CN109745590A - 用于吸附性血液透析的患者bun估计装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于在透析治疗期间的任意时间估计患者尿素水平的系统和方法。该系统和方法使用一个或多个尿素传感器或pH传感器、氨传感器和铵传感器中的任何两个来确定透析液再生系统除去的尿素量。该系统和方法使用透析液再生系统除去的尿素量来估计患者尿素水平。

Description

用于吸附性血液透析的患者BUN估计装置
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年11月8日提交的美国临时专利申请第62/583,356号的权益和优先权，所述申请的全部公开内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及用于在透析治疗期间的任意时间估计患者尿素水平的系统和方法。该系统和方法使用一个或多个尿素传感器或pH传感器、氨传感器和铵传感器中的任何两个来确定透析液再生系统除去的尿素量。该系统和方法使用透析液再生系统除去的尿素量来估计患者尿素水平。
背景技术
血液透析治疗中的重要溶质是尿素，其可用作透析充分性的标记物。已知的系统和方法通常在透析之前使用来自患者的血液样品，然后使用血气分析仪分析以测量BUN。
因此，需要能够估计患者尿素水平而无需在每个透析系统之前抽取和分析来自患者的血液的系统和方法。还需要能够测量患者尿素水平而无需血气分析仪或基于板的测定的系统和方法。需要使用透析液流动路径中的传感器来估计患者尿素水平的系统和方法，其可用于计算透析治疗的充分性。
发明内容
本发明的第一方面涉及透析系统。在任何实施例中，透析系统可包括可流体连接到透析器的透析液流动路径；所述透析液流动路径具有包含尿素酶的透析液再生系统；尿素传感器或至少两个选自以下的传感器：氨传感器、铵传感器和pH传感器；和处理器；所述处理器与尿素传感器、氨传感器、铵传感器和/或pH传感器连通；所述处理器被编程以确定透析液再生系统除去的尿素量；所述处理器还被编程为基于透析液再生系统除去的尿素量，从一个或多个查询表或数学模型估计患者尿素水平；所述数学模型使用下式的解：其中Mp,i是患者中种类“i”的质量，Gp,i是患者中种类“i”的的生成速率，Ji是种类“i”从患者到透析液的总传质速率，CDi,i是再生透析液进入透析器时再生透析液中种类“i”的浓度，RP,i是种类“i”由化学反应引起的生成速率，以及Ind是透析治疗的二元指示变量，如果没有发生透析，Ind＝0，如果发生透析，Ind＝1。
在任何实施例中，数学模型可以使用下式： 其中是时间tCrit时的患者尿素水平；QDi是进入透析器的透析液流速；D尿素是尿素的透析度；CDo尿素是离开透析器的透析液中的尿素浓度；CDi尿素是进入透析器的透析液中的尿素浓度。
在任何实施例中，透析液再生系统可包含一个或多个吸附剂盒。
在任何实施例中，传感器可包括位于透析液再生系统上游的第一尿素传感器和位于透析液再生系统下游的可选的第二尿素传感器。
在任何实施例中，传感器可包括氨传感器、铵传感器和pH传感器中的至少两种，其位于尿素酶的下游和铵和/或氨交换材料的上游。
在任何实施例中，传感器可以是组合的pH、铵和/或氨传感器的一部分。
在任何实施例中，处理器可以进一步被编程为基于在透析期开始时患者的尿素水平和在透析期结束时患者的尿素水平来估计尿素减少率。
在任何实施例中，处理器可以进一步被编程为在治疗期间的任意时间估计尿素减少率。
在任何实施例中，透析系统可在透析液再生系统的上游具有单个尿素传感器。
在任何实施例中，处理器可以被编程为在透析期开始时估计患者尿素水平。
公开为本发明的第一方面的部分的特征可单独或以组合形式在本发明的第一方面中。
本发明的第二方面涉及一种方法。在任何实施例中，该方法可包括(a)使用透析系统启动患者的透析期，所述透析系统具有透析液再生系统，所述透析液再生系统包括透析液流动路径中的尿素酶；(b)基于从一个或多个尿素传感器或选自以下的至少两个传感器接收的数据确定透析液再生系统除去的尿素量：尿素传感器、氨传感器、铵传感器和pH传感器；(c)基于透析液再生系统除去的尿素量，从数学模型或查询表估算患者尿素水平；所述数学模型使用下式的解：其中Mp,i是患者中种类“i”的质量，Gp,i是患者中种类“i”的的生成速率，Ji是种类“i”从患者到透析液的总传质速率，CDi,i是再生透析液进入透析器时再生透析液中种类“i”的浓度，RP,i是种类“i”由化学反应引起的生成速率，以及Ind是透析治疗的二元指示变量，如果没有发生透析，Ind＝0，如果发生透析，Ind＝1。
在任何实施例中，数学模型可以使用下式： 其中是时间tCrit时的患者尿素水平；QDi是进入透析器的透析液流速；D尿素是尿素的透析度；CDo尿素是离开透析器的透析液中的尿素浓度；CDi尿素是进入透析器的透析液中的尿素浓度。
在任何实施例中，传感器可包括位于透析液再生系统上游的第一尿素传感器和位于透析液再生系统下游的可选的第二尿素传感器。
在任何实施例中，传感器可包括氨传感器、铵传感器和pH传感器中的至少两种，其位于尿素酶的下游和铵和/或氨交换材料的上游。
在任何实施例中，该方法可以通过透析系统进行。
在任何实施例中，可估计透析期开始时的患者尿素水平。
在任何实施例中，可以估计透析期结束时的患者尿素水平。
在任何实施例中，可估计治疗期间任意时间的患者尿素水平。
在任何实施例中，可以在透析期开始时和透析期结束时估计患者尿素水平。
在任何实施例中，该方法可包括基于使用透析期开始时的患者尿素水平和透析期结束时的患者尿素水平的计算来估计尿素减少率和/或透析充分性的步骤。
作为本发明的第二方面的部分公开的特征可单独或以组合形式在本发明的第二方面中。
附图说明
图1是用于在治疗期间的任意时间估计患者尿素水平的方法的流程图。
图2是透析系统的非限制性实施例。
图3是用于在治疗期间估计患者尿素水平的系统的示意图。
图4是用于使用单个尿素传感器在治疗期间估计患者尿素水平的系统的示意图。
具体实施方式
除非另外定义，否则所使用的所有技术和科学术语一般都具有与所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
冠词“一(a/an)”用来指所述冠词的一个或多于一个(即，指至少一个)语法宾语。举例来说，“一元件”意指一个元件或多于一个元件。
“氨传感器”可以是能够确定流体内氨浓度的任何组件。
“铵和/或氨交换材料”可以是能够从溶液中除去铵和/或氨的任何材料。在某些实施例中，可以通过用不同的溶质交换氨和/或铵来除去铵和/或氨。或者，铵和/或氨交换材料可通过任何替代方式除去铵和/或氨，并且不限于与不同溶质交换。
“铵传感器”是能够确定流体中铵离子浓度的任何组件。
术语“通过透析液再生系统除去的尿素量”是指进入透析液再生系统的尿素量和离开透析液再生系统的尿素量之间的差异。
术语“治疗期间的任意时间”可以指透析期间的任何时间点。
“组合的pH、铵和/或氨传感器”是能够测量pH、铵浓度和/或氨浓度中的任何两种或更多种的单个传感器。
术语“连通”是指两个组件之间的电子或无线链路。
术语“包括”包含但不限于“包括”一词之后的任何内容。术语的使用指示所列元件是所需的或必选的，但其它元件是任选的且可能是存在的。
术语“浓度”是指溶解在溶剂中的溶质的量。
术语“由……组成”包含并且限于短语“由……组成”之后的任何内容。所述短语指示有限元件是必需的或必选的，并且不可存在其它元件。
术语“主要由…组成”包含在术语“主要由…组成”之后的任何内容以及不影响所描述的设备、结构或方法的基本操作的额外元件、结构、动作或特征。
术语“确定”和“测定”可以指确定或识别特定状态或期望状态。如在“确定重要参数”中所使用的，该短语指的是确定或识别任何参数。例如，可以通过获得传感器数据，检索数据，执行计算或通过任何其他已知方法来确定系统或流体，或系统或流体的任何变量或特征。
术语“透析”是指每单位时间清除溶质的血液量。
术语“透析液”可描述一种流体，来自待透析的流体的溶解物通过膜扩散进入或离开所述流体。透析液通常可含有一种或多种电解质，其接近血液中发现的电解质的生理浓度。
术语“透析液流动路径”可以指输送流体(例如透析液)的流体路径或通道，并且构造成形成用于腹膜透析、血液透析、血液滤过、血液透析滤过或超滤的流体回路的至少一部分。
术语“透析液再生系统”是指能够从透析液中除去溶质的一组组件，允许透析液重复使用。
术语“透析充分性”是在治疗期间从患者移除的尿素量与从患者移除的期望尿素量相比的量度。
“透析期”可以是通过透析对患者进行治疗的一段时间。
术语“透析系统”可以指配置成进行任何类型的透析治疗的一组组件，所述任何类型包括腹膜透析、血液透析、血液滤过、血液透析滤过或超滤。
术语“透析器”可以指具有由半透膜隔开的两个流动路径的盒或容器。一个流动路径用于血液，一个流动路径用于透析液。膜可以是中空纤维、平板或螺旋缠绕或本领域技术人员已知的其他常规形式。膜可选自任何一种材料或材料组合：聚砜、聚醚砜、聚(甲基丙烯酸甲酯)、改性纤维素或本领域技术人员已知的其他材料。
术语“下游”是指第一组件在流动路径中相对于第二组件的位置，其中在正常操作期间流体将在第一组件之前通过第二组件。第一组件可被称为在第二组件的“下游”，而第二组件在第一组件的“上游”。
术语“估计”和“估计值”可以指特定参数的值的近似值。
术语“流速”是指每单位时间流过导管或系统的流体体积。
术语“可流体连接”、“流体连接”、“用于流体连接”等等可指实现流体、气体或其组合从一点传递到另一点的能力。所述两个点可处于任何类型的隔室、模块、系统、组件及再装填器中的任何一个或多个内或之间。连接可任选地断开并且随后再连接。
术语“生成速率”是指从患者体内的组成部分产生物质的速率。
术语“启动透析期”或“启动了透析期”可以指通过任何类型的透析开始对患者的治疗。
“查询表”可以是使改变一个或多个特定变量对后果的效应相关的电子或非电子表。
术语“质量”是指物质中物质含量的量度。
术语“传质速率”是在给定时间段内移动的物质的量的量度。
“数学模型”是基于一个或多个输入变量为至少一个变量提供解的算法或方程式组。
“患者”或“受试者”可以是任何动物物种的成员，优选地，哺乳动物物种，任选地，人类。受试者可以是表观健康的个体、患有疾病的个体或正接受疾病治疗的个体。
术语“患者尿素水平”可以指患者体内尿素的量。尿素水平可指尿素的直接测量值，或可指患者血液尿素氮的测量值，其是患者的血液中的来自尿素的氮的量度。按mg/dl的单位给出BUN测量值。
术语“pH传感器”是指能够测量流体中氢离子浓度的任何组件。
如本文中所使用的术语“处理器”是宽泛的术语，且将对其给予对于所属领域的普通技术人员来说其普通且通常的意义。所述术语指但不限于被设计以使用逻辑电路执行算术或逻辑操作的计算机系统、状态机、处理器等，所述逻辑电路响应于并且处理驱动计算机的基本指令。所述术语可包含与其相关联的只读存储器(“ROM”)和/或随机存取存储器(“RAM”)。
术语“产生率”是指在给定的时间段内由化学反应产生的物质的量。
术语“被编程”当关于处理器或计算机使用时，可指使处理器、软件、硬件或计算机执行某些步骤的一系列指令。
术语“再生透析液”是指通过透析器接触血液并且在接触血液后已经处理以除去一种或多种溶质的透析液。
式的“解”是指使用该式或式的衍生式获得的任何值。式的衍生式可以指通过代数或式的任何其他数学操作获得的任何其他式。
术语“吸附剂盒”和“吸附剂容器”可指含有用于从溶液去除特定溶解物(例如，尿素)的一种或多种吸附剂材料的盒。术语“吸附剂盒”不需要盒中的内含物是基于吸附剂的，并且吸附剂盒的内含物可以是可从透析液去除废产物的任何内含物。吸附剂盒可包含任何合适量的一种或多种吸附剂材料。在某些情况下，术语“吸附剂盒”可指除能够从透析液去除废产物的一种或多种其它材料之外还包含一种或多种吸附剂材料的盒。“吸附剂盒”可包含其中盒中的至少一些材料不通过吸附或吸收机理起作用的配置。
术语“上游”可以是指第一组件在流动路径中相对于第二组件的位置，其中在正常操作期间流体将在第二组件之前通过第一组件。第一组件可以被称为在第二组件的“上游”，而第二组件在第一组件的“下游”。
“尿素”是具有化学式(NH3)2CO的化合物。
术语“尿素减少率”是指在治疗期间移除的患者尿素的百分比。
“尿素酶”是催化尿素转化为二氧化碳和铵离子的酶。
“尿素传感器”是能够确定流体内尿素浓度的任何组件。
预BUN估计装置
图1是显示在透析期之前估计患者尿素水平的步骤的流程图。在步骤101中，可以启动透析期。在开始透析期后，可以在步骤102中确定透析液再生系统除去的尿素量。透析液再生系统可包括尿素酶，其催化尿素转化为铵离子和二氧化碳。尿素酶转化尿素后溶液中铵离子和氨的相对浓度随透析液的pH值而变化。在将透析液返回透析器之前，铵离子可以用铵和/或氨交换材料(例如磷酸锆)交换为氢或钠离子。透析液再生系统可包括一个或多个含有尿素酶、铵和/或氨交换材料、以及其他吸附剂材料的吸附剂盒，以从透析液中除去特定的溶质。或者，透析液再生系统可包括尿素酶和电渗析系统，其从透析液中除去产生的铵离子。
在步骤102中可以使用多种确定透析液再生系统除去的尿素量的方法。作为非限制性示例，系统可以使用一个或多个尿素传感器与透析液再生系统的上游和/或下游的处理器连通，以确定从透析液中去除的尿素的量。例如，第一尿素传感器可以位于透析器下游和透析液再生系统上游的透析液流动路径中的任何位置。第二尿素传感器可位于尿素酶下游和透析器上游的透析液流动路径中的任何位置，包括在透析液再生系统内。或者，透析液再生系统除去的尿素量可以通过用与处理器连通的传感器测量尿素酶下游和铵和/或氨交换材料上游的位置处的透析液的氨、铵离子和pH中的任何两个来确定。总氨浓度是透析液中铵离子和氨的浓度之和。因为氨和铵离子的相对浓度取决于pH，所以可以通过测量尿素转化后和通过铵和/或氨交换材料除去氨和铵离子之前的pH、氨浓度和铵离子浓度中的任何两个来确定总氨。通过透析液再生系统从透析液中除去的尿素量将是所产生的总氨的一半。
在步骤103中，透析系统的处理器可以基于吸附剂再生系统移除的尿素量来估计患者尿素水平。处理器可以被编程为使用数学模型来估计患者尿素水平，或者可以使用查询表。如所描述的，系统可以在治疗之前、期间和/或之后的任何时间估计患者的尿素水平。作为示例，处理器可以被编程为估计患者的初始治疗前尿素水平、患者的结束治疗后尿素水平和/或在治疗期间的任何时间患者的尿素水平。表1提供了患者尿素水平估计的非限制性用途，以及可以估计患者尿素水平的治疗期间的示例性时间。本领域技术人员将理解，临床医生可以以表1中未列出的其他方式使用患者的尿素水平。
表1
用途 治疗期间用于估计的时间
透析充分性的测定 治疗开始和治疗结束
确定可能的透析充分性 治疗开始和治疗期间的任意时间
如表1所示，可以在治疗开始时和治疗结束时估计患者的尿素水平，以估计透析期的尿素减少率。基于尿素减少率，用户可以决定透析期是否为患者提供了充分的治疗。如果没有，则可以延长当前的透析期，可以延长未来的透析期，和/或可以安排额外的透析期。类似地，可以在治疗开始时以及治疗期间的任意时间估计患者的尿素水平以计算期间中尿素减少率。期间中尿素减少率可以指示当前的透析过程是否可能提供足够的治疗。例如，处理器可以被编程为在治疗期间的任何时间估计患者的尿素减少率，并且在治疗期间同时将估计的尿素减少率与预期的尿素减少率进行比较。所描述的算法可以在治疗期间的任意时间提供预期的尿素减少率，并且同时可以将任意时间的预期尿素减少率与估计的尿素减少率进行比较。如果预期的尿素减少率高于估计的尿素减少率，则可以延长透析期。如果预期的尿素减少率低于估计的尿素减少率，则可以缩短透析期。此外，该算法可用于计算治疗期间的将达到特定的尿素减少率的时间点，以估计足够治疗所需的透析期长度。例如，该算法可以计算患者预期尿素减少率为0.65的时间，以估计适当的透析期长度。
图2是用于在治疗期间的任意时间估计患者尿素水平的透析系统的高级图。透析液流动路径201中的透析液可以在透析器202中的半透膜两边接触体外流动路径(未示出)中的血液。血液中的溶质可以穿过透析器202的半透膜进入透析液流动路径201中的透析液中。透析液泵203提供用于使透析液移动通过透析液流动路径201的驱动力。吸附剂盒204可以从透析液流动路径201中的透析液中去除溶质，允许透析液重复使用。如图2所示，吸附剂盒204可包括一个或多个吸附剂模块，其包含吸附剂材料，包括含尿素酶的吸附剂模块205，在第二吸附剂模块206中的阴离子交换树脂例如氧化锆，以及吸附剂模块207中的铵和/或氨交换材料例如磷酸锆。本领域技术人员将理解，吸附剂材料可包含在单个盒中，或在一个或多个单独的吸附剂盒或模块中。吸附剂盒204中吸附剂材料的顺序也可以改变，只要阳离子交换树脂位于尿素酶的下游即可。如上所述，该系统可以使用替代的透析液再生系统来代替吸附剂盒204从透析液中除去溶质。碳酸氢盐可以从流体连接到透析液流动路径201的碳酸氢源210被添加到透析液流动路径201。碳酸氢盐泵211从碳酸氢盐源210通过导管212泵送碳酸氢盐浓缩物，并以碳酸氢盐计量速率进入透析液流动路径201。图2中未示出的附加组件也可以存在，包括脱气装置、水源、阳离子输注源和透析处理所需的任何其他组件。
尿素传感器208可以测量吸附剂盒204上游的透析液中的尿素浓度。可选地，第二尿素传感器209可以包括在透析液流动路径201中，以测量吸附剂盒204下游的透析液的尿素浓度。通过吸附剂盒204移除的尿素量是吸附剂盒204的上游的尿素浓度和吸附剂盒204的下游的尿素浓度之间的差。透析液流动路径201中可以包括附加的传感器，以提高精度。可选择地或另外地，该系统可使用能够测量pH、氨浓度和铵离子浓度中的任何两种或更多种的传感器213。尽管在图2中显示为单个组合的pH、铵和/或氨传感器213，但本领域技术人员将理解可以使用单独的传感器。测量pH、氨浓度和/或铵离子浓度的传感器213可以放置在含有尿素酶的吸附剂模块205和含有磷酸锆的吸附剂模块207之间的任何位置。传感器213可以放置在吸附剂盒204的内部，或者放置在吸附剂模块或壳体之间。通过测量pH、氨浓度和铵离子浓度中的至少两种，可以确定传感器213位置处的透析液的总氨浓度，其等于吸附剂盒204转化的尿素浓度的两倍。
预BUN估计算法
在方程式(1)中提供了通过动态质量平衡在患者中任意溶解的化学种类“i”的示例性数学描述。该系统可以使用方程式(1)中提供的公式的解来估计患者尿素水平。如上所述，该系统可以使用是方程式(1)中的公式的衍生的公式的解。例如，方程式(15)和(16)可以从如所描述的方程式(1)衍生，方程式(15)和(16)的解用于估计患者尿素水平。
Mp,i是患者中种类“i”的质量[摩尔]，Gp,i是患者中种类“i”的生成率[摩尔/分钟]，Ji的是种类“i”从患者到透析液的总传质速率[摩尔/分钟]，CDi,i是再生透析液进入透析器时再生透析液中种类“i”的浓度[M]，和RP,i是由化学反应引起的种类“i”的生成速率[摩尔/分钟]，Ind是透析治疗的二元指示变量，如果没有发生透析则Ind＝0，如果正在发生透析则Ind＝1。
在某些实施例中，透析系统使用尿素酶根据方程式(2)将一定量的尿素酶促转化为铵和碳酸盐。
由尿素酶层转化的尿素量可以通过置于酶反应器之前和之后的尿素传感器测量。或者，紧接在尿素酶层之后的氨和/或铵浓度与相关pH可以用作尿素酶层两边尿素浓度变化的标记。根据使用pH、氨和铵浓度中的哪两个，算法可以使用方程式(3)-(5)计算尿素酶转化的尿素量，其中是透析液再生系统除去的尿素量和是氨转化为铵离子的平衡常数。
处理器可以接收氨浓度、铵离子浓度和/或pH，或者尿素酶的上游和任选下游的尿素浓度，并记录这些值以及相应的治疗时间tCrit。治疗时间可以是透析期间的任意时间，然而，算法的最早有用时间可以是在治疗开始后不久离开尿素酶层的氨或铵离子浓度达到最大值时。透析器和尿素酶层之间的透析液流动路径中的有限组分体积V和通过该体积的有限流速Q意味着停留时间T＝V/Q。假设治疗在t＝0时开始，尿素酶反应产物离开尿素酶层并由传感器测量的最早时间为0+T。最早的时间对应于假设通过盒的流动遵循理想化的活塞流动行为(在这种情况下，铵传感器将看到从0到治疗期间预期的最大水平的阶跃变化)。然而，在实践中，理想化的活塞流动行为是近似值，并且传感器测量将在时间0+T+D处逐渐达到最大值，其中D>0是与流过盒的流动如何分散相关的时间。通过几次测量铵或氨并监测在治疗开始附近发生的最大值，可以减少在应用算法中描述的外推时可能引起的一些误差。
通过酶动力学的数学模型(其可以是Michaelis-Menten模型)和最小化算法，尿素酶层入口和出口的尿素浓度可以使用尿素酶层两边的尿素浓度的变化来计算：
方程式(6)用于最小化吸附剂再生系统中尿素酶材料两边尿素变化的绝对差异，如通过所述传感器测量的，并且如在算法中通过改变尿素酶层入口处尿素的猜测从所述算法计算的。可以使用本领域中已知的各种最小化算法或通过应用迭代方法来解决最小化问题。从所描述的算法计算的尿素变化由以下给出：
并且可以使用方程式(8)-(10)计算。
其中：
其中
只要在评估方程式(9)期间该值保持不变，解CPFR(VPFR)对VPFR的值不敏感。变量dIU是相关于尿素酶的化学常数，并且不改变(0.5e-6mol/min/IU)。这留下了变量Qcol(通过尿素酶层的流速)、NIU(层中活性尿素酶的量)和Km(尿素酶的Michaelis-Menten常数)。初始条件也将影响离开尿素酶层的尿素量。例如，对于Qcol＝500mL/min、NIU＝30,000IU、Km＝12mM和C(0)＝10mM的情况，我们的CPFR＝1.65mM，尿素浓度减少了83.5％。
在透析治疗开始的情况下，的值为0，直到尿素离开尿素酶层已经过去了足够的时间。这样，透析液再生系统上游的单个尿素传感器可用于估计患者尿素水平，而不用知道透析液再生系统除去的尿素量。
一旦进入和离开尿素酶层的尿素浓度已知，就可以使用设备上设置和/或报告的流速来评估质量平衡方程式。图3提供了系统中流体质量平衡的示意图。本领域技术人员将理解图3的示意图仅用于说明目的。透析系统包括流体连接到透析器303的体外流动路径304。来自患者301的血液通过血泵302泵送通过体外流动路径304。通过透析液泵308将透析液泵送通过透析液流动路径305。可以通过废物泵306以Q废物的流速除去废物或超滤液。可以通过水泵307以Qtap的流速将额外的水添加到透析液流动路径305中。透析液再生系统可包括含有尿素酶和任选的活性炭和/或氧化铝的第一模块309。通过透析液再生系统的流体流速以Qcol给出。铵传感器310和pH传感器311可以放置在第一模块309的下游。虽然图3示出了位于含有尿素酶的第一模块309和含有磷酸锆的吸附剂模块312之间的铵传感器310和pH传感器311，但可以使用包括一个或多个尿素传感器和/或氨传感器的其他传感器。传感器可以以任何顺序包括，并且可以包括铵传感器310或氨传感器上游的pH传感器311。如上所述，传感器可用于测量pH、氨和铵离子中的任何两种。此外，传感器的顺序可以从图3中所示的顺序进行修改。还可以使用一个或多个尿素传感器(未示出)代替pH、氨和/或铵传感器，或者附加于它们。脱气装置313可以除去尿素分解形成的二氧化碳。可以通过碳酸氢盐泵314以碳酸氢盐添加速率Q碱从碳酸氢盐源(未示出)添加碳酸氢盐。可任选地包括静态混合器315以确保碳酸氢盐浓缩物与透析液的完全混合。可以通过阳离子浓缩泵物317以Qcat的流速添加阳离子输注物，例如钙、镁和钾。可任选地包括静态混合器316以确保阳离子浓缩物与透析液的完全混合。进入图3中透析器303的血液的流速给出为QBi。离开透析器303的血液流速为QBi-Quf，其中Quf表示超滤速率。进入透析器303的透析液的流速给出为QDi。离开透析器303的透析液的流速为QDi+Quf。
使用质量平衡方程式，进入(CDi尿素)和离开(CDo尿素)透析器以及患者在关键时间点)的尿素可以用方程式(11)-(13)计算。与使用方程式(11)-(12)不同，进入和离开透析器的尿素可替代地用一个或多个尿素传感器直接测量。
该算法使用尿素D尿素的透析度，可以使用方程式(14)计算。或者，钠的透析度可用于近似尿素的清除率。钠的清除率可以通过透析系统使用钠脉冲或通过本领域已知的任何其他方法测量。
除了在任何任意时间点计算患者的尿素水平之外，可以使用传感器测量的内插和/或外推以及其内的计算和/或预测建模来估计患者在其他治疗时间的尿素水平，包括但不限于治疗开始(t＝0)和治疗结束(t＝T)，使用方程式(15)-(16)。
方程式(14)-(15)假设患者中的尿素的单室模型而没有超滤以估计患者尿素，尽管本领域技术人员可以应用更复杂的方法，例如多室患者模型和/或计算超滤的方程式。另外，吸附剂血液透析系统与连接的进行血液透析治疗的患者的模型，例如基于微分方程式的模型，可用于解释在任意时间点或之前对患者尿素水平的累积和/或动态影响，例如由于在治疗期间改变血流速率的历史引起的。
如果吸附剂系统中尿素酶的量足够大，则方程式15和16是估计患者尿素浓度的良好近似值。在尿素酶较小的情况下，通过实现方程式(8)中提供的酶反应器微分方程式或本领域中的各种其他替代方案(例如基于偏微分方程式的那些)的数学模型可以获得更好的估计。
为了避免由于酶反应器依赖效应引起的循环透析模式的方程式15和16引起的患者尿素估计的误差，治疗早期尿素在反应器(尿素酶层)两边的变化作为使用方程式15和16之间的误差可以被评估，结合了方程式8与方程式15和16的概念的更复杂的模型可以随着治疗时间的推移而积累。在实践中，可以对患者连接的整个吸附剂血液透析设备进行建模，以获得比方程式15和16更好的估计值。
方程式(17)是任意种类i的透析方程式的衍生。本领域技术人员将理解，方程式(17)中的两个方程式中的任一个可用于计算透析并获得用于估计患者尿素水平的方程式(13)。在优选实施例中，可以使用方程式(17)中的第二方程式，这消除了确定血液出口浓度的需要。
图4示出了使用单个尿素传感器416的系统。透析系统包括流体连接到透析器403的体外流动路径404。来自患者401的血液通过血泵402泵送通过体外流动路径404。通过透析液泵408将透析液泵送通过透析液流动路径405。可以通过废物泵406以Q废物的流速除去废物或超滤液。可以通过水泵407以Qtap的流速将额外的水添加到透析液流动路径405中。透析液再生系统可包括含有尿素酶和任选的活性炭和/或氧化铝的第一模块409，和含有磷酸锆和氧化锆的第二模块410。通过透析液再生系统的流体流速以Qcol给出。尿素传感器416确定透析液再生系统上游的透析液中的尿素浓度。脱气装置411可以除去尿素分解形成的二氧化碳。可以通过碳酸氢盐泵412以碳酸氢盐添加速率Q碱从碳酸氢盐源(未示出)添加碳酸氢盐。可任选地包括静态混合器413以确保碳酸氢盐浓缩物与透析液的完全混合。可以通过阳离子浓缩泵物415以Qcat的流速添加阳离子输注物，例如钙、镁和钾。可任选地包括静态混合器414以确保阳离子浓缩物与透析液的完全混合。进入图4中透析器403的血液的流速给出为QBi。离开透析器403的血液流速为QBi-Quf，其中Quf表示超滤速率。进入透析器403的透析液的流速给出为QDi。离开透析器403的透析液的流速为QDi+Quf。如上所述，在治疗开始时，尿素不会离开透析液再生系统。这样，的值将是0，直到尿素离开尿素酶层已经有足够的时间过去，这允许单一尿素传感器416用于在估计患者401尿素水平。
实验1
对于在尿素酶层后测量铵和pH的情况，使用表2中列出的参数评估本文所述的算法。表2提供了所使用的每个参数的示例性值，以及获得每个参数的数据的方法。
表2
使用表2中的值，运行所述算法以估计患者治疗前尿素水平，如以下步骤1-8中所述：
1.tCrit＝15min、和[H+]＝10-8mol/L
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
该算法的步骤8提供在治疗开始时估计的患者尿素水平为0.0423mol/L。如上所述，可以在治疗期间的任何任意时间计算患者尿素水平，包括治疗开始、治疗结束或治疗期间的任何时间点。
所属领域的技术人员应理解，可取决于操作的特定需要在所描述的系统和方法中作出各种组合和/或修改和变化。此外，说明或描述为本发明的一方面的一部分的特征可以单独或以组合形式用于本发明的所述方面中。

Claims (20)

1.一种透析系统，包括：
透析液流动路径，其可流体连接到透析器；所述透析液流动路径具有包含尿素酶的透析液再生系统；
尿素传感器或至少两个选自以下的传感器：氨传感器、铵传感器和pH传感器；和
处理器；所述处理器与所述尿素传感器、氨传感器、铵传感器和/或pH传感器连通；所述处理器被编程以确定所述透析液再生系统除去的尿素量；
所述处理器还被编程以基于所述透析液再生系统除去的尿素量，从一个或多个查询表或数学模型估计患者尿素水平；
所述数学模型使用下式的解：其中Mp，i是患者中种类“i”的质量，Gp，i是患者中种类“i”的生成率，Ji的是种类“i”从患者到透析液的总传质速率，CDi，i是再生透析液进入透析器时再生透析液中种类“i”的浓度，和RP，i是由化学反应引起的种类“i”的生成速率，Ind是透析治疗的二元指示变量，如果没有发生透析则Ind＝0，如果正在发生透析则Ind＝1。
2.根据权利要求1所述的透析系统，其中所述数学模型使用下式：
其中是时间t的患者尿素水平；QDi是离开透析器的透析液流速；D尿素是尿素的透析度；CDo尿素是离开透析器的透析液中的尿素浓度；和CDi尿素是进入透析器的透析液中的尿素浓度。
3.根据权利要求1所述的透析系统，其中所述透析液再生系统包括一个或多个吸附剂盒。
4.根据权利要求1所述的透析系统，其中所述传感器包括位于所述透析液再生系统上游的第一尿素传感器和位于所述透析液再生系统下游的可选的第二尿素传感器。
5.根据权利要求1所述的透析系统，其中所述传感器包括氨传感器、铵传感器和pH传感器中的至少两种，其位于尿素酶的下游和铵和/或氨交换材料的上游。
6.根据权利要求5所述的透析系统，其中所述传感器是组合的pH、铵和/或氨传感器的一部分。
7.根据权利要求1所述的透析系统，所述处理器进一步编程为基于在透析期开始时患者的尿素水平和在透析期结束时患者的尿素水平来估计尿素减少率。
8.根据权利要求1所述的透析系统，所述处理器进一步编程为在治疗期间的任意时间估计尿素减少率。
9.根据权利要求1所述的透析系统，其中所述透析系统在所述透析液再生系统的上游具有单个尿素传感器。
10.根据权利要求9所述的，所述处理器被编程为在透析期开始时估计患者尿素水平。
11.一种方法，包括：
a)使用透析系统启动患者的透析期，所述透析系统具有透析液再生系统，所述透析液再生系统包括在透析液流动路径中的尿素酶；
b)基于从一个或多个尿素传感器或选自以下的至少两个传感器接收的数据确定所述透析液再生系统除去的尿素量：氨传感器、铵传感器和pH传感器；
c)基于所述透析液再生系统除去的尿素量，从数学模型或查询表估计患者尿素水平；
所述数学模型使用下式的解：其中Mp，i是患者中种类“i”的质量，Gp，i是患者中种类“i”的生成率，Ji的是种类“i”从患者到透析液的总传质速率，CDi，i是再生透析液进入透析器时再生透析液中种类“i”的浓度，和RP，i是由化学反应引起的种类“i”的生成速率，Ind是透析治疗的二元指示变量，如果没有发生透析则Ind＝0，如果正在发生透析则Ind＝1。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述数学模型使用下式：
其中是时间t的患者尿素水平；QDi是离开透析器的透析液流速；D尿素是尿素的透析度；CDo尿素是离开透析器的透析液中的尿素浓度；和CDi尿素是进入透析器的透析液中的尿素浓度。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述传感器包括位于透析液再生系统上游的第一尿素传感器和位于透析液再生系统下游的第二尿素传感器。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述传感器包括氨传感器、铵传感器和pH传感器中的至少两种，其位于尿素酶的下游和铵和/或氨交换材料的上游。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法由透析系统执行。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者尿素水平在透析期开始时估计。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者尿素水平在透析期结束时估计。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者尿素水平在治疗期间的任意时间估计。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者尿素水平在透析期开始时和在透期结束时估计。
20.根据权利要求19所述的方法，包括基于使用透析期开始时的患者尿素水平和透析期结束时的患者尿素水平的计算来估计尿素减少率和/或透析充分性的步骤。
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