CN109718235A - 一种治疗胆管癌的药物复合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物组合物领域，具体为一种治疗胆管癌的药物复合物及其应用。一种治疗胆管癌的药物复合物，基础活性成分由如下两种药物组成：a、左旋咪唑或其可药用盐；b、阿维A酸。该复合制剂适用于胆管癌等多种以缺氧为主要表现的实体肿瘤。在胆管癌的细胞学实验结果和临床病例应用实践中显示，在用于适应症方面，该药物成分能产生明显的协同增效作用，疗效显著，使用方便、安全，大大降低治疗费用，适合临床广泛应用。

Description

一种治疗胆管癌的药物复合物及其应用

技术领域

本发明涉及药物组合物领域，具体为一种治疗胆管癌的药物复合物及其应用。

背景技术

胆管细胞癌(cholangiocarcinoma)为仅次于肝细胞肝癌的第二大肝胆系统常见恶性肿瘤。据统计，肝胆恶性肿瘤总体死亡率在所有恶性肿瘤中居第5位。我国为胆管细胞癌高发地区，近年来发病率不断上升。其较肝细胞肝癌而言更具有侵袭性，仅30％-40％的病人在诊断时能通过手术切除得到有效的治疗，而大多数患者确诊时已处于晚期，缺乏有效的治疗手段，预后极差。因而寻找新型有效的治疗方案迫在眉睫。

左旋咪唑是一种广谱驱肠虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。目前试用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶化淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。此外，尚可用于自体免疫性疾病如类风湿关节炎、红斑性狼疮以及上感、小儿呼吸道感染、肝炎、菌痢、疮疖、脓肿等。对顽固性支气管哮喘经试用初步证明近期疗效显著。

盐酸左旋咪唑是生物学应答调节剂中最具特征性的化学合成品，其药理基础是对免疫功能正常的机体没有作用，而只对免疫功能低下的病例发挥显著的增强作用，使被压抑的免疫功能恢复正常。主要诱导早期前T细胞分化成熟为功能性T细胞，增强单核细胞的趋化与吞噬作用，激活巨噬细胞和粒细胞移动抑制因子；诱生内源性干扰素，诱导IT-18的合成，激活NK细胞，从而产生提高免疫作用，产生抗肿瘤、抗病毒作用。它本身无抗微生物的作用，可提高宿主对细菌和病毒的抵抗力。

阿维A酸适用于治疗银屑病(严重顽固病例，包括红皮病型和泛发脓疱型)、严重顽固口腔扁平苔藓、严重顽固难治角化疾患(如鱼鳞癣样皮肤病、先天性鱼鳞癣样红皮病、板层状鱼鳞病和其他鱼鳞病)、毛囊角化病、掌跖角化病、毛发红糠疹、掌跖脓瘤病。确切机理尚不清楚，可使银屑病患者损害的鳞屑、红斑和厚度减少，组织学上示表皮分化正常，角质层厚度减少，表皮和真皮炎症消退。

本发明中的左旋咪唑和阿维A酸能够明显抑制胆管癌细胞的凋亡，在临床中能够抑制胆管癌的进展，延长患者生存时间。该复合药物适用于多种原因所致的肝内胆管细胞癌和肝外胆管细胞癌。在胆管癌细胞实验研究和临床病例显示，在用于适应症方面，该药物成分能产生明显的协同增效作用，疗效显著，使用方便、安全，大大降低治疗费用，适合临床广泛应用。

发明内容

针对上述研究情况，为了克服上述现有技术中的不足之处，本发明提供了一种治疗胆管癌的药物复合物或者延缓胆管癌疾病进展方面具有非常积极和明显效果的药物组合。

一种治疗胆管癌的复合物，基础活性成分由如下两种药物组成：a、左旋咪唑或其可药用盐；b、阿维A酸。

所述的左旋咪唑的可药用盐为盐酸盐、富马酸盐、乳清酸盐、硝酸盐或磷酸盐。

优选的，还包括药用辅料。

优选的，左旋咪唑为片剂；阿维A酸胶囊或者分散片。

另外，本发明提供了一种治疗胆管癌的药盒，药盒内包括如下两种药物组成：a、左旋咪唑或其可药用盐；b、阿维A酸；其中左旋咪唑或其可药用盐与阿维A酸的配比为1.5～2.5： 0.75。。

优选的，药盒内包括左旋咪唑片或其可药用盐1.5～2.5mg；阿维A酸胶囊0.75-1mg。

药盒的使用方法，其特征在于：单人次患者使用剂量为：左旋咪唑片，每日口服，成人 1.5～2.5mg/kg/日，空腹或睡前顿服；阿维A酸胶囊，成人剂量开始按体重每日口服0.75-1mg/kg/日。

治疗胆管癌的复合物用于制备治疗胆管癌药物中的应用。

所述胆管癌为肝内胆管细胞癌或肝外胆管细胞癌。

本发明的目的是这样实现的：

一种治疗胆管癌的药物复合物，其基础活性成分由如下两种药物组成：

a、左旋咪唑片或其可药用盐；

b、阿维A酸胶囊或者分散片。

所述的左旋咪唑的可药用盐包括盐酸盐、富马酸盐、乳清酸盐、硝酸盐和磷酸盐。

单人次患者使用剂量为：左旋咪唑片，每日口服，成人1.5～2.5mg/kg/日，空腹或睡前顿服；阿维A酸胶囊，成人剂量开始按体重每日口服0.75-1mg/kg/日。

本发明有益效果：

本发明中的两种有效药物成分，协同发挥有效的治疗胆管癌的作用或者延缓胆管疾病进展的作用。其可能的作用机理如下：

(1)左旋咪唑的机制：胆管癌发病机制的研究进展指出，缺氧是胆管癌发生的重要机制之一，因为胆管癌是一个乏血供的恶性肿瘤，抑制胆管癌的糖酵解可能会抑制肿瘤的发生。早期研究指出：左旋咪唑是一个免疫调节剂，尤其在肠道肿瘤(如结肠癌)治疗中获得益处；也有研究表明左旋咪唑也是三羧酸循环(TCA)中延胡索酸脱氢酶抑制剂，减少有氧氧化中ATP的产生，促进细胞凋亡，因此在多种蠕虫化疗中有独特疗效。我们的研究发现左旋咪唑不仅具有抑制TCA循环的能力，同时在不同胆管癌细胞系中具有抑制糖酵解能力，尤其在缺氧条件下可以明显抑制糖酵解能力，增加糖异生，因此也可以在一定程度上解释左旋咪唑在静脉血管内、肠道等厌氧环境下，也具有广谱的抗虫活性，因此左旋咪唑可以通过抑制糖酵解、促进糖异生，减少ATP、抑制磷酸戊糖途经，促进活性氧自由基(ROS)，促进胆管癌细胞凋亡，减少胆管癌细胞的增殖，达到治疗目的。

(2)阿维A酸的协同机制：目前阿维A酸在临床应用上的作用靶点主要在皮肤科，也是 TOLL-R受体的靶点。我们发现在胆管癌细胞中阿维A酸可以促进胆管癌细胞有氧耗竭，加重细胞缺氧，进一步增强左旋咪唑的作用效果。因此阿维A酸可以增强左旋咪唑的抗肿瘤活性。两者能产生显著的协调增效作用。

该复合制剂适用于胆管癌等多种以缺氧为主要表现的实体肿瘤。在胆管癌的细胞学实验结果和临床病例应用实践中显示，在用于适应症方面，该药物成分能产生明显的协同增效作用，疗效显著，使用方便、安全，大大降低治疗费用，适合临床广泛应用。

附图说明

图1左旋咪唑和阿维A酸在需氧培养条件下协同促进胆管癌细胞CCLP-1的凋亡；在需氧培养条件下，胆管癌细胞CCLP-1在不同实验组中的凋亡率的变化。A,对照组(Controlgroup)； B,阿维A酸(Acitretin，100μM)治疗组；C,左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组；D,阿维A酸(Acitretin，100μM)联合左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组。

图2左旋咪唑和阿维A酸在需氧培养条件下协同促进胆管癌细胞QBC-939的凋亡；在需氧培养条件下，胆管癌细胞QBC-939在不同实验组中的凋亡率的变化。A,对照组(Control group)；B,阿维A酸(Acitretin，100μM)治疗组；C,左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组；D,阿维A酸(Acitretin，100μM)联合左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组。

图3左旋咪唑和阿维A酸在需氧培养条件下协同促进胆管癌细胞CCLP-1和QBC-939的细胞凋亡；在需氧培养条件下，胆管癌细胞CCLP-1和QBC-939在不同实验组中的凋亡率的变化。不同的实验组包括：对照组(Control group)、阿维A酸(Acitretin，100μM) 治疗组、左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组、阿维A酸(Acitretin，100μM)联合左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组。

图4左旋咪唑和阿维A酸在厌氧培养条件下协同促进胆管癌细胞CCLP-1的凋亡；在厌氧培养条件下，胆管癌细胞CCLP-1在不同实验组中的凋亡率的变化。A,对照组(Controlgroup)；B,阿维A酸(Acitretin，100μM)治疗组；C,左旋咪唑(Levamisole，500μM) 治疗组；D,阿维A酸(Acitretin，100μM)联合左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组。

图5左旋咪唑和阿维A酸在厌氧培养条件下协同促进胆管癌细胞QBC-939的凋亡；在厌氧培养条件下，胆管癌细胞QBC-939在不同实验组中的凋亡率的变化。A,对照组(Control group)；B,阿维A酸(Acitretin，100μM)治疗组；C,左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组；D,阿维A酸(Acitretin，100μM)联合左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组。

图6左旋咪唑和阿维A酸在厌氧培养条件下协同促进胆管癌细胞CCLP-1和QBC-939的细胞凋亡；在厌氧培养条件下，胆管癌细胞CCLP-1和QBC-939在不同实验组中的凋亡率的变化。不同的实验组包括：对照组(Control group)、阿维A酸(Acitretin，100μM) 治疗组、左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组、阿维A酸(Acitretin，100μM)联合左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗组。

图7胆管癌患者治疗过程中血清CA199的变化水平；使用左旋咪唑和阿维A酸后血清CA199 水平明显降低，并基本维持在低水平。

具体实施方式

参考以下实施例更详细的描述本发明，然而，提供以下实施例仅用于举例说明本发明，不应认为对本发明的范围和应用具有限制性。

胆管癌的细胞学实验证实了左旋咪唑和阿维A酸在需氧培养和厌氧培养条件下协同促进胆管癌细胞CCLP-1和QBC-939的细胞凋亡，明显抑制胆管癌细胞的生长。

临床上我们将盐酸左旋咪唑和阿维A酸胶囊应用于胆管癌患者，明显抑制了胆管癌患者肿瘤的进展，抑制了肿瘤标志物的升高，获得了非常积极和显著的效果。

药理分析

本发明提供的一种治疗胆管癌的药物复合物或者延缓胆管癌疾病进展方面具有非常积极和明显效果的药物组合，其有效药物成分为：左旋咪唑和阿维A酸。

发明人研究发现：本发明中的两种有效药物成分，协同发挥有效的治疗胆管癌的作用或者延缓胆管疾病进展的作用。其作用机理如下：

(1)左旋咪唑的机制：胆管癌发病机制的研究进展指出，缺氧是胆管癌发生的重要机制之一，因为胆管癌是一个乏血供的恶性肿瘤，抑制胆管癌的糖酵解可能会抑制肿瘤的发生。早期研究指出：左旋咪唑是一个免疫调节剂，尤其在肠道肿瘤(如结肠癌)治疗中获得益处；也有研究表明左旋咪唑也是三羧酸循环(TCA)中延胡索酸脱氢酶抑制剂，减少有氧氧化中 ATP的产生，促进细胞凋亡，因此在多种蠕虫化疗中有独特疗效。我们的研究发现左旋咪唑不仅具有抑制TCA循环的能力，同时在不同胆管癌细胞系中具有抑制糖酵解能力，尤其在缺氧条件下可以明显抑制糖酵解能力，因此也可以在一定程度上解释左旋咪唑在静脉血管内、肠道等厌氧环境下，也具有广谱的抗虫活性，因此左旋咪唑可以通过抑制糖酵解、减少ATP、抑制磷酸戊糖途经，促进活性氧自由基(ROS)，促进胆管癌细胞凋亡，减少胆管癌细胞的增殖，达到治疗目的。

(2)阿维A酸的协同机制：目前阿维A酸在临床应用上的作用靶点主要在皮肤科，也是 TOLL-R受体的靶点。我们发现在胆管癌细胞中阿维A酸可以促进胆管癌细胞有氧耗竭，加重细胞缺氧，进一步增强左旋咪唑的作用效果。因此阿维A酸可以增强左旋咪唑的抗肿瘤活性。两者能产生显著的协调增效作用。

该复合制剂适用于胆管癌等多种以缺氧为主要表现的实体肿瘤。在胆管癌的细胞学实验结果和临床病例应用实践中显示，在用于适应症方面，该药物成分能产生明显的协同增效作用，疗效显著，使用方便、安全，大大降低治疗费用，适合临床广泛应用。

左旋咪唑

左旋咪唑(levamisole)，由消旋四咪唑与d-樟脑-10-磺酸环合，再水解成盐而得。或由 DL-四咪唑经拆分，用烧碱中和，得到L-四咪唑，最后成盐而得。它是一种广谱驱肠虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。目前试用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶化淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。本品可提高病人对细菌及病毒感染的抵抗力。目前试用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶化淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。此外，尚可用于自体免疫性疾病如类风湿关节炎、红斑性狼疮以及上感、小儿呼吸道感染、肝炎、菌痢、疮疖、脓肿等。对顽固性支气管哮喘经试用初步证明近期疗效显著。

阿维A酸

阿维A酸分子式为C21H26O3，化学名为:

(2E,4E,6E,8E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-t etraenoic acid.别名:阿曲汀；阿维A酸；芳香维A酸；艾维甲酸。英文名:Acitren。分子量:326.4346。用途:适用严重银屑病及角化不良症，牛皮癣等顽固性皮肤病。确切机理尚不清楚，可使银屑病患者损害的鳞屑、红斑和厚度减少，组织学上示表皮分化正常，角质层厚度减少，表皮和真皮炎症消退。

药动学：本品从小肠吸收，与牛奶或高脂肪饮食同服比空腹吸收为多，高浓度储存在脂肪组织(特别在肝和皮下组织中)。99％以上本品与血浆蛋白(主要为脂蛋白)结合。以一次 25mg，每日l～4次慢性治疗患者中，达峰浓度时间为2～6小时，血药浓度峰值为102～389ng/ml. 主要从胆道排泄，亦可从肾排出。适应症：适用于治疗银屑病(严重顽固病例，包括红皮病型和泛发脓疱型)、严重顽固口腔扁平苔藓、严重顽固难治角化疾患(如鱼鳞癣样皮肤病、先天性鱼鳞癣样红皮病、板层状鱼鳞病和其他鱼鳞病)、毛囊角化病、掌跖角化病、毛发红糠疹、掌跖脓瘤病。

基础实验

1.目前，国内外未见“左旋咪唑和阿维A酸治疗胆管癌的作用”的研究。

2.我们的细胞学实验研究表明：

(1)在需氧培养条件下，胆管癌细胞CCLP-1在不同实验组中的凋亡率明显不同(图1)。在未用药(对照组，Control group)情况下，CCLP-1细胞的凋亡率为1.77％；单用阿维A酸(Acitretin，100μM)治疗情况下，CCLP-1细胞的凋亡率为28.19％；单用左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗情况下，CCLP-1细胞的凋亡率为32.09％；使用阿维A酸(Acitretin，100μM)联合左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗情况下，CCLP-1细胞的凋亡率为46.28％。该实验表明左旋咪唑和阿维A酸在需氧培养条件下协同促进胆管癌细胞 CCLP-1的凋亡，两者的联合表现出了明显的协同作用，显著促进胆管癌细胞的凋亡。

(2)在需氧培养条件下，胆管癌细胞QBC-939在不同实验组中的凋亡率明显不同(图2)。在未用药(对照组，Control group)情况下，QBC-939细胞的凋亡率为5.71％；单用阿维A 酸(Acitretin，100μM)治疗情况下，QBC-939细胞的凋亡率为22.41％；单用左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗情况下，QBC-939细胞的凋亡率为32.96％；使用阿维A酸(Acitretin，100μM)联合左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗情况下，QBC-939细胞的凋亡率为41.01％。该实验表明左旋咪唑和阿维A酸在需氧培养条件下协同促进胆管癌细胞 QBC-939的凋亡，两者的联合表现出了明显的协同作用，显著促进胆管癌细胞的凋亡。

(3)在需氧培养条件下，左旋咪唑和阿维A酸协同促进胆管癌细胞CCLP-1和QBC-939的细胞凋亡。两者的联合表现出了明显的协同作用，显著促进胆管癌细胞的凋亡(图3)。

(4)在厌氧培养条件下，胆管癌细胞CCLP-1在不同实验组中的凋亡率明显不同(图4)。在未用药(对照组，Control group)情况下，CCLP-1细胞的凋亡率为24.34％；单用阿维A酸(Acitretin，100μM)治疗情况下，CCLP-1细胞的凋亡率为37.73％；单用左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗情况下，CCLP-1细胞的凋亡率为36.46％；使用阿维A酸(Acitretin，100μM)联合左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗情况下，CCLP-1细胞的凋亡率为45.41％。该实验表明左旋咪唑和阿维A酸在厌氧培养条件下协同促进胆管癌细胞 CCLP-1的凋亡，两者的联合表现出了明显的协同作用，显著促进胆管癌细胞的凋亡。

(5)在厌氧培养条件下，胆管癌细胞QBC-939在不同实验组中的凋亡率明显不同(图5)。在未用药(对照组，Control group)情况下，QBC-939细胞的凋亡率为19.32％；单用阿维A 酸(Acitretin，100μM)治疗情况下，QBC-939细胞的凋亡率为33.61％；单用左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗情况下，QBC-939细胞的凋亡率为31.37％；使用阿维A酸(Acitretin，100μM)联合左旋咪唑(Levamisole，500μM)治疗情况下，QBC-939细胞的凋亡率为37.29％。该实验表明左旋咪唑和阿维A酸在厌氧培养条件下协同促进胆管癌细胞 QBC-939的凋亡，两者的联合表现出了明显的协同作用，显著促进胆管癌细胞的凋亡。

(6)在厌氧培养条件下，左旋咪唑和阿维A酸协同促进胆管癌细胞CCLP-1和QBC-939 的细胞凋亡。两者的联合表现出了明显的协同作用，显著促进胆管癌细胞的凋亡(图6)。

3.左旋咪唑和阿维A酸联合治疗胆管癌的临床实例：

病例1：李××，女，59岁，河南人，以“间断腹胀、腹痛5月余，黄染1月”为主诉入院。5月余前无明显诱因出现腹胀，腹痛，餐后明显，呈间歇性，位置不固定，伴有恶心、乏力，无咳嗽、咳痰、发热、黄染，未予在意，随后症状渐加重，到当地医院就诊，行CT 检查提示肝区占位。3月余前至我院就诊，上腹部MRI平扫+增强(2018.01.20)：1、肝左右叶多发占位，脾脏内异常信号，考虑转移瘤，请结合临床病史及病理协诊2、肝周、脾周少量积液3、肝右叶多发小囊肿4、双肾肾周筋膜毛糙5、胆囊未见明确显影，考虑术后改变，请结合临床病史6、腹膜后多发小淋巴结影。肿瘤相关抗原(2018.01.18)CA19-9: 12601.00U/mL；肿瘤相关抗原CA125:108.4U/mL；癌胚抗原CEA:7.17U/mL；β人绒毛膜促性腺激素β-HCG:3.88U/mL；甲胎蛋白AFP:5U/mL；甲胎蛋白异质体AFP-L3:0.02U/mL；高尔基体蛋白gp73(2018.01.22):249.5U/mL；异常凝血酶原PIVKA(2018.01.22):14.00 mAμ/mL；FERR:151U/mL；肿瘤相关抗原CA724:48.54U/mL；CYFRA211:21.39U/mL。考虑肝脏恶性肿瘤，经家属同意给予“甲磺酸阿帕替尼+替吉奥胶囊”治疗。4月前至我院复查，磁共振MRI(2018.02.26)回示：肝脾内多发占位，较2018-02-06MRI(DMR0091839)对比，病灶变化不大，请结合临床及病理协诊。肿瘤相关抗原(2018.02.26)CA19-9:8858.00U/mL；甲胎蛋白AFP:2.6U/mL；甲胎蛋白异质体AFP-L3:0.21U/mL；异常凝血酶原PIVKA (2018.02.26):37.00mAμ/mL；继续替吉奥胶囊+甲磺酸阿帕替尼片方案化疗，症状好转后出院。2月余前至我院复查，肿瘤相关抗原(2018.04.02)CA19-9:10480.00U/mL；肿瘤相关抗原CA125:26.87U/mL；癌胚抗原CEA:10.04U/mL；β人绒毛膜促性腺激素β-HCG:5.97U/mL；甲胎蛋白AFP:3.3U/mL；甲胎蛋白异质体AFP-L3:0.02U/mL；高尔基体蛋白gp73(2018.04.02):361.9U/mL；异常凝血酶原PIVKA(2018.01.22):37.00mAμ/mL；FERR:281.7U/mL；肿瘤相关抗原CA724:24.4U/mL；CYFRA211:6.08U/mL。给予阿帕替尼+ 替吉奥+左卡尼丁+精氨酸方案化疗，症状好转后出院。近2月前至我院复查，肿瘤相关抗原(2018.04.17)CA19-9:23079.00U/mL；肿瘤相关抗原CA125:48.05U/mL；癌胚抗原 CEA:11.81U/mL；β人绒毛膜促性腺激素β-HCG:7.83U/mL；甲胎蛋白AFP:2.42U/mL；高尔基体蛋白gp73(2018.04.17):332.42U/mL；FERR:328.4U/mL；肿瘤相关抗原CA724:36.01 U/mL；CYFRA211:10.33U/mL。用药方案更换为阿帕替尼+替吉奥+曲美他嗪+精氨酸方案化疗，症状好转后出院。1月余前至我院复查，肿瘤相关抗原(2018.05.04)CA19-9:28513.00U/mL；肿瘤相关抗原CA125:76.27U/mL；癌胚抗原CEA:14.34U/mL；β人绒毛膜促性腺激素β-HCG:11.01U/mL；甲胎蛋白AFP:4.1U/mL；甲胎蛋白异质体AFP-L3:0.23U/mL；高尔基体蛋白gp73(2018.04.17):547.53U/mL；异常凝血酶原PIVKA(2018.04.17):40.00mAμ/mL； FERR:646.4U/mL；肿瘤相关抗原CA724:49.02U/mL；CYFRA211:16.43U/mL。复查MRCP及肝脏MRI示：肝脾内多发占位，较2018-04-03MRI(DMR0104295)对比，病变体积较前增大，胆红素持续上升，近期出现黄染症状。给予经皮肝穿胆道引流+胆道支架置入，暂停用口服阿帕替尼、替吉奥抗肿瘤药。后用药方案更换为阿帕替尼+替吉奥+阿维A+左旋咪唑+曲美他嗪。1月前至我院复查，肿瘤相关抗原(2018.05.17)CA19-9:2167.42U/mL；肿瘤相关抗原CA125:198.8U/mL；癌胚抗原CEA:9.86U/mL；甲胎蛋白AFP:4.6U/mL；甲胎蛋白异质体AFP-L3:0.23U/mL；异常凝血酶原PIVKA(2018.05.17):474.00mAμ/mL；肿瘤相关抗原 CA724:53.4U/mL。继续给予阿帕替尼+替吉奥+阿维A+左旋咪唑。现再次入院复查，结果示：肿瘤相关抗原(2018.06.12)CA19-9:2792.00U/mL；肿瘤相关抗原CA125:175.7U/mL；癌胚抗原CEA:18.7U/mL；β人绒毛膜促性腺激素β-HCG:9.68U/mL；甲胎蛋白AFP:2.54U/mL；高尔基体蛋白gp73(2018.06.12):443.96U/mL；异常凝血酶原PIVKA(2018.06.12):57.00 mAμ/mL；FERR:938.3U/mL；肿瘤相关抗原CA724:68.74U/mL；肿瘤相关抗原CA724:68.74 U/mL；CYFRA 211:57.1U/mL。给予抗瘤、护肝、护胃、抗感染、输注血浆等对症处理，患者一般情况可，生命体征平稳，给予办理出院。出院后继续按此方案服药治疗。图7显示了胆管癌患者治疗过程中血清CA199的变化水平，使用左旋咪唑和阿维A酸后血清CA199水平明显降低，并基本维持在低水平。

综上所述，可以看到将左旋咪唑和阿维A酸作为基础药物的复合药物治疗胆管癌，起到非常积极的作用。通过左旋咪唑治疗缺氧环境中的肿瘤细胞，阿维A酸进一步消耗氧气，加重肿瘤细胞的缺氧环境，进而协同促进胆管癌细胞的凋亡。

本发明中的两种有效药物成分，一方面左旋咪唑是一个免疫调节剂，尤其在肠道肿瘤(如结肠癌)治疗中获得益处；也有研究表明左旋咪唑也是三羧酸循环(TCA)中延胡索酸脱氢酶抑制剂，减少有氧氧化中ATP的产生，促进细胞凋亡，因此在多种蠕虫化疗中有独特疗效。我们的研究发现左旋咪唑不仅具有抑制TCA循环的能力，同时在不同胆管癌细胞系中具有抑制糖酵解能力，尤其在缺氧条件下可以明显抑制糖酵解能力，因此也可以在一定程度上解释左旋咪唑在静脉血管内、肠道等厌氧环境下，也具有广谱的抗虫活性，因此左旋咪唑可以通过抑制糖酵解、促进糖异生，减少ATP、抑制磷酸戊糖途经，促进活性氧自由基(ROS)，促进胆管癌细胞凋亡，减少胆管癌细胞的增殖，达到治疗目的。另一方面阿维A酸在临床应用上的作用靶点主要在皮肤科，也是TOLL-R受体的靶点。我们发现在胆管癌细胞中阿维A酸可以促进胆管癌细胞有氧耗竭，加重细胞缺氧，进一步增强左旋咪唑的作用效果。因此阿维A 酸可以增强左旋咪唑的抗肿瘤活性。两者能产生显著的协调增效作用。该复合制剂适用于胆管癌等多种以缺氧为主要表现的实体肿瘤。在胆管癌的细胞学实验结果和临床病例应用实践中显示，在用于适应症方面，该药物成分能产生明显的协同增效作用，疗效显著，使用方便、安全，大大降低治疗费用，适合临床广泛应用。

Claims (9)

1.一种治疗胆管癌的药物复合物，其特征在于:活性成分由如下两种药物组成：a、左旋咪唑或其可药用盐；b、阿维A酸。

2.根据权利要求1的一种治疗胆管癌的药物复合物，其特征在于：所述的左旋咪唑的可药用盐为盐酸盐、富马酸盐、乳清酸盐、硝酸盐或磷酸盐。

3.根据权利要求1或2的一种治疗胆管癌的药物复合物，其特征在于：还包括药用辅料。

4.根据权利要求1的一种治疗胆管癌的药物复合物，其特征在于：左旋咪唑为片剂；阿维A酸胶囊或者分散片。

5.一种治疗胆管癌的药盒，其特征在于:药盒内包括如下两种药物组成：a、左旋咪唑或其可药用盐；b、阿维A酸；其中左旋咪唑或其可药用盐与阿维A酸的配比为1.5～2.5：0.75。

6.一种治疗胆管癌的药盒，其特征在于:药盒内包括左旋咪唑片或其可药用盐1.5～2.5mg；阿维A酸胶囊0.75-1mg。

7.权利要求5所述药盒的使用方法，其特征在于：单人次患者使用剂量为：左旋咪唑片，每日口服，成人1.5～2.5mg/kg/日，空腹或睡前顿服；阿维A酸胶囊，成人剂量开始按体重每日口服0.75-1mg/kg/日。

8.权利要求1-3任一所述治疗胆管癌的药物复合物用于制备治疗胆管癌药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述胆管癌为肝内胆管细胞癌或肝外胆管细胞癌。