CN109692325A - 一种醋酸戈舍瑞林微球的制备方法 - Google Patents

一种醋酸戈舍瑞林微球的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种醋酸戈舍瑞林微球的制备方法，包括以下三个步骤：步骤1)：将粒径合适的醋酸戈舍瑞林原料药，加入到溶有PLGA的有机溶剂中，均质或剪切分散均匀形成混合物A；步骤2)：将凝聚剂注入到混合物A中，凝聚形成微球胚；步骤3)：将形成的微球胚转移至淬灭液中搅拌淬灭硬化，再用冲洗液冲洗硬化后的微球，收集干燥并冻干得微球粉末。本发明的制备方法工艺简单，制备周期短，有机溶剂残留量低，制得的醋酸戈舍瑞林微球具有突释作用小，释放曲线平缓，缓释周期长等优点。

Description

一种醋酸戈舍瑞林微球的制备方法
技术领域
本发明涉及缓释微球制剂的技术领域，具体涉及一种醋酸戈舍瑞林缓释微球的制备方法。
背景技术
促性腺激素释放激素，也称作促黄体激素释放激素(LHRH)，在下丘脑中合成。它是一种多肽荷尔蒙，其主要功能是使垂体释放卵泡雌激素(FSH)和黄体化激素(LH)，可用于治疗某些癌症。目前应用较多的用于治疗癌症的LHRH类似物主要有戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林等。其中戈舍瑞林是促性腺激素释放激素人工合成十肽，被用于控制子宫内膜异位症及子宫腺肌病的临床症状和体征，预防子宫内膜异位症术后复发，均有良好的效果。长期使用戈舍瑞林可抑制脑垂体生成素的合成，从而引起男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的下降，停药后这一作用可逆，初期用药时可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。
目前市售的戈舍瑞林缓释制剂商品名(中文名诺雷得)是一种由阿斯利康开发销售的植入剂，1996年FDA批准上市，适应症为闭经前的晚期乳腺癌、子宫内膜异位症和前列腺癌。该制剂是一种直径为1mm，长度为3-6mm的棒状颗粒，临床使用时每月注射一次剂量：3.6mg/支，成人3.6mg每28日1次，作腹前壁皮下注射，其药栓预置于一次性针筒内，注射针头相当于16号穿刺针头，长度约30mm，因此与一般药物皮下注射相比，注射时引起的疼痛程度要大，注射后导致皮下出血情况较多。
鉴于醋酸戈舍瑞林的理化稳定性及临床适应症的用药特点，患者常常需要长期给药，因此为了提高患者的顺应性，被开发成长效缓释制剂是一个众望所认同的研究方向。而采用微球制剂比植入剂在为患者注射时，会大幅降低患者的疼痛及出血情况。目前上市的几种LHRH类似物微球多为长效缓释制剂，其临床使用的成功进一步激发了醋酸戈舍瑞林微球的研发工作。
在微球制备过程中难以避免的要使用有机溶剂，而有机溶剂的残留量易偏高是制备微球的共性问题。国内多家企业和院校纷纷投入醋酸戈舍瑞林微球的研发。山东绿叶制药有限公司(CN201410152866.4)采用S/O/W溶剂挥发法制备戈舍瑞林缓释微球。深圳清华大学研究院(CN200810216823.2)采用乳化-液中干燥法制备戈舍瑞林缓释微球。上述开发的微球制备工艺的有机溶剂残留量有待进一步控制和降低。另外在水溶性药物的微球制备过程中使用含有乳化剂的水溶液容易导致药物突释现象的发生。为降低药物的突释现象，丽珠医药集团股份有限公司(CN201510208322.X)采用的复乳法是在水溶液中加入少量的有机溶剂，然后通过挥干的方法除去有机溶剂，但此法降低有机溶剂残留量的优势并不明显。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种醋酸戈舍瑞林缓释微球的制备方法，该方法微球制备工艺相对简单可行，且微球中的溶剂残留可通过真空干燥和冻干两步骤有效除去和降低有机溶剂残留。通过该方法制备的醋酸戈舍瑞林缓释微球具有突释作用小，释放平缓，释放周期长等特点，可满足临床使用对长效缓释的要求。
名词解释：
PLGA：聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid))，由两种单体——乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。
具体地，本发明提供一种醋酸戈舍瑞林长效缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：将粒径合适的醋酸戈舍瑞林原料药，加入到溶有PLGA的有机溶剂中，均质或剪切分散均匀形成混合物；
步骤2)：将凝聚剂注入到混合物中，凝聚形成微球胚；
步骤3)：将形成的微球胚转移至淬灭液中搅拌淬灭硬化，再用冲洗液冲洗硬化后的微球，收集干燥并冻干得微球粉末。
优选地，步骤1)将所述的药物颗粒粒径控制在1～25μm范围内；更优选地，步骤1)药物颗粒粒径为10～15μm。
优选地，步骤1)所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿和乙酸乙酯中的一种。
优选地，步骤1)所述的PLGA为PLGA 7525，其分子量为30～70KDa。
优选地，步骤1)所述的PLGA溶液浓度为1％～10％；更优选地，步骤1)所述的PLGA溶液浓度为2％～5％(w/w)。
优选地，步骤1)所述的混合物均质或剪切时的温度为0～25℃；更优选地，步骤1)所述的均质或剪切温度为0～10℃。
优选地，步骤2)所述的凝聚剂为二甲硅油，黏度为350cSt。
优选地，步骤2)所述的凝聚操作温度为0～25℃。
优选地，步骤2)所述的凝聚保持时间为1～10分钟。
优选地，步骤3)所述的淬灭液为正庚烷，异辛烷和环己烷中的一种。
优选地，步骤3)所述的淬灭时温度为0～25℃。
优选地，步骤3)所述的淬灭时间为30～240分钟；
优选地，步骤3)所述的冲洗液可选与淬灭液一致的正庚烷，异辛烷和环己烷中的一种；更优选地，步骤3)所述冲洗液为20～30℃的甲醇，甲醇用量与所述淬灭液比例为1:0.25～2(w/w)。
优选地，本发明制备醋酸戈舍瑞林长效缓释微球的方法，包括如下步骤：称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液；混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入5℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚；将含有微球胚的混合物转移至7℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌30分钟后完成淬灭硬化；通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末；溶剂残留：二氯甲烷0.01％，正庚烷0.57％，甲醇0.16％。
本发明的有益效果：本发明具有工艺简单，溶剂残留低且具有长效缓释效果，通过观察醋酸戈舍瑞林微球释放曲线可知，本方法所制备的缓释微球具有突释作用小，释放曲线平缓，释放周期长等效果。
附图说明
图1：实施例1的醋酸戈舍瑞林微球37℃体外释放曲线
图2：实施例3的醋酸戈舍瑞林微球37℃体外释放曲线
图3：实施例8的醋酸戈舍瑞林微球扫描电镜图像
图4：实施例13的醋酸戈舍瑞林微球扫描电镜图像
图5：实施例13的醋酸戈舍瑞林微球切面扫描电镜图像
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明中所用到的主要设备仪器及相关信息：
(1)高速剪切机，仪器型号Fluko FA25；
(2)机械搅拌，仪器型号IKA RW20digital；
(3)扫描电子显微镜(SEM)，仪器型号ZEISS Sigma 300；
(4)高效液相色谱仪，仪器型号Waters e2695-2489；
(5)气象色谱仪，仪器型号Agilent Technologies 7890B。
实施例1
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用196g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入5℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至6℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.12％，正庚烷0.75％，甲醇0.45％。
实施例2
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用133g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入7℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至5℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.07％，正庚烷0.38％，甲醇0.61％。
实施例3
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入6℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至8℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.05％，正庚烷0.53％，甲醇0.34％
实施例4
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用76g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入4℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至6℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.03％，正庚烷0.21％，甲醇0.19％。
实施例5
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入6℃的二甲硅油，保持10分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至6℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.07％，正庚烷0.23％，甲醇0.21％。
实施例6
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入5℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至7℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌30分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.01％，正庚烷0.57％，甲醇0.16％。
实施例7
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入6℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至6℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌240分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.03％，正庚烷0.27％，甲醇0.11％。
实施例8
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的氯仿溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入25℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至6℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.11％，正庚烷0.53％，甲醇0.31％。
实施例9
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在室温，500rpm搅拌下通过注射器加入25℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至23℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.26％，正庚烷0.89％，甲醇0.39％。
实施例10
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入3℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至25℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.08％，正庚烷0.72％，甲醇0.18％。
实施例11
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入3℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至24℃的异辛烷中，转速为800rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.28％，异辛烷1.56％，甲醇0.33％。
实施例12
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在室温，500rpm搅拌下通过注射器加入3℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至25℃的环己烷中，转速为800rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：二氯甲烷0.17％，环己烷2.34％，甲醇0.41％。
实施例13
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g氯仿溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的氯仿溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在室温，500rpm搅拌下通过注射器加入4℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至7℃的正庚烷中，转速为600rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：氯仿0.63％，正庚烷2.12％，甲醇0.56％。
实施例14
称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g乙酸乙酯溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的乙酸乙酯溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液。混悬液在室温，500rpm搅拌下通过注射器加入4℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚。将含有微球胚的混合物转移至6℃的正庚烷中，转速为600rpm，搅拌60分钟后完成淬灭硬化。通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末。溶剂残留：乙酸乙酯0.23％，正庚烷0.27％，甲醇0.34％。
效果例1醋酸戈舍瑞林微球37℃体外释放实验
释放介质：称取10.2g的TRIS(三羟甲基氨基甲烷)80g的TRIS-HCL(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐)，10.0g泊洛沙姆F-68，加水1800ml，再加入5％叠氮钠溶液(4.0g叠氮化钠加76ml水溶解)8ml，搅拌使溶解，再加水至2000ml，调节pH值为7.4，测定渗透压摩尔浓度约为300mOsmol/kg。
精密量取1mol/L HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺，C8H18N2O4S)溶液10ml、11.6％氯化钠溶液(称取氯化钠5.8g，加水50ml使溶解)50ml、叠氮化钠溶液(称取叠氮化钠4.0g，加水76ml使溶解)4ml、聚山梨酯-20 1ml，量取水935ml，置同一容器中，混匀，用5mol/L氢氧化钠溶液或稀盐酸调节pH值至7.4±0.1。
测定方法：称取实施例1和3的载药微球样品200mg，置于50ml中性硼硅玻璃瓶中，加2ml专用溶剂(含有2wt％羧甲纤维素钠、适量磷酸氢二钠与磷酸二氢钠、0.5wt％氯化钠的无菌水溶液，pH值为5.8-7.2)混悬，再加28ml释放介质，镀膜胶塞密封，置于恒温37℃水浴中进行释放度试验。于不同时间点取样，采用0.22μm滤膜过滤、测定滤液中的药物含量，补加等量的释放介质，计算累积释放度，直至释放完全，结果见附图1和2。
效果例2扫描电镜(SEM)法评估醋酸戈舍瑞林微球内外形态及其特性
在ZEISS Sigma 300扫描电镜仪器上实施SEM操作，分别取少量实施例8、实施例13的醋酸戈舍瑞林微球以及实施例13的醋酸戈舍瑞林微球切面样品，平铺于导电胶带上，除去表面未吸附的微球，在5mA发射电流下将样品用Au喷镀约180秒，靶材为Pt。用20kV电子束在放大倍数约100倍-5000倍范围实施所有SEM成像。结果见附图3-5。

Claims (10)

1.一种醋酸戈舍瑞林长效缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：将粒径合适的醋酸戈舍瑞林原料药，加入到溶有PLGA的有机溶剂中，均质或剪切分散均匀形成混合物；
步骤2)：将凝聚剂注入到混合物中，凝聚形成微球胚；
步骤3)：将形成的微球胚转移至淬灭液中搅拌淬灭硬化，再用冲洗液冲洗硬化后的微球，收集干燥并冻干得微球粉末。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的药物粒径为1～25μm，优选10～15μm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的有机溶剂选自二氯甲烷，氯仿或乙酸乙酯中的一种；步骤1)所述的PLGA为PLGA7525，其分子量为30～70KDa。
4.根据权利要求3和权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的PLGA溶液浓度为1～10％(w/w)，优选2％～5％(w/w)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的混合物均质或剪切的温度为0～25℃；优选0～10℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的凝聚剂为二甲硅油，其黏度为350cSt，凝聚剂所需用量与所述有机溶剂比例为0.3～0.8:1(w/w)；步骤2)所述的凝聚温度为0～25℃，凝聚保持为1～10分钟。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的淬灭液为正庚烷、异辛烷或环己烷，淬灭液所需用量与所述有机溶剂比例为5～40:1(w/w)。
8.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的淬灭温度为0～25℃，淬灭时间为0.5～4h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述冲洗液为20～30℃的甲醇，甲醇用量与所述淬灭液比例为1:0.25～2(w/w)。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4g PLGA 7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液；混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入5℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚；将含有微球胚的混合物转移至7℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌30分钟后完成淬灭硬化；通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末；溶剂残留：二氯甲烷0.01％，正庚烷0.57％，甲醇0.16％。
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