到10％(v/v)，得到粗品产物7(230mg，产率66％)，白色固体，直接用于下一步反应。
MS calcd.For C32H50N4O10[M+H]+651.4.Found 651.4.
(5)化合物8(S)-tert-butyl 6-amino-2-(3-((S)-1-(tert-butoxy)-3-(2-(tert-butoxy)-2-oxoacetamido)-1-oxopropan-2-yl)ureido)hexan oate的合成：
在100mL圆底烧瓶中，将化合物7(230mg，0.35mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和乙醇(10mL)的混合溶液中，加入靶碳(20mg)，氢气条件下常温搅拌反应10小时，TLC检测反应结束，经硅藻土抽滤，乙醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)洗涤，滤液减压除去溶剂，得粗品产物无色胶状物，直接用于下一步反应。
MS calcd.For C24H44N4O8[M+H]+517.3.Found 517.3.
(6)化合物S1(即化合物11)(4S,8S)-15-(7-amino-2-oxo-2H-chromen-4-yl)-1,6,14-trioxo-2,5,7,13-tetraazapentadecane-1,4,8-tricarboxylic acid的合成：
在25mL圆底烧瓶中，将化合物9(20mg，0.09mmol)，HATU(38mg,0.1mmol，DIPEA(47mg，0.37mmol)和化合物8(47mg，0.09mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌4小时，反应液减压除去溶剂，加入三氟乙酸(3mL)室温搅拌3小时，减压除去溶剂，剩余物经C18高效液相色谱仪反向制备，流动相为乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸)得到化合物11(12mg，两步反应产率24％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.05(s,1H),4.54–4.67(m,1H),4.29–4.26(m,1H),3.68(s,2H),3.37(s,2H),3.24–3.19(m,2H),2.07–2.03(m,1H),1.88–1.83(m,1H),1.71–1.56(m,2H),1.47–1.38(m,2H).MScalcd.For C23H27N5O11[M+H]+550.2.Found 550.1.
(7)化合物S2(即化合物14)(4S,8S)-14-(4-iodophenyl)-1,6,14-trioxo-2,5,7,13-tetraazatetradecane-1,4,8-tricarboxylic acid的合成：
在25mL圆底烧瓶中，将化合物12(20mg，0.08mmol)，HATU(34mg,0.09mmol，DIPEA(42mg，0.32mmol)和化合物8(41mg，0.08mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌4小时，反应液减压除去溶剂，加入三氟乙酸(3mL)室温搅拌3小时，减压除去溶剂，剩余物经C18高效液相色谱仪反向制备，流动相为乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸)，得到化合物14(10mg，两步反应产率22％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),4.16(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),3.54–3.52(m,2H),3.25(t,J＝6.9Hz,2H),1.97–1.87(m,1H),1.80–1.70(m,1H),1.62–1.47(m,2H),1.38–1.32(m,2H).MS calcd.ForC19H23IN4O9[M+H]+579.0.Found 578.9.
对比例1-4及实施例3
本例用于说明对比化合物DS1-DS4和化合物S3的合成与表征。合成路线如图5所示。
(1)化合物15(S)-tert-butyl 3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)propanoate的合成：
在25mL圆底烧瓶中，将化合物3(1g，3.40mmol)和三乙胺(688mg，6.80mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)，Fmoc-Cl(924mg，3.57mmol)慢慢加入，加入完毕，反应液室温搅拌3小时，TLC检测反应完毕，反应液减压除去溶剂，残余物经硅胶快速纯化色谱仪纯化，流动相为乙酸乙酯：石油醚＝0％到30％(v/v)，得到产物15(900mg，产率51％)，无色胶状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.56(d,J＝7.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.32–7.28(m,7H),5.70(s,1H),5.17(s,1H),5.10(s,2H),4.40–4.35(m,2H),4.19(t,J＝6.8Hz,1H),3.62(s,2H),1.45(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.21,156.61,156.15,143.85,141.31,136.14,128.55,128.24,128.19,127.73,127.10,125.09,120.00,83.11,67.15,67.07,55.07,47.16,43.11,27.93.MS calcd.For C30H32N2O6[M+H]+517.2.Found 517.3.
(2)化合物16(S)-tert-butyl 3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-2-aminopropanoate的合成：
在100mL圆底烧瓶中，将化合物15(900mg，1.74mmol)溶于四氢呋喃(25mL)和乙醇(10mL)的混合溶液中，加入靶碳(30mg)，氢气条件下常温搅拌反应15小时，当TLC检测反应结束，经硅藻土抽滤，乙醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)洗涤，滤液减压除去溶剂，残余物经硅胶快速纯化色谱仪纯化，流动相为甲醇：二氯甲烷＝0％到10％(v/v)，得到产物16(550mg，产率83％)，无色胶状物。MS calcd.For C22H26N2O4[M+H]+383.2.Found 383.2.
(3)化合物18(6S,10S)-tert-butyl 6-(tert-butoxycarbonyl)-1-(9H-fluoren-9-yl)-10-isobutyl-3,8-dioxo-2-oxa-4,7,9-triazaundecan-11-oate的合成：
在100mL圆底烧瓶中，将三光气(139mg，0.47mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，将化合物17(300mg，1.35mmol)和三乙胺(545mg，5.38mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液在冰浴下缓慢滴加到反应液中，滴加完毕，冰浴下反应2小时，冰浴下将化合物16(514mg，1.35mmol)和三乙胺(408mg，4.03mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)缓慢滴加到反应液中，滴加完毕，常温反应10小时，反应液减压除去溶剂，残余物经硅胶快速纯化色谱仪纯化，流动相为甲醇：二氯甲烷＝0％到10％(v/v)，得到产物18(620mg，产率77％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.63(t,J＝7.9Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),5.68(s,1H),5.43(s,1H),5.26(s,1H),4.49(s,1H),4.42–4.17(m,4H),3.64–3.49(m,2H),1.75–1.70(m,1H),1.61–1.56(m,1H),1.51–1.49(m,1H),1.45(s,9H),1.42(s,9H),0.94(d,J＝5.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.65,170.21,157.33,156.70,144.03,141.25,127.62,127.08,125.30,119.89,82.76,81.90,67.1,54.37,52.34,47.15,43.79,42.31,27.93,24.85,22.84,22.09.MS calcd.ForC33H45N3O7[M+H]+596.3.Found 596.4.
(4)化合物22(即对比化合物DS1)(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-2-(1H-imidazole-2-carboxamido)ethyl)ureido)-4-methylpentanoic acid的合成：
在25mL圆底烧瓶中，将化合物18(70mg，0.12mmol)溶于DMF(3mL)，加入哌啶(0.6mL)室温搅拌2小时，TLC检测反应结束，减压除去溶剂，得白色剩余物，用DMF(2mL)溶解剩余物，加入到化合物20(16mg，0.14mmol),DIPEA(61mg，0.47mmol)和HATU(58mg，0.15mmol)的DMF(3mL)的反应液中，常温搅拌4小时，减压除去溶剂，剩余物加入三氟乙酸(3mL)常温搅拌2小时，减压除去溶剂，剩余物经C18高效液相色谱仪反向制备，流动相为乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸)得到化合物22(10mg，三步反应产率24％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(s,2H),4.60(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),4.28(dd,J＝9.7,4.9Hz,1H),3.90(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),3.71(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H),1.81–1.74(m,1H),,1.67–1.49(m,2H),0.97(dd,J＝8.3,6.6Hz,6H).MS calcd.For C14H21N5O6[M+H]+356.2.Found 356.2.
(5)化合物25(即对比化合物DS2)(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-2-(1H-imidazole-4-carboxamido)ethyl)ureido)-4-methylpentanoic acid的合成：
在25mL圆底烧瓶中，将化合物18(70mg，0.12mmol)溶于DMF(3mL)，加入哌啶(0.6mL)室温搅拌2小时，TLC检测反应结束，减压除去溶剂，得白色剩余物，用DMF(2mL)溶解剩余物，加入到化合物23(16mg，0.14mmol),DIPEA(61mg，0.47mmol)和HATU(58mg，0.15mmol)的DMF(3mL)的反应液中，常温搅拌4小时，减压除去溶剂，剩余物加入三氟乙酸(3mL)常温搅拌2小时，减压除去溶剂，剩余物经C18高效液相色谱仪反向制备，流动相为乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸)得到化合物25(12mg，三步反应产率29％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.90(s,1H),7.98(s,1H),4.59(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),4.29(dd,J＝9.7,4.8Hz,1H),3.85(dd,J＝13.7,4.6Hz,1H),3.66(dd,J＝13.6,8.1Hz,1H),1.80–1.73(m,1H),1.65–1.51(m,2H),0.97(t,J＝7.7Hz,6H).LRMS calcd.For C14H21N5O6[M+H]+356.2.Found 356.2.
(6)化合物28(即对比化合物DS3)(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-2-(1H-1,2,3-triazole-4-carboxamido)ethyl)ureido)-4-methylpentanoic acid的合成：
在25mL圆底烧瓶中，将化合物18(80mg，0.13mmol)溶于DMF(3mL)，加入哌啶(0.6mL)室温搅拌2小时，TLC检测反应结束，减压除去溶剂，得白色剩余物，用DMF(2mL)溶解剩余物，加入到化合物26(17mg，0.15mmol),DIPEA(67mg，0.52mmol)和HATU(59mg，0.16mmol)的DMF(3mL)的反应液中，常温搅拌4小时，减压除去溶剂，剩余物加入三氟乙酸(3mL)常温搅拌2小时，减压除去溶剂，剩余物经C18高效液相色谱仪反向制备，流动相为乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸)得到化合物28(13mg，三步反应产率28％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.22(s,1H),4.54(t,J＝5.8Hz,1H),4.30(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),3.80(d,J＝3.7Hz,2H),1.81–1.72(m,1H),1.65–1.52(m,2H),0.96(t,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ175.83,174.48,172.75,161.74,158.62,141.51,52.97,51.30,41.08,40.64,24.56,21.98,20.62.MS calcd.For C13H20N6O6[M+H]+357.2.Found 357.2.
(7)化合物31(即对比化合物DS4)(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-2-(4H-1,2,4-triazole-3-carboxamido)ethyl)ureido)-4-methylpentanoic acid的合成：
在25mL圆底烧瓶中，将化合物18(80mg，0.13mmol)溶于DMF(3mL)，加入哌啶(0.6mL)室温搅拌2小时，TLC检测反应结束，减压除去溶剂，得白色剩余物，用DMF(2mL)溶解剩余物，加入到化合物29(17mg，0.15mmol),DIPEA(67mg，0.52mmol)和HATU(59mg，0.16mmol)的DMF(3mL)的反应液中，常温搅拌4小时，减压除去溶剂，剩余物加入三氟乙酸(3mL)常温搅拌2小时，减压除去溶剂，剩余物经C18高效液相色谱仪反向制备，流动相为乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸)得到化合物31(15mg，三步反应产率31％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(s,1H),4.52(t,J＝5.4Hz,1H),4.30(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),3.80(t,J＝6.0Hz,2H),1.83–1.69(m,1H),1.66–1.48(m,2H),0.96(t,J＝6.9Hz,6H).MS calcd.For C13H20N6O6[M+H]+357.1.Found 357.2.
(8)化合物33(即化合物S3)(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-2-(carboxyformamido)ethyl)ureido)-4-methylpentanoic acid的合成：
在25mL圆底烧瓶中，将化合物18(50mg，0.08mmol)溶于DMF(3mL)，加入哌啶(0.6mL)室温搅拌2小时，TLC检测反应结束，减压除去溶剂，得白色剩余物，用无水二氯甲烷(10mL)溶解，加入三乙胺(68mg,0.67mL)，后加入化合物2(41mg,0.25mL)的二氯甲烷溶液(3mL)，常温搅拌4小时，减压除去溶剂，剩余物加入三氟乙酸(3mL)常温搅拌2小时，减压除去溶剂，剩余物经C18高效液相色谱仪反向制备，流动相为乙腈(0.1％三氟乙酸)和水(0.1％三氟乙酸)得到化合物33(10mg，三步反应产率36％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.35(t,J＝5.9Hz,1H),4.16(dd,J＝9.6,5.0Hz,1H),3.53(d,J＝5.9Hz,2H),1.67–1.59(m,1H),1.53–1.37(m,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,6H).13C NMR(100MHz,MeOD)δ175.82,172.44,160.96,159.12,158.55,52.50,51.28,41.18,41.07,24.57,21.99,20.61.MS calcd.For C12H19N3O8[M+H]+334.1.Found 334.2.
测试例1
本测试例用于说明各化合物和对比化合物的PSMA抑制活性测试结果。
提前准备好LNCaP细胞裂解液(总蛋白浓度为125μg/mL)。取25μL细胞裂解液、25μL抑制剂和25μL N-乙酰天门冬氨酰谷氨酸(N-acetylaspartylglutamate，NAAG，16μM)在96孔板(Costar Assay Plate，货号3925)中在37℃下共同孵育180分钟。NAAG水解释放谷氨酸的量使用Amplex Red Glutamic Acid Kit(Molecular Probes Inc.，Eugene，OR)工作液(50μL)孵育30分钟后测量得到。荧光值使用Synergy H1 Hybrid Reader(BioTekInstruments,Inc.,Winooski,Vermont)在激发光530nm和发射光590nm测量获得。抑制曲线使用半对数法绘制，IC50值在酶活性被抑制到50％时的抑制剂浓度计算而得，而酶的抑制常数(Ki)通过Cheng-Prusof方程计算得到。每个实验平行进行三次。数据分析通过GraphPadPrism 7.0(GraphPad Software,San Diego,California)完成。结果如下表1所示：
表1 PSMA抑制活性
Figure BDA0001967283470000211
Figure BDA0001967283470000221
由表1可以看出，本发明的PSMA抑制剂具有明显的PSMA抑制活性。特别是化合物S2，其亲和力是本领域已知的高活性PSMA抑制剂ZJ-43的44倍。
测试例2
本测试例用于说明化合物S2的流式分析实验结果。
将LNCaP细胞用RPMI-1640(含10％FBS)稀释到1x106/mL。染色时，将细胞和2μM浓度的YC-36室温下孵育1小时，随后用相同的培养基清洗两次，加入冷的PBS使细胞重悬。抑制组是将细胞和2μM浓度的YC-36、200μM浓度的化合物S2共同室温下孵育1小时。细胞经BDInflus Cell Sortor(BD Biosciences,San Jose,CA95131,USA)流式测试和FlowJo软件分析，结果如图6所示。其中，黑色部分(A图中左侧)表示未加染料的LNCaP细胞，蓝色部分(A图中右侧)表示和YC-36共孵育后的LNCaP细胞。A图是未加抑制剂(化合物S2)的结果，B图是加入100×抑制剂(化合物S2)的结果。
YC-36是一种对PSMA具有高亲和性的荧光分子，能选择性地对PSMA高表达的细胞进行染色(Kiess,A.P.,et al.,Auger Radiopharmaceutical Therapy TargetingProstate-Specific Membrane Antigen.J Nucl Med,2015.56(9):p.1401-1407.)。上述流式细胞结果表明，化合物S2能明显抑制YC-36对PSMA高表达细胞LNCaP的染色，说明化合物S2能特异性地和PSMA蛋白结合，且具有比YC-36更高的亲和性。
测试例3
本实施例用于说明化合物S1和化合物S2的荧光显微成像实验结果。
将LNCaP细胞用RPMI-1640(含10％FBS)稀释到1x106/mL。染色时，将细胞和2μM浓度的化合物S1室温下孵育1小时，抑制组是将细胞和2μM浓度的化合物S1、200μM浓度的化合物S2共同室温下孵育1小时。染色完成后离心除去多余染料化合物，加入冷的PBS使之重悬，吹打均匀，取100μL加入到96孔板中，静置数分钟后在荧光显微镜下观察。结果如图7所示。其中，A图是未加抑制剂(化合物S2)的结果，B图是加入100×抑制剂(化合物S2)的结果。
从荧光显微成像结果可知，化合物S2能明显抑制蓝光染料化合物S1对LNCaP细胞的染色，这一方面表明化合物S1是通过特异性结合到PSMA蛋白上实现的细胞染色，另一方面表明化合物S2能够明显抑制化合物S1对细胞的染色，印证了化合物S2具有更高的亲和性。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (9)

1.一种化合物，其特征在于，该化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
2.权利要求1所述的化合物在制备用于诊断和/或治疗一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞的试剂和/或药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述诊断的形式选自光学成像和/或核素成像。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述诊断的形式选自PET成像和/或SPECT成像。
5.根据权利要求2所述的应用，其中，所述治疗为放射性治疗。
6.根据权利要求2所述的应用，其中，所述药物选自化学药物、核酸药物和蛋白药物中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述核酸药物为siRNA药物。
8.根据权利要求2所述的应用，其中，所述一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞选自由以下组成的组：前列腺肿瘤或细胞、肺肿瘤或细胞、肾肿瘤或细胞、肝脏肿瘤或细胞、胰腺肿瘤或细胞、膀胱肿瘤或细胞、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤或细胞、结肠肿瘤或细胞、嗜铬细胞瘤、食管肿瘤或细胞、胃肿瘤或细胞；
所述一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞是体外或体内的。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞为转移的前列腺肿瘤或细胞。
CN201910108684.XA 2019-02-03 2019-02-03 一种psma抑制剂、化合物与应用 Active CN109748896B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910108684.XA CN109748896B (zh) 2019-02-03 2019-02-03 一种psma抑制剂、化合物与应用
CN201911408554.4A CN111138397A (zh) 2019-02-03 2019-02-03 一种psma抑制剂、化合物与应用
US18/019,758 US20230414794A1 (en) 2019-02-03 2020-01-21 Psma inhibitor, compound and application
PCT/CN2020/073347 WO2020156345A1 (zh) 2019-02-03 2020-01-21 一种psma抑制剂、化合物与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910108684.XA CN109748896B (zh) 2019-02-03 2019-02-03 一种psma抑制剂、化合物与应用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911408554.4A Division CN111138397A (zh) 2019-02-03 2019-02-03 一种psma抑制剂、化合物与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109748896A CN109748896A (zh) 2019-05-14
CN109748896B true CN109748896B (zh) 2020-02-04

Family

ID=66407418

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910108684.XA Active CN109748896B (zh) 2019-02-03 2019-02-03 一种psma抑制剂、化合物与应用
CN201911408554.4A Pending CN111138397A (zh) 2019-02-03 2019-02-03 一种psma抑制剂、化合物与应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911408554.4A Pending CN111138397A (zh) 2019-02-03 2019-02-03 一种psma抑制剂、化合物与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN109748896B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111233758B (zh) * 2020-03-02 2021-04-23 北京大学第一医院 一种psma抑制剂及其应用和靶向psma的核素成像试剂
CN112062695B (zh) * 2020-08-14 2021-04-06 北京大学第一医院 一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂及应用和探针
CN112321673B (zh) * 2020-11-04 2022-09-20 北京市肿瘤防治研究所 一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂及应用和探针
CN114685599A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 一种psma靶向抑制剂及放射性核素标记的psma靶向抑制剂、制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11078166B2 (en) * 2015-08-13 2021-08-03 The Johns Hopkins University Triazole conjugated ureas, thioureas, carbamates, and reversed carbamates for PSMA-targeted imaging agents and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
18F]Fluorobenzoyllysinepentanedioic Acid Carbamates: New Scaffolds for Positron Emission Tomography (PET) Imaging of Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA);Xing Yang, et al;《J. Med. Chem.》;20151102;第59卷;第206-218页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111138397A (zh) 2020-05-12
CN109748896A (zh) 2019-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109748896B (zh) 一种psma抑制剂、化合物与应用
CN111991570B (zh) 一种FAP-α特异性肿瘤诊断SPECT显像剂
EP2468734A1 (en) Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-IX using click chemistry
CN103561776B (zh) 放射性标记的谷氨酰胺酰环化酶抑制剂
EP2794620B1 (en) Bodipy structure fluorescence probes for diverse biological applications
CA3016191A1 (en) Ca ix-target nir dyes and their uses
JP2009280567A (ja) 多点リン酸化ペプチド（タンパク）認識化合物、それを用いる検出方法
US20230098031A1 (en) Methods for cell imaging
US20160102336A1 (en) Fluorescent probe for detecting activity of calpain
CN111233758B (zh) 一种psma抑制剂及其应用和靶向psma的核素成像试剂
US8916137B2 (en) Monofunctional carbocyanine dyes for in vivo and in vitro imaging
CN104910894B (zh) 一种苯并咪唑类hERG钾离子通道的小分子荧光探针及其制备方法与应用
AU2015203742A1 (en) Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents
WO2020156345A1 (zh) 一种psma抑制剂、化合物与应用
US20220249710A1 (en) Bioreductively-activated compounds, their prodrugs, radiopharmaceuticals, the compositions, and their applications in multimodal theranostic management of hypoxia diseases including cancer
Zeng et al. Design, synthesis, and biological evaluation of 4-(5-dimethylamino-naphthalene-1-sulfon-amido)-3-(4-iodophenyl) butanoic acid as a novel molecular probe for apoptosis imaging
BR112012020237B1 (pt) derivado de oligotiofeno, composição para detectar células-tronco neurais, método para uso na detecção de células-tronco neurais ou células-tronco cancerosas neurais em uma amostra biológica in vitro, método para separar células-tronco neurais ou células- tronco cancerosas neurais de outro material biológico em uma amostra biológica in vitro, uso do derivado de oligotiofeno e kit
JP2016193897A (ja) ｐＨ依存性蛍光化合物
CA3095927A1 (en) 1-step radiosynthesis of [18f]sfb
Ferl et al. Synthesis of a new HYNIC-DAPI derivative for labelling with 99m Technetium and its in vitro evaluation in an FRTL5 cell line
Zhang et al. The design, synthesis and cellular imaging of a tumor-anchored, potent and cell-permeable BRD4-targeted fluorescent ligands
CN114989261B (zh) 一种EphA2靶向的核医学小分子显像试剂及其制备方法与应用
WO2023145967A1 (ja) 核医学検査用プローブ
Thale et al. Imaging of KCa3. 1 Channels in Tumor Cells with PET and Small‐Molecule Fluorescent Probes
Hirata et al. Synthesis and evaluation of novel radioiodinated anthranilate derivatives for in vivo imaging of vascular endothelial growth factor receptor with single-photon emission computed tomography

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant