CN109701075A - 一种柔性外周神经缺损修复导管及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种柔性外周神经缺损修复导管，为通过电纺丝将高分子材料与细胞外基质制成的柔性螺纹管。本发明还公开一种柔性外周神经缺损修复导管的制备方法，包括以下步骤：在室温条件下，将高分子材料与细胞外基质加入到有机溶剂，配制成4％～16％(w/v，mg/ml)的电纺丝原液；由可溶型或不溶型材料制成含有螺纹状侧壁的螺纹模型；将电纺丝原液均匀喷涂至螺纹模型上，在螺纹模型上形成由电纺丝构成的螺纹管；去除螺纹模型，即得到螺纹管状的柔性外周神经缺损修复导管。

Description

一种柔性外周神经缺损修复导管及其制备方法

技术领域

本发明涉及外周神经缺损修复材料仿生制备技术领域，特别涉及柔性外周神经缺损修复 导管及其制备方法。

背景技术

神经(Nerve)是由聚集成束的神经纤维所构成，而神经纤维本身是由神经元的轴突被雪 旺细胞形成的髓鞘包覆而成。其中许多神经纤维聚集成束，外面再由结缔组织填充，最终构 成外周神经。大段的神经缺损，必须依靠神经移植或人工修复材料进行治疗，周围神经缺损 的修复与重建是当前治疗周围神经损伤领域的一大难题。人类超过3cm以上的神经缺损需要 植入修复材料辅助修复，如CN105288730A的中国发明专利公开的一种仿基底膜管结构的神 经缺损修复材料，由修复材料制成神经导管植入人体，可以在一定程度上缩短修复时间，减 少远端靶组织因神经废用而引发萎缩，获得一定的临床意义。

然而，由于现有的神经导管本身结构的缺陷，不易折弯，柔性不足，弯曲时容易形成扭 结，挤压管内空间，如图1所示，因而在众多的神经缺损部位中，横跨关节的神经缺损往往 处理起来比较棘手，常规的方式一般采用吻合后固定关节的方式以防神经导管自身挤压或损 伤其周围伴行的重要血管。在长达数月的神经修复中，由于关节长时间固定在一个位置得不 到活动，也容易造成关节术后僵硬，组织黏连等问题。

针对美国FDA批准临床应用的神经导管反馈回的数据进行分析，可将神经缺损修复的失 败归因于：1)随着肢体活动，由于柔韧性不够，造成缝线处拉力过大，神经导管吻合端缝线 的撕脱，如图2A所示；2)由于关节折弯造成应力过于集中，导致神经导管坍塌，如图2B 所示；3)由于生物材料降解引起的组织水肿阻碍神经再生。

发明内容

本发明的目的是提供一种柔性外周神经缺损修复导管及其制备方法。选用高分子材料和 细胞外基质为主要原料，采用电纺丝技术和螺纹修饰，制备具有修复跨关节、弯曲、复杂神 经解剖环境的神经缺损修复材料，获得一种高比表面积，方便添加多种促神经生长物质，具 有良好的生物相容性，便于再生神经再生，应用前景广泛。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种柔性外周神经缺损修复导管，为通过电纺丝将高分子材料与细胞外基质制成的柔性 螺纹管，螺纹的间距及管径根据实际需要设置。

本导管通过电纺丝技术制成，并具有螺纹结构，使得导管本身具有高比表面积，同时也 具有高渗透性，能够通过其管壁结构减轻分散导管扭结时应力的集中，确保修复神经位于关 节处时仍然能够维持管腔结构，非常有利于神经修复。电纺丝前还可以添加促神经生长物质。

一种柔性外周神经缺损修复导管的制备方法，包括以下步骤：

在室温条件下，将高分子材料与细胞外基质加入到有机溶剂，配制成4％～16％(w/v， mg/ml)的电纺丝原液；

由可溶型或不溶型材料制成含有螺纹状侧壁的螺纹模型；

将电纺丝原液均匀喷涂至螺纹模型上，在螺纹模型上形成由电纺丝构成的螺纹管；

去除螺纹模型，即得到螺纹管状的柔性外周神经缺损修复导管。

本发明制备出一种管壁具有螺纹结构的神经导管，该导管由于含有柔性的螺纹结构，具 有良好的力学性能、高比表面积，通过电纺丝技术制成，并可以方便添加不同促神经生长物 质，具有高渗透性。此外，本发明使神经导管管壁厚减小，为组织生长提供更大的空间，减 轻由于生物材料降解产生的组织水肿。因此，通过使用本发明的外周神经缺损修复导管，能 够在临床上起到很好的治疗效果。

附图说明

图1为现有的神经导管示意图。

图2A-2B为现有的神经导管应用缺陷示意图。

图3为柔性外周神经缺损修复导管示意图。

图4为柔性外周神经缺损修复导管应用示意图。

图5为本发明的螺纹模型示意图。

图6A-6C为柔性外周神经缺损修复导管微观结构图。

具体实施方式

为使本发明的上述特征和优点能更明显易懂，下文特举实施例，并配合所附图作详细说 明如下。

本实施例提供一种柔性外周神经缺损修复导管，为由电纺丝材料制成的柔性螺纹管，其 形状及结构如图3所示。

该导管由于含有柔性的螺纹结构，具有良好的力学性能，具有很好的柔性，能够很容易 弯折，通过图3与图1的比较可知，本导管在弯折时管子不会形成扭结，不会挤压管内空间， 在植入人体关节处后不会因弯折而对神经造成挤压，如图4所示，更不会出现如神经导管吻 合端缝线的撕脱的情况。

此外，如图6A-6C所示，本导管的螺纹结构具有高比表面积，可以方便添加不同促神经 生长物质，具有高渗透性。该导管管壁厚减小，为组织生长提供更大的空间，减轻由于生物 材料降解产生的组织水肿。因此，通过使用本发明的外周神经缺损修复导管，能够在临床上 起到很好的治疗效果。

本柔性外周神经缺损修复导管的制备步骤如下：

一、配置电纺丝原液，浓度为4％～16％(w/v)，电纺丝原液包含高分子材料、细胞外基 质以及溶剂，具体说明如下：

1.高分子材料，包括：聚已内酯(PCL)、聚己内酯-左旋聚乳酸共聚物、聚乳酸-羟基乙 酸共聚物、蚕丝蛋白-聚环氧乙烷复合材料、聚乳酸等。可选用一种或多种材料混合，以获取 不同的力学强度与材料特性。

2.细胞外基质，来源包含：细胞外基质干粉、胶原、明胶、NGF、壳聚糖、甲壳素等。

3.溶剂，包括：二氯甲烷、三氯甲烷、六氟异丙醇、四氟乙烯等。可选用一种或多种混 合溶剂，以获取单根纤维表面不同的孔隙。

4.其他添加剂，根据需要添加，例如促神经生长物质。

二、制备螺纹模型，该螺纹模型的螺纹间距、模型大小根据实际需要设计，该螺纹模型 可分为可溶型和不可溶型的螺纹模型，其结构如图5所示，具体如下：

1.可溶型螺纹模型，其原料选取可溶于水的有机材料，如聚乙烯醇(PVA)、蚕丝蛋白- 聚环氧乙烷复合材料、聚乙二醇、聚内消旋乳酸等。

可溶型螺纹模型的制备方法为：选取上述可溶型螺纹模型的原料，在200～250℃加热针 头，按需要螺纹直径的不同，选取不同直径的针头。依照生理数据，决定螺纹模型排列间距， 两端固定。

2.不溶型螺纹模型，其原料采用市场上的丝线类，如尼龙丝、铜丝、钨丝、鱼线等。

不溶型螺纹模型的制备方法为：采用上述不溶型螺纹模型的原料，决定螺纹排列间距后， 固定成型。

三、通过电纺丝技术将电纺丝原液均匀喷涂在螺纹模型上，制备本导管，具体如下：

将制备好的电纺丝原液喷涂至螺纹模型上，形成具有螺纹结构的导管，即电纺丝过程。 管壁厚度可依照最终神经修复导管的直径调整。

在电纺丝过程中，可选用不同形式的收集装置，如滚轴、导电梳等，依照不同要求调整 收集方式，获得不同取向的电纺丝排列顺序。如下以滚轴收集为例，说明电纺丝过程：

参数设置：收集器滚轴定速可调速至0.5～9m/min(线速度)，5～15kV正电压加于针头(粗 细)，-2～-12kV电压加于收集滚轴，推注速度：20μL/min，喷射针头到收集器之间的距离为 5～20cm。

导管的制备：将收集器调速至低转速，调整适合电压，针头前方形成泰勒锥，使电纺丝 均匀喷出，形成无规则的底膜。固定螺纹模型，再次喷涂电纺丝，厚度约0.5mm，小心取下。

四、去除螺纹模型，得到含螺纹结构的导管，具体如下：

对于利用可溶型螺纹模型制备导管，将可溶型螺纹模型放入水中，温和震荡12h，去除 可溶于水的螺纹模型。

对于利用不溶型螺纹模型制备导管，在显微镜下，去除螺纹模型。

用三蒸水漂洗，冷冻干燥48h，获得最终成型的高取向、外周神经修复导管，真空包装， 250万拉德的γ射线辐照灭菌，4℃冰箱保存备用。

本导管的螺距、管径(外壁的大径、小径)、壁厚根据实际需要调整，表1所述为根据实 际需要调整的几种实例，参数如下表，请在下述表格中填写几种情况的导管参数：

表1柔性外周神经缺损修复导管参数

实例	植入的人体部位	所修复的神经	螺距/μm	大径/μm	小径/μm	壁厚/μm
							一	腕关节	正中神经	0.5	5	3	1
二	肘关节	尺神经	0.4	6	3.5	1.25
							三	膝关节	腓总神经	0.5	5	3	1

以下列举一本制备方法的具体应用实例：

1.制备不同浓度的PCL电纺丝原液。

称取不同质量的PCL与细胞外基质干粉，放入容器内，加入六氟异丙醇溶剂，分别配制 成8％(w/v)浓度原料，磁力搅拌12h后，封口4℃保存备用。

2.根据实际需要制备可溶型或不可溶型的螺纹模型。

3.静电纺丝形成导管。

在1.5mm直径的收集器上缠绕直径130μm、2lb的尼龙线，缠绕密度为每厘米7～8根。

将收集器调速至0.5-9m/min，7kV正电压加于针头，-10kV电压加于收集滚轴，推注速 度：20μL/min，喷射针头到收集器之间的距离为14～15cm，喷射2ml的8％(w/v)PCL电纺丝。

4.螺纹外周神经修复材料。

干燥45～60min后，连同收集器一起取下。

室温干燥24h，去除螺纹模型，用三蒸水漂洗15～30min，冷冻干燥48h，获得最终成型 的柔性外周神经缺损修复导管，真空包装，利用Co⁶⁰产生250万拉德的γ射线灭菌，4℃保存 备用。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，本领域的普通技术人员可 以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围，本发明的保 护范围应以权利要求书所述为准。

Claims (10)

1.一种柔性外周神经缺损修复导管，其特征在于，为柔性螺纹管，构成材料包括高分子材料、细胞外基质。

2.如权利要求1所述的一种柔性外周神经缺损修复导管，其特征在于，高分子材料包括聚已内酯、聚己内酯-左旋聚乳酸共聚物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、蚕丝蛋白-聚环氧乙烷复合材料、聚乳酸中的一种或多种；细胞外基质的来源包括细胞外基质干粉、胶原、明胶、NGF、壳聚糖、甲壳素。

3.如权利要求1所述的一种柔性外周神经缺损修复导管，其特征在于，构成材料还包括促神经生长物质。

4.一种柔性外周神经缺损修复导管的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

在室温条件下，将高分子材料与细胞外基质加入到有机溶剂，配制成4％～16％(w/v，mg/ml)的电纺丝原液；

由可溶型或不溶型材料制成含有螺纹状侧壁的螺纹模型；

将电纺丝原液均匀喷涂至螺纹模型上，在螺纹模型上形成由电纺丝构成的螺纹管；

去除螺纹模型，即得到螺纹管状的柔性外周神经缺损修复导管。

5.如权利要求4所述的一种柔性外周神经缺损修复导管的制备方法，其特征在于，高分子材料包括聚已内酯、聚己内酯-左旋聚乳酸共聚物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、蚕丝蛋白-聚环氧乙烷复合材料、聚乳酸中的一种或多种；细胞外基质的来源包括细胞外基质干粉、胶原、明胶、NGF、壳聚糖、甲壳素。

6.如权利要求4所述的一种柔性外周神经缺损修复导管的制备方法，其特征在于，有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、六氟异丙醇、四氟乙烯中的一种或多种。

7.如权利要求4所述的一种柔性外周神经缺损修复导管的制备方法，其特征在于，加入到有机溶剂的还包括促神经生长物质。

8.如权利要求4所述的一种柔性外周神经缺损修复导管的制备方法，其特征在于，可溶型材料包括聚乙烯醇、蚕丝蛋白-聚环氧乙烷复合材料、聚乙二醇、聚内消旋乳酸，不溶型材料包括尼龙丝、铜丝、钨丝、鱼线。

9.如权利要求4所述的一种柔性外周神经缺损修复导管的制备方法，其特征在于，在电纺丝原液喷涂时，采用的收集装置包括滚轴、导电梳；采用滚轴收集时的参数包括：滚轴的线速度为0.5～9m/min，加于针头的正电压为5～15kV，加于滚轴的电压为-2～-12kV，推注速度为20μL/min，针头到收集装置之间的距离为5～20cm。

10.如权利要求4所述的一种柔性外周神经缺损修复导管的制备方法，其特征在于，去除螺纹模型后，用三蒸水漂洗15～30min，冷冻干燥48h，获得所述导管，再真空包装，用250万拉德的γ射线辐照灭菌，4℃冰箱保存备用。