CN109701026B - 唐氏综合征治疗组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了唐氏综合征治疗组合物及其应用，属于生物技术领域。本申请针对唐氏综合征，提出了TGF‑β通路蛋白和Wnt信号抑制剂在制备治疗唐氏综合征组合物上的应用，同时提出了治疗唐氏综合征的组合物，该组合物包括TGF‑β通路蛋白和Wnt信号抑制剂。该组合物对唐氏综合征模型具有明显的治疗效果，且组合物中包括的试剂均是小分子量蛋白或者药物，对胚胎的作用效果好，便于进行推广使用。

Description

唐氏综合征治疗组合物及其应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及用于治疗唐氏综合征的组合物及其应用，具体公开了唐氏综合征治疗组合物，以及TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂在制备用于治疗唐氏综合征组合物上的应用。
背景技术
唐氏综合征(Down’s syndrome，DS)又称21-三体综合征、先天愚型，是最常见的常染色体畸形，35岁以上孕妇发生率为1/300，35岁以下为1/800。大多数医院都开展了孕妇血清学筛查唐氏综合征的实验。对筛查阳性的孕妇常规采用羊水细胞培养进行核型分析以确诊。但细胞培养要求条件高，方法烦琐，耗时长(10～14d)故很多医院尚不能常规开展。目前，早期产前筛查常以母体血清AFP、hCG等非特异生化指标联合应用，一般采用酶联免疫法(ELISA法)、化学发光法(CIA)、放射免疫法(IRMA)、时间分辨荧光免疫法(TRFIA)等，并结合孕龄、孕期、孕妇体重等其他因素，通过数学分析评估其发病风险，但准确度不高，仍缺乏灵敏、特异的DS早期诊断母体血清蛋白标志物。检查出少数高危者进行羊水穿刺行细胞学检查，虽能最大限度地检出染色体异常的胎儿，但操作属于损害的创伤性诊断检查并具有一定的风险性，所以发明一种预防和治疗唐氏综合症胎儿的方法及药物成为迫切的需要。
公开号为CN102665716A，名称为用于治疗唐氏综合征的方法和药物组合物的发明专利，公开的化合物和药物组合物被认为显著抑制Dyrk1a活性，这表明所述药剂提供对于唐氏综合征的治疗益处，因为唐氏综合征中的Dyrk1a过剩生产看起来是发展的认知损害和神经发生降低的原因。在早期出生后发育期间施用的化合物和药物组合物可增加神经发生并从而减少认知损害，这可最终允许患有唐氏综合征的个体过上更独立的生活。
目前对唐氏综合征的治疗仍然没有有效地方法，寻找治疗效果更好的方法和药物，十分的有必要。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中唐氏综合征治疗药物和方法效果不明显的问题，提出了用于治疗唐氏综合征的组合物及其应用。具体是指TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂在制备用于治疗唐氏综合征组合物上的应用，通过TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂联合使用，能够很好地恢复因为DYRK1A表达剂量增加带来的胚胎表型以及造血心脏系统异常。
DYRK1A是唐氏综合征的关键区域基因，目前常常构建唐氏综合征关键区域基因DYRK1A热激活转基因斑马鱼，该转基因鱼品系在热激活条件下可使DYRK1A表达剂量增加，从而建立一个唐氏综合征模型。
为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂在制备唐氏综合征治疗组合物上的应用。
本发明还提出了唐氏综合征治疗组合物，包括TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂。
本发明中，TGF-β通路蛋白为TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、ACTIVIN、NODAL、SMAD2、SMAD3、SMAD4或者HSP90。
本发明中，Wnt信号抑制剂为ICG-001、Adavivint、Wogonin、ETC-159、EMTinhibitor-1、Pyrvinium pamoate、CCT251545、iCRT 14、Hexachlorophene、 IWP-L6、FH535、LF3、WIKI4、PRI-724、KYA1797K、iCRT3、KY02111、KY1220、 Isoquercitrin、IWP-O1、IWP-2、IWP-4、 iCRT3、Gigantol、JW74、Triptonide、LGK-974、XAV-939、IWR-1-endo 、Wnt-C59、indomethacin或者PNU-74654。
本发明中，TGF-β通路蛋白的浓度为8～10ng/ml；Wnt信号抑制剂的浓度10～100 µg/ml。
本发明的有益效果：
（一）本发明建立唐氏综合征模型,唐氏综合征模型依据长期的基础研究获得,证据充分,具有很强的理论支撑。能够很好地表现唐氏综合征的症状和治疗效果。
（二）本发明使用的方法是比较成熟的实验手段，容易操作，表现性强。选用了特定的TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂，对唐氏综合征的治疗具有明显的效果。其具体效果可以从唐氏综合征模型中看出，同时，在后期的临床试验中，进行进一步地验证。
（三）本发明提出的组合物中包括的试剂均是小分子量蛋白或者药物，对胚胎的作用效果好，便于进行推广使用。
附图说明
图1为斑马鱼受精24小时的野生型正常胚胎。
图2为斑马鱼受精24小时的DYRK1A过量表达造成的异常胚胎。
图3为斑马鱼受精24小时的DYRK1A过量表达造成的异常胚胎+TGF-β通路蛋白+Wnt信号抑制剂。
图4为斑马鱼受精48小时的野生型正常胚胎的心脏部位。
图5为斑马鱼受精48小时的DYRK1A过量表达造成的胚胎心脏异常变大。
图6为斑马鱼受精48小时的DYRK1A过量表达造成的胚胎心脏异常变大+ TGF-β通路蛋白+Wnt信号抑制剂。
图7为斑马鱼野生型正常胚胎的造血干细胞。
图8为斑马鱼胚胎造血干细胞DYRK1A过量表达造成的胚胎造血干细胞增多。
图9为斑马鱼胚胎造血干细胞DYRK1A过量表达造成的胚胎造血干细胞增+ TGF-β通路蛋白+Wnt信号抑制剂。
图10为胚胎存活率柱状图。
图11为胚胎正常形态比例柱状图。
图12为胚胎正常心脏比例柱状图。
图13为造血干细胞相对数量柱状图。
图14为幼鱼游动比例柱状图。
图15为胚胎头部相对大小柱状图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
如图1所示为受精24小时的斑马鱼活胚胎野生型正常胚胎，具体见箭头所指的。
为了更好地验证TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂对唐氏综合征的治疗作用，首先建立一个唐氏综合征模型。如图2所示，唐氏综合征模型可以很好模拟唐氏综合征的异常以及治疗状况，如图2箭头所指的地方，即胚胎出现严重畸形。如果唐氏综合征模型表现成如图3所示，代表唐氏综合征治疗有一定的效果。
具体过程如下所示：
通过向斑马鱼刚受精的胚胎中注射50pg DYRK1A mRNA。
目前我们是将TGF-β通路蛋白TGF-β1和Wnt信号抑制剂加入培养胚胎的培养液里，TGF-β通路蛋白的浓度为8-10ng/ml，Wnt信号抑制剂的浓度10-100 µg/ml,加入的时间点是受精后4小时的囊胚期。
我们运用斑马鱼模型发现DYRK1A表达剂量增加在胚胎期可引发与唐氏综合征相似的显著异常，通过磷酸化修饰定量蛋白质组学分析发现DYRK1A表达剂量增加可抑制TGF-β信号重要调控蛋白，以及过度激活Wnt信号关键分子。
通过一系列方法改变TGF-β及Wnt信号强度可以挽救DYRK1A表达剂量增加带来的胚胎异常。
实施例2
如图1所示为受精24小时的斑马鱼活胚胎野生型正常胚胎，具体见箭头所指的。
为了更好地验证TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂对唐氏综合征的治疗作用，首先建立一个唐氏综合征模型。如图2所示，唐氏综合征模型可以很好模拟唐氏综合征的异常以及治疗状况，如图2箭头所指的地方，即胚胎出现严重畸形。然后使用TGF-β通路蛋白+Wnt信号抑制剂。如果唐氏综合征模型表现成如图3所示，代表唐氏综合征治疗有一定的效果。
具体过程如下所示：
在体外首先将DYRK1A克隆在热激活启动子hsp70后面，构建hsp70：DYRK1A质粒，然后将构建好的质粒和tol2转座酶一起，通过注射的方法导入斑马鱼刚受精的胚胎，通过筛选获得热激活hsp70：DYRK1A转基因鱼品系，使用时将胚胎在36℃水浴处理15分钟进行热激活，使DYRK1A过量表达。
目前我们是将TGF-β通路蛋白TGF-β1和Wnt信号抑制剂加入培养胚胎的培养液里，TGF-β通路蛋白的浓度为8-10ng/ml，Wnt信号抑制剂的浓度10-100 µg/ml,加入的时间点是受精后4小时的囊胚期。
我们运用斑马鱼模型发现DYRK1A表达剂量增加在胚胎期可引发与唐氏综合征相似的显著异常，通过磷酸化修饰定量蛋白质组学分析发现DYRK1A表达剂量增加可抑制TGF-β信号重要调控蛋白，以及过度激活Wnt信号关键分子。
通过一系列方法改变TGF-β及Wnt信号强度可以挽救DYRK1A表达剂量增加带来的胚胎异常。
实施例3
如图4所示为斑马鱼受精48小时的野生型正常胚胎的心脏部位，具体见箭头所指的。
为了更好地验证TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂对唐氏综合征的治疗作用，首先建立一个唐氏综合征模型。如图5所示，唐氏综合征模型可以很好模拟唐氏综合征的异常以及治疗状况，如图5箭头所指的地方，即心脏出现与唐氏综合征有相似的异常表现。然后使用TGF-β通路蛋白+Wnt信号抑制剂。如果唐氏综合征模型表现成如图6所示，代表唐氏综合征治疗有一定的效果。
具体过程如下所示：
通过向斑马鱼刚受精的胚胎中注射50pg DYRK1A mRNA。
目前我们是将TGF-β通路蛋白TGF-β1和Wnt信号抑制剂加入培养胚胎的培养液里，TGF-β通路蛋白的浓度为8-10ng/ml，Wnt信号抑制剂的浓度10-100 µg/ml,加入的时间点是受精后4小时的囊胚期。
我们运用斑马鱼模型发现DYRK1A表达剂量增加在胚胎期可引发与唐氏综合征相似的显著异常，通过磷酸化修饰定量蛋白质组学分析发现DYRK1A表达剂量增加可抑制TGF-β信号重要调控蛋白，以及过度激活Wnt信号关键分子。
通过一系列方法改变TGF-β及Wnt信号强度可以挽救DYRK1A表达剂量增加带来的心脏异常。
实施例4
如图4所示为斑马鱼受精48小时的野生型正常胚胎的心脏部位，具体见箭头所指的。
为了更好地验证TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂对唐氏综合征的治疗作用，首先建立一个唐氏综合征模型。如图5所示，唐氏综合征模型可以很好模拟唐氏综合征的异常以及治疗状况，如图5箭头所指的地方，即心脏出现与唐氏综合征有相似的异常表现。然后使用TGF-β通路蛋白+Wnt信号抑制剂。如果唐氏综合征模型表现成如图6所示，代表唐氏综合征治疗有一定的效果。
具体过程如下所示：
在体外首先将DYRK1A克隆在热激活启动子hsp70后面，构建hsp70：DYRK1A质粒，然后将构建好的质粒和tol2转座酶一起，通过注射的方法导入斑马鱼刚受精的胚胎，通过筛选获得热激活hsp70：DYRK1A转基因鱼品系，使用时将胚胎在36℃水浴处理15分钟进行热激活，使DYRK1A过量表达。
目前我们是将TGF-β通路蛋白TGF-β1和Wnt信号抑制剂加入培养胚胎的培养液里，TGF-β通路蛋白的浓度为8-10ng/ml，Wnt信号抑制剂的浓度10-100 µg/ml,加入的时间点是受精后4小时的囊胚期。
我们运用斑马鱼模型发现DYRK1A表达剂量增加在胚胎期可引发与唐氏综合征相似的显著异常，通过磷酸化修饰定量蛋白质组学分析发现DYRK1A表达剂量增加可抑制TGF-β信号重要调控蛋白，以及过度激活Wnt信号关键分子。
通过一系列方法改变TGF-β及Wnt信号强度可以挽救DYRK1A表达剂量增加带来的心脏异常。
实施例5
如图7所示为斑马鱼受精48小时的野生型正常胚胎的心脏部位，具体见箭头所指的。
为了更好地验证TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂对唐氏综合征的治疗作用，首先建立一个唐氏综合征模型。如图8所示，唐氏综合征模型可以很好模拟唐氏综合征的异常以及治疗状况，图8中部箭头所指的地方即为造血干细胞，造血干细胞增多。然后使用TGF-β通路蛋白+Wnt信号抑制剂。如果唐氏综合征模型表现成如图9所示，代表唐氏综合征治疗有一定的效果。
具体过程如下所示：
通过向斑马鱼刚受精的胚胎中注射50pg DYRK1A mRNA。
目前我们是将TGF-β通路蛋白TGF-β1和Wnt信号抑制剂加入培养胚胎的培养液里，TGF-β通路蛋白的浓度为8-10ng/ml，Wnt信号抑制剂的浓度10-100 µg/ml,加入的时间点是受精后4小时的囊胚期。
我们运用斑马鱼模型发现DYRK1A表达剂量增加在胚胎期可引发与唐氏综合征相似的显著异常，通过磷酸化修饰定量蛋白质组学分析发现DYRK1A表达剂量增加可抑制TGF-β信号重要调控蛋白，以及过度激活Wnt信号关键分子。
通过一系列方法改变TGF-β及Wnt信号强度可以挽救DYRK1A表达剂量增加带来的造血干细胞增多。
实施例6
如图7所示斑马鱼受精48小时的野生型正常胚胎的心脏部位，具体见箭头所指的。
为了更好地验证TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂对唐氏综合征的治疗作用，首先建立一个唐氏综合征模型。如图8所示，唐氏综合征模型可以很好模拟唐氏综合征的异常以及治疗状况，即造血干细胞增多。然后使用TGF-β通路蛋白+Wnt信号抑制剂。如果唐氏综合征模型表现成如图9所示，代表唐氏综合征治疗有一定的效果。
具体过程如下所示：
在体外首先将DYRK1A克隆在热激活启动子hsp70后面，构建hsp70：DYRK1A质粒，然后将构建好的质粒和tol2转座酶一起，通过注射的方法导入斑马鱼刚受精的胚胎，通过筛选获得热激活hsp70：DYRK1A转基因鱼品系，使用时将胚胎在36℃水浴处理15分钟进行热激活，使DYRK1A过量表达。
目前我们是将TGF-β通路蛋白TGF-β1和Wnt信号抑制剂加入培养胚胎的培养液里，TGF-β通路蛋白的浓度为8-10ng/ml，Wnt信号抑制剂的浓度10-100 µg/ml,加入的时间点是受精后4小时的囊胚期。
我们运用斑马鱼模型发现DYRK1A表达剂量增加在胚胎期可引发与唐氏综合征相似的显著异常，通过磷酸化修饰定量蛋白质组学分析发现DYRK1A表达剂量增加可抑制TGF-β信号重要调控蛋白，以及过度激活Wnt信号关键分子。
通过一系列方法改变TGF-β及Wnt信号强度可以挽救DYRK1A表达剂量增加带来的造血干细胞增多。
上述实施例中：斑马鱼的胚胎出现异常、心脏出现异常和造血干细胞增多在斑马鱼模型中可同时出现，通过使用TGF-β通路蛋白+Wnt信号抑制剂，胚胎异常恢复、心脏异常恢复正常和造血干细胞恢复正常三者同时出现。
实施例7
唐氏综合征治疗组合物，包括TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂的任意组合，共计32*9=288种。
上述的TGF-β通路蛋白包括：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、ACTIVIN、NODAL、SMAD2、SMAD3、SMAD4或者HSP90。
上述的Wnt信号抑制剂包括：ICG-001、Adavivint、Wogonin、ETC-159、EMTinhibitor-1、Pyrvinium pamoate、CCT251545、iCRT 14、Hexachlorophene、 IWP-L6、FH535、LF3、WIKI4、PRI-724、KYA1797K、iCRT3、KY02111、KY1220、 Isoquercitrin、IWP-O1、IWP-2、IWP-4、 iCRT3、Gigantol、JW74、Triptonide、LGK-974、XAV-939、IWR-1-endo 、Wnt-C59、indomethacin或者PNU-74654。
实施例8
对唐氏综合征模型加入TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂，TGF-β通路蛋白的浓度为8～10ng/ml；Wnt信号抑制剂的浓度10～100 µg/ml。
上述的TGF-β通路蛋白包括：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、ACTIVIN、NODAL、SMAD2、SMAD3、SMAD4或者HSP90。
上述的Wnt信号抑制剂包括：ICG-001、Adavivint、Wogonin、ETC-159、EMTinhibitor-1、Pyrvinium pamoate、CCT251545、iCRT 14、Hexachlorophene、 IWP-L6、FH535、LF3、WIKI4、PRI-724、KYA1797K、iCRT3、KY02111、KY1220、 Isoquercitrin、IWP-O1、IWP-2、IWP-4、 iCRT3、Gigantol、JW74、Triptonide、LGK-974、XAV-939、IWR-1-endo 、Wnt-C59、indomethacin或者PNU-74654。
其指标变化值如下表所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
从上述六个指标可以看出，唐氏综合征模型+唐氏综合征治疗组合物能够有效地消除唐氏综合征带来的异常。
图10～图15为野生胚胎、模型胚胎和治疗后代胚胎模型的对比。其中的模型胚胎是指唐氏综合征模型胚胎。
图10为胚胎存活率柱状图：野生胚胎为100%，模型胚胎为30%，治疗后代胚胎模型为70%。
图11为胚胎正常形态比例柱状图：野生胚胎为100%，模型胚胎为30%，治疗后代胚胎模型为70%。
图12为胚胎正常心脏比例柱状图：野生胚胎为100%，模型胚胎为34%，治疗后代胚胎模型为67%。
图13为造血干细胞相对数量柱状图：野生胚胎为1.000，模型胚胎为4.100，治疗后代胚胎模型为1.700。
图14为幼鱼游动比例柱状图：野生胚胎为100%，模型胚胎为28%，治疗后代胚胎模型为65%。
图15为胚胎头部相对大小柱状图：野生胚胎为1.000，模型胚胎为0.770，治疗后代胚胎模型为0.930。
通过上表和图10～图15的对比可知，TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂能够显著治疗唐氏综合征带来的异常。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂在制备唐氏综合征治疗组合物上的应用，其中，TGF-β通路蛋白为TGF-β1，Wnt信号抑制剂为ICG-001。
2.如权利要求1 所述的TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂在制备唐氏综合征治疗组合物上的应用，其特征在于：所述TGF-β通路蛋白的浓度为8-10ng/ml。
3.如权利要求1所述的TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂在制备唐氏综合征治疗组合物上的应用，其特征在于：所述Wnt信号抑制剂的浓度10-100 µg/ml。
4.唐氏综合征治疗组合物，包括TGF-β通路蛋白和Wnt信号抑制剂，其中，TGF-β通路蛋白为TGF-β1，Wnt信号抑制剂为ICG-001。
5.如权利要求4所述的唐氏综合征治疗组合物，其特征在于：所述TGF-β通路蛋白的浓度为8～10ng/ml。
6.如权利要求 5所述的唐氏综合征治疗组合物，其特征在于：所述Wnt信号抑制剂的浓度10～100 µg/ml。
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