CN109745580B - 抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管及制备方法 - Google Patents

抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管及制备方法，制备为：取PLCL和明胶，溶于溶剂中，搅拌溶解成纺丝溶液；电纺，得到管；将管置于溶液一中，浸泡，得到表面聚多巴胺功能化的管；将多肽一和多肽二加入到DMSO中，得到溶液二，将表面聚多巴胺功能化的管浸入溶液二中，浸泡，得到抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管；本发明操作简单易行；所用PLCL和明胶具有良好的生物相容性和生物可降解性，安全无毒，无免疫原性；表面修饰的抗凝血多肽可以抑制凝血系统的激活以及血液成分在人工血管表面的黏附，防止血栓形成和内膜增生；确保人工血管移植术后的长期通畅率，有利于血管再生和重构。

Description

抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管及制备 方法
技术领域
本发明涉及一种抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管及制备方法，属于医用高分子材料技术领域。
技术背景
在世界范围内，心血管类疾病已经成为威胁人们健康的主要杀手，已造成较高的死亡率和巨大的社会负担。目前临床上通常要对患者进行搭桥手术。然而，由于自体血管紧缺以及大小或长度不匹配等问题，人造血管已广泛代替自体血管进行血管闭塞的治疗。然而，小口径人工血管接触血液后经常会引起溶血、凝血、血栓等现象以及远期的组织炎症反应、慢性内膜增生和支架再狭窄等问题，最终导致血管移植手术的失败。
抗凝血表面的构建和功能性内皮层的形成可以有效防止血栓形成和内膜增生，从而提高人工血管的长期通畅率。因此，植入血管移植物的抗凝表面修饰和快速内皮化对于维持人工血管的长期通畅率进而保证血管移植手术的成功具有重要意义。静电纺丝技术是目前制备小口径人工血管的主要加工方法。然而利用传统方法制备所得的小口径人工血管的血液相容性和内皮细胞选择性黏附能力较差，无法实现人工血管的良好血液相容性和快速内皮化，从而在人工血管长期体内移植后不能有效防止血栓形成和内膜增生，从而无法确保人工血管的长期通畅率。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种抗凝血多肽和细胞粘附多肽共修饰的小口径人工血管。
本发明的第二个目的是提供一种抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管的制备方法，包括如下步骤：
(1)按质量取85-95份的PLCL和5-15份明胶，溶于六氟异丙醇中，或溶于四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，室温下搅拌溶解制成浓度为100-200mg/mL的纺丝溶液；
所述PLCL为L-丙交酯与ε-己内酯的无规共聚物的缩写；所述PLCL的数均分子量为100000-200000；所述PLCL中L-丙交酯单体与ε-己内酯单体的重复单元个数比例为(1-3)：1；
(2)将所述纺丝溶液进行电纺，得到厚度为50-200μm，内径为1-5mm的管；
(3)将步骤(2)获得的管置于20-30℃的溶液一中，浸泡12-36h，得到表面聚多巴胺功能化的管；
所述溶液一用下述方法配成：将多巴胺加入pH＝7.5-9、浓度为0.1-0.5mol/L的Tris-HCl缓冲液中，得到多巴胺的浓度为1-4mg/mL的溶液；
(4)按比例，将90-150μmol多肽一和90-150μmol多肽二加入到3-5mL的pH为7-9的DMSO中，得到溶液二，将表面聚多巴胺功能化的管浸入溶液二中，在20-40℃，浸泡2-4h，得到抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管；
所述多肽一的氨基酸序列用SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3或SEQ IDNo.4所示；
所述多肽二的氨基酸序列用SEQ ID No.5或SEQ ID No.6所示；
步骤(2)优选为：将所述纺丝溶液置于注射器内，在电压为15-20kV，接收距离为15-20cm，进样速率为0.5-0.8mL/h的条件下进行电纺，得到厚度为50-200μm，内径为1-5mm的管。
上述方法制备的抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管。
本发明的优点：
本发明采用静电纺丝成管技术，制备抗凝血多肽和细胞粘附多肽共修饰的小口径人工血管，操作简单易行；本发明所用的PLCL共聚物和明胶具有良好的生物相容性和生物可降解性，所用材料安全无毒，无免疫原性；表面修饰的抗凝血多肽可以抑制凝血系统的激活以及血液成分在人工血管表面的黏附，防止血栓形成和内膜增生，提高人工血管血液相容性；人工血管表面接枝的细胞黏附多肽可以有效促进血管内皮细胞的黏附、增殖、铺展和迁移，促进人工血管的快速内皮化，从而使人工血管不易形成血栓和发生再狭窄；本发明的小口径人工血管具有血液相容性良好与快速内皮化的双重功能，确保了人工血管移植术后的长期通畅率，有利于血管再生和重构。
附图说明
图1为凝血因子X激活实验结果。
图2为纤维蛋白原激活实验结果。
图3为血小板激活的实验结果。
图4为表面内皮细胞粘附的荧光染色结果。
图5为表面内皮细胞和平滑肌细胞竞争性粘附结果。
具体实施方式
明胶购买于天津鼎国生物技术有限责任公司，CAS号ZC015-9764，纯度医用级，其它企业出售的，与此公司出售的纯度相似的明胶也可以用于本发明。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
各实施例中的PLCL为L-丙交酯与ε-己内酯的无规共聚物的缩写。
实施例中涉及的氨基酸序列：
Cys-Leu-Thr-Phe-Pro-Arg-Ile-Val-Phe-Val-Leu-Gly由SEQ ID No.1所示；
Cys-Gly-Gly-Leu-Thr-Phe-Pro-Arg-Ile-Val-Phe-Val-Leu-Gly由SEQ ID No.2所示；
Leu-Thr-Phe-Pro-Arg-Ile-Val-Phe-Val-Leu-Gly-Cys由SEQ ID No.3所示；
Leu-Thr-Phe-Pro-Arg-Ile-Val-Phe-Val-Leu-Gly-Gly-Gly-Cys由SEQ ID No.4所示；
Cys-Ala-Gly由SEQ ID No.5所示；
Cys-Ala-Gly-Trp由SEQ ID No.6所示。
实施例1
一种抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管的制备方法，包括如下步骤：
(1)按质量取90份的PLCL和10份明胶，溶于六氟异丙醇中，室温下搅拌溶解制成浓度为150mg/mL的纺丝溶液；
所述PLCL的数均分子量为200000；
PLCL中L-丙交酯单体与ε-己内酯单体的重复单元个数比例为1:1；
(2)将所述纺丝溶液置于注射器内，并将注射器固定于单通道微量注射泵上，在电压为18kV，接收距离为18cm，进样速率为0.7mL/h的条件下向经过预处理的接收模具上进行电纺，得到厚度为100μm，内径为5mm，长度为1.5cm的管；
(接收模具预处理：将接收模具浸泡在质量浓度为10％数均分子量20000聚乙烯醇水溶液中3小时，取出放入真空干燥箱中干燥，使接收模具表面形成一层均匀的聚乙烯醇膜；电纺结束后，放入蒸馏水中浸泡，使聚乙烯醇膜溶解，形成润滑层，即可将管顺利取下；)
(3)将步骤(2)获得的管置于25℃的溶液一中，浸泡24h，得到表面聚多巴胺功能化的管；
所述溶液一用下述方法配成：将多巴胺加入pH＝8、浓度为0.3mol/L的Tris-HCl缓冲液中，得到多巴胺的浓度为2.5mg/mL的溶液；
(4)将90μmol多肽一和90μmol多肽二加入到3mL的pH为8的DMSO(二甲基甲砜)中，得到溶液二，将表面聚多巴胺功能化的管浸入溶液二中，在30℃，浸泡3h，得到抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管；
多肽一的序列由SEQ ID No.2所示；
多肽二的序列由SEQ ID No.5所示。
实施例2
一种抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管的制备方法，包括如下步骤：
(1)按质量取85份的PLCL和15份明胶，溶于体积比为1:1的四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，室温下搅拌溶解制成浓度为100mg/mL的纺丝溶液；
所述PLCL的数均分子量为150000；
PLCL中L-丙交酯单体与ε-己内酯单体的重复单元个数比例为2:1；
(2)将所述纺丝溶液置于注射器内，并将注射器固定于单通道微量注射泵上，在电压为15kV，接收距离为15cm，进样速率为0.5mL/h的条件下向经过处理的接收模具上进行电纺，得到厚度为50μm，内径为1mm，长度为2.5cm的管；接收模具的预处理同实施例1；
(3)将步骤(2)获得的管置于20℃的溶液一中，浸泡36h，得到表面聚多巴胺功能化的管；
所述溶液一用下述方法配成：将多巴胺加入pH＝7.5、浓度为0.5mol/L的Tris-HCl缓冲液中，得到多巴胺的浓度为1mg/mL的溶液；
(4)将120μmol多肽一和120μmol多肽二加入到3mL的pH为9的DMSO中，得到溶液二，将表面聚多巴胺功能化的管浸入溶液二中，在20℃，浸泡4h，得到抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管；
多肽一的氨基酸序列由SEQ ID No.1所示；
多肽二的氨基酸序列由SEQ ID No.6所示。
实施例3
一种抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管的制备方法，包括如下步骤：
(1)按质量取95份的PLCL和5份明胶，溶于体积比为1：4的四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，室温下搅拌溶解制成浓度为200mg/mL的纺丝溶液；
所述PLCL的数均分子量为100000；
PLCL中L-丙交酯单体与ε-己内酯单体的重复单元个数比例为3:1；
(2)将所述纺丝溶液置于注射器内，并将注射器固定于单通道微量注射泵上，在电压为20kV，接收距离为20cm，进样速率为0.8mL/h的条件下向经过处理的接收模具上进行电纺，得到厚度为200μm，内径为2mm,长度为2cm的管；接收模具的处理同实施例1；
(3)将步骤(2)获得的管置于30℃的溶液一中，浸泡12h，得到表面聚多巴胺功能化的管；
所述溶液一用下述方法配成：将多巴胺加入pH＝9、浓度为0.1mol/L的Tris-HCl缓冲液中，得到多巴胺的浓度为4mg/mL的溶液；
(4)将150μmol多肽一和150μmol多肽二加入到5mL的pH为7的DMSO中，得到溶液二，将表面聚多巴胺功能化的管浸入溶液二中，在40℃，浸泡2h，得到抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管。
多肽一的氨基酸序列用SEQ ID No.3所示；
多肽二的氨基酸序列为由SEQ ID No.6所示。
实验证明，用SEQ ID No.4所示的多肽一替代本实施例的用SEQ ID No.3所示的多肽一，其它同本实施例，获得抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管。
实施例4
一种抗凝血多肽修饰的小口径人工血管的制备方法，包括如下步骤：
(1)、(2)和(3)同实施例1的步骤(1)、(2)和(3)；
(4)将180μmol多肽一加入到3mL的pH为8的DMSO中，得到溶液二，将表面聚多巴胺功能化的管浸入溶液二中，在30℃，浸泡4h，得到抗凝血多肽修饰的小口径人工血管。
多肽一的序列由SEQ ID No.2所示。
实施例5
一种细胞黏附多肽修饰的小口径人工血管的制备方法，包括如下步骤：
(1)、(2)和(3)同实施例1的步骤(1)、(2)和(3)；
(4)将180μmol多肽二加入到5mL的pH为7的DMSO中，得到溶液二，将表面聚多巴胺功能化的管浸入溶液二中，在40℃，浸泡2h，得到细胞黏附多肽修饰的小口径人工血管。
多肽二的序列由SEQ ID No.5所示。
实验例
下面各实验例中：
A管为空白管，即实施例1步骤(3)获得的表面聚多巴胺功能化的管；
B管为实施例4获得的抗凝血多肽修饰的小口径人工血管；
C管为实施例5获得的细胞黏附多肽修饰的小口径人工血管；
D管为实施例1获得的抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管。
凝血因子X激活实验
使用人激活态凝血因子X(FXa)ELISA试剂盒(CAS号CSB-E12696h)，利用酶联免疫反应来定量检测A、B、C、D管表面凝血因子X的激活含量，进而评价材料的抗凝血性能。
将A、B、C、D管分别浸入磷酸盐缓冲液(PBS，pH 7.4)中并在室温条件下平衡12h。然后移除PBS后，将平衡后的A、B、C、D管分别置于新鲜制备的贫血小板血浆(PPP)中并在37℃孵育5、30和60min时，分别吸取20μL孵育后的PPP，用PBS稀释至100μL，加至酶标板各孔中37℃孵育2h。甩干后每孔加入100μL生物素标记抗体工作液37℃孵育1h。洗板后每孔加入100μL辣根过氧化物酶标记亲和素工作液37℃孵育1h。洗板后每孔加90μL底物溶液37℃避光显色20min。然后每孔加50μL终止液。在5min内用酶标仪在450nm波长依序测量各孔的光密度值。标准液也按照上述步骤同时进行测定。利用Curve Expert软件绘制标准曲线，由标准曲线查出相应浓度。实验结果见图1所示。
纤维蛋白原激活实验
采用免疫化学分析法定量评价A、B、C、D管表面纤维蛋白原的激活情况。将A、B、C、D管分别置于24孔细胞培养板中，注入PBS(pH 7.4)中平衡12小时，移除PBS。向细胞培养板中注入新鲜制备的PPP，37℃孵育1小时。然后用PBS冲洗样品3次后，加入20μL人纤维蛋白原抗体(CAS号ab119948，1:500)，37℃孵育1小时。PBS冲洗样品，再加入20μL辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗(1:100)，37℃继续孵育1小时。冲洗样品后加入3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(CAS号54827-17-7)避光孵育15min，而后加入2M的硫酸水溶液终止反应，分别吸取120μL终止反应后的液体到新的96孔细胞培养板中，在5min内用酶标仪在450nm波长依序测量各孔的光密度值。结果如图2所示。
血小板激活实验
利用血小板激活实验评估A、B、C、D管的血液相容性。对于血小板激活试验，将A、B、C、D管分别置于细胞培养板中并浸于PBS(pH 7.4)中平衡12小时。移除PBS后，向细胞培养板中注入新鲜制备的富血小板血浆(PRP)，并在静置条件下于37℃孵育2小时。然后用PBS冲洗样品三次以除去未附着的血小板，用2.5wt％戊二醛水溶液固定，并用1％山羊血清37℃封闭30min。然后在表面加入20μL血小板P选择素(CAS号ab6632，1:100)，37℃孵育1小时。PBS冲洗样品，再加入20μLFITC标记的羊抗鼠二抗，37℃继续孵育1小时。PBS清洗后在倒置荧光显微镜下观察样品表面的激活血小板粘附情况。结果如图3所示。白色圆点表示材料表面激活态的血小板。
内皮细胞粘附实验
利用内皮细胞粘附实验评价A、B、C、D管的内皮化能力。首先将内皮细胞(购于中国科学院上海细胞库)消化配制成每毫升2x105个细胞悬浮液，将A、B、C、D管分别切开形成二维的膜，将上述细胞悬浮液接种在膜表面分别孵育1、2和3天后，用细胞追踪染料CMFDA(购于赛默飞世尔科技(中国)有限公司，货号C2925，1:4000)染色30min，使用荧光显微镜观察样品表面的竞争性细胞粘附。结果如图4所示。
内皮细胞和平滑肌细胞共培养实验
利用共培养实验评价A、B、C、D管的内皮细胞选择性黏附能力。首先将生长状态良好的内皮细胞(购于中国科学院上海细胞库)用细胞追踪染料CMFDA(购于赛默飞世尔科技(中国)有限公司，货号C2925，1:4000)染色30min，内皮细胞被染为绿色；平滑肌细胞(购于中国科学院上海细胞库)用染料CMTMR(购于赛默飞世尔科技(中国)有限公司，货号C2927，1:1000)染色30min，被染为橙色。将染色的细胞消化、离心后配制成每毫升2x105个细胞的细胞悬浮液。将两种细胞悬浮液以相同体积混合并以最终每毫升1×105个的密度接种于细胞培养板中的样品(A、B、C、D管分别切开形成二维的膜)表面。孵育4小时后使用荧光显微镜观察样品表面的竞争性细胞粘附。然后利用Image J软件进行统计分析，结果如图5所示。左边纵坐标代表两种细胞粘附密度，右纵坐标代表内皮细胞/平滑肌细胞的粘附率。
以上结果说明，一方面，A管表面凝血因子X激活量和血小板激活量都明显较多，C管次之，而B和D管最少(图1和图3)；同时和A管相比，B、C、D管表面纤维蛋白原激活量均明显降低(图2)。因此说明B和D管表面具有相对较好的血液相容性，证明了抗凝血多肽明显促进了材料表面的抗血栓能力。此外，在多肽一的接枝量仅为B管表面的50％的情况下，D管表面同样能够实现较好的抗凝血功能。
另一方面，相比A管，B管表面内皮细胞的数量有所减少，然而C和D管表面细胞数量增多(图4)，这证明了细胞粘附多肽明显促进了内皮细胞的选择性黏附；此外，和A、B、C管相比，D管表面内皮细胞/平滑肌细胞的粘附率最大，即该表面更有利于内皮细胞的选择性粘附(图5)。据此，D管表面能够更好地实现内皮细胞层的快速生成。
综上可知，D管同时具有血液相容性良好与快速内皮化的双重功能，有望更好地解决小口径人工血管在临床应用中存在的血栓形成和术后再狭窄等难题。
实验证明，实施例2、实施例3制备的一种抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管在抑制凝血因子X激活、抑制纤维蛋白原激活、抑制血小板激活、促进内皮细胞的选择性粘附与实施例1制备的人工血管相似。

Claims (3)

1.抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管的制备方法，其特征包括如下步骤：
（1）按质量取85-95份的PLCL和5-15份明胶，溶于六氟异丙醇中，或溶于四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，室温下搅拌溶解制成浓度为100-200 mg/mL的纺丝溶液；
所述PLCL为L-丙交酯与ε-己内酯的无规共聚物的缩写；所述PLCL的数均分子量为100000-200000；所述PLCL中L-丙交酯单体与ε-己内酯单体的重复单元个数比例为（1-3）：1；
（2）将所述纺丝溶液进行电纺，得到厚度为50-200 μm，内径为1-5 mm的管；
（3）将步骤（2）获得的管置于20-30℃ 的溶液一中，浸泡12-36h，得到表面聚多巴胺功能化的管；
所述溶液一用下述方法配成：将多巴胺加入pH=7.5-9、浓度为0.1-0.5mol/L的Tris-HCl缓冲液中，得到多巴胺的浓度为1-4mg/mL的溶液；
（4）按比例，将90-150 μmol多肽一和90-150 μmol多肽二加入到3-5mL的pH为7-9的DMSO中，得到溶液二，将表面聚多巴胺功能化的管浸入溶液二中，在20-40℃ ，浸泡2-4 h，得到抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管；
所述多肽一的氨基酸序列用SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3或SEQ ID No.4所示；
所述SEQ ID No.1的氨基酸序列为：Cys-Leu-Thr-Phe-Pro-Arg-Ile-Val-Phe-Val-Leu-Gly；
所述SEQ ID No.2的氨基酸序列为：Cys-Gly-Gly-Leu-Thr-Phe-Pro-Arg-Ile-Val-Phe-Val-Leu-Gly；
所述SEQ ID No.3的氨基酸序列为：Leu-Thr-Phe-Pro-Arg-Ile-Val-Phe-Val-Leu-Gly-Cys；
所述SEQ ID No.4的氨基酸序列为：Leu-Thr-Phe-Pro-Arg-Ile-Val-Phe-Val-Leu-Gly-Gly-Gly-Cys；
所述多肽二的氨基酸序列用SEQ ID No.5或SEQ ID No.6所示；
所述SEQ ID No.5的氨基酸序列为：Cys-Ala-Gly；
所述SEQ ID No.6的氨基酸序列为：Cys-Ala-Gly-Trp。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤（2）为：将所述纺丝溶液置于注射器内，在电压为15-20 kV，接收距离为15-20 cm，进样速率为0.5-0.8 mL/h的条件下进行电纺，得到厚度为50-200 μm，内径为1-5 mm的管。
3.权利要求1或2的方法制备的抗凝血多肽和细胞黏附多肽共修饰的小口径人工血管。
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