CN109689727A - 由不对称二醇区域选择性合成聚酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于聚合物合成领域。特别地，本发明涉及用于从不对称二醇开始合成区域规整聚酯的方法，其中聚合物有序结构为它们提供有利的物理化学特性。更特别地，通过本发明的方法可以获得具有高玻璃化转变温度Tg和结晶特性的区域规整聚酯。在相对于与仲羟基键合的手性碳，以纯对映体形式使用不对称二醇的情况下，通过上述方法可以获得区域规整且有规立构聚酯，其特征在于相对于非手性区域规整聚合物进一步改善的热特性和结晶特性。

Description

由不对称二醇区域选择性合成聚酯的方法
本发明属于聚合物合成领域。
特别地，本发明涉及从包含至少伯羟基和至少仲羟基的不对称二醇开始合成区域规整聚酯的方法，其中聚合物有序结构为它们提供有利的物理化学特性。
更特别地，通过本发明的方法可以获得具有高玻璃化转变温度Tg和结晶特性的区域规整聚酯。
在相对于与仲羟基键合的手性碳，以纯对映体形式使用不对称二醇的情况下，通过上述方法可以获得区域规整且立构规整聚酯，其特征在于相对于非手性区域规整聚合物，进一步改善的热特性和结晶特性。
参考文献中描述了聚酯的合成方法，其中单独使用或与对称二醇混合使用不对称二醇，其中玻璃化转变温度Tg和可能存在的结晶相取决于聚合物结构的有序度。
例如，专利申请WO 2004/016426 A1公开了通过至少一种芳族二羧酸(例如，间苯二甲酸)与对称二醇和不对称二醇的混合物(其中对称二醇的部分占优势)的缩聚获得的用于卷材涂层的聚酯树脂。上述树脂根据其无定形结构的特征在于玻璃化转变温度Tg为约35℃至40℃，其构成耐久涂层的基底，不过可容易地加工。然而，由有机锡(例如，氧化二丁基锡)催化的所述缩聚反应不是区域选择性的，并且只有精确地选择正确比例的对称二醇和不对称二醇才允许获得适于WO 2004/016426 A1的范围和应用的具有对UV线的稳定性和耐久性的特性的聚合物。
相反，US 3,321,437公开了源自不对称二醇与对称羧酸的缩合的线性聚酯，其特征在于可通过X射线衍射、固态双折射检测的一定结晶度，并且其可以经历一级相变。在尺寸稳定性方面，US 3,321,437中描述的结晶线性聚酯显示出比对应的无定形聚合物更好地耐受高室温或有机溶剂的侵蚀。
US 3,321,437的聚酯对象的合成反应是可以在有机金属催化剂(例如，钛酸四丁酯)的存在下在高温(总是高于140℃)下进行的统计缩聚反应。
此外，在这种情况下，反应不是区域选择性的，并且最终聚酯的结构是无规的、区域化学上不规整的。不受任何理论束缚，这些聚酯显示出的结晶度因此可能是由于二羧酸和不对称二醇(后者仅具有伯醇官能团)全部都具有芳香性。
因此显而易见的是，为了获得具有有序结构(特别是链中不存在芳族环)的聚酯，合适的是能够控制缩聚反应的区域选择性。
在这方面，WO 2011/116275公开了用于制备显示出半结晶特性的均聚物或聚酯的经不对称取代的双脱水己糖醇(bisanhydrohexytol)衍生物(例如，异山梨醇)。
为了保持缩合产物的区域规整度，这些中间体的制备过程涉及存在于双脱水己糖醇衍生物的分子上的两个醇官能团之一的保护步骤，以便引导酯的形成反应每次在羟基中的一者上进行。
遵循一种替代方法，Ishihara等(在Ishihara K.,Kurihara,H.,Yamamoto,H.,“Anextremely simple,convenient,and selective method for acetylating primaryalcohols in the presence of secondary alcohols”(1993),J.Org.Chem.,第58卷,第3791-3793页中)公开了用于伯醇官能团的选择性酰化的方法，其不涉及可能存在于同一分子上或分别存在于两个单独的分子中的仲醇官能团。实际上，通过这样的反应可以选择性地使在其自身的分子上还包含仲羟基的不对称二醇的伯羟基酰化。该反应的缺点涉及需要在非常低的温度(-40℃至-78℃)下并且在具有高位阻的胺的存在下工作。
最近，具有高催化效率的酶催化剂被用于酯键在温和的反应条件下的形成或水解。
例如，A.M.Klibanov(在“Asymmetric Transformation Catalyzed by Enzymesin Organic Solvents”(1990),Acc.Chem.Res.,第23卷,第114至120页中)公开了几种反应，例如借助于水解酶(例如，脂肪酶)的不对称酯化和酯交换、外消旋醇拆分、二醇的区域选择性酰化。此外，P.Cesti等(在P.Cesti,A.Zaks,A.M.Klibanov,“PreparativeRegioselective Acylation of Glycols by Enzymatic Transesterification inOrganic Solvents”(1985)Appl.Biochem.Biotechnol.,第11卷,第401至407页中)证明了猪胰脂肪酶用作溶剂和酰化剂来催化几种二醇成为羧酸乙酯的区域选择性单酰化的能力。特别地，可以证明脂肪酶在用于酯交换反应中时是极其有效的。例如，使乙酸乙酯和1,2-丁二醇接触，在23小时之后，97％的二醇被乙酰化并且所得产物特别地仅为单酯。甚至更出乎意料地，猪胰脂肪酶仅排他性地使存在于二醇分子上的伯羟基乙酰化。
不同来源的脂肪酶似乎保持这种有利特性。例如，US 5,962,624公开了用于在来自假丝酵母属(Candida spp.)、根霉属(Rhizopus spp.)、青霉属(Penicillium spp.)及其他属的生物体的脂肪酶的存在下，由包含至少两个伯醇基团和至少一个仲醇基团的多元醇以及由二羧酸或二羧酸酯制备线性聚酯的方法。在这种情况下，酶的使用使得避免仲羟基的官能化：可获得的线性聚酯可以用作化妆品等的配方中的增稠剂或软化剂。
申请人现在发现了由包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇与双官能酰化化合物获得具有有序结构的区域规整聚酯或者甚至有规立构区域规整聚酯的方法，所述方法包括两个步骤。
由所述不对称二醇的两个单元和对称二羧酸的一个单元构成的区域规整稳定中间体的合成在第一步中通过使用酶催化剂来实现。
在第二步中，将所述区域规整稳定中间体用于与双官能(优选对称)酰化化合物的缩聚反应中。
在相同的分子量条件下，由此获得的区域规整聚酯显示出相对于通过一步缩聚合成的具有无序结构的同系物聚酯不同的物理化学特性，具有较高的玻璃化转变温度值和部分结晶性。
特别地，在步骤a)的反应中使用不对称二醇的纯对映体的情况下，可以获得有规立构区域规整聚酯，其更有序并且特征在于玻璃化转变温度Tg和可能的结晶相的熔融温度高于相应的非手性区域规整聚酯的玻璃化转变温度Tg和可能的结晶相的熔融温度。
重要的是应注意，在聚酯的两个合成步骤中所使用的二羧酸衍生物不同的情况下，使用两个反应步骤进一步允许控制二羧酸单元的序列：实际上，在这种情况下，根据本发明的方法保证了特征为沿着链的两个不同羧基的单体单元的完美交替，增加了所得聚合物的整体有序度，其中统计聚酯具有这些单元的无规序列。
因此，上述方法允许通过应用简单且可持续的方法来获得具有可控区域规整度的有序聚酯，其中可以控制和改变最终产物的物理化学特性。
本发明的其他特征和优点将由以下详细描述显而易见。
为了更好地理解本发明的方法对象的特征，将参照具有纯粹地说明性和非限制性目的的附图。
特别地，图1中报告了本发明中要求保护的由1,3-丁二醇和对苯二甲酸作为单体单元通过两步合成获得的区域规整聚酯(如实施例14中所述)的1H-NMR谱：特别地，图1a示出完整波谱，而图1b示出用于评估聚酯区域规整度的芳族信号的区域的放大图。
图2中报告了由1,3-丁二醇和对苯二甲酸作为单体单元通过一步缩聚获得的统计聚酯(如比较例15中所述)的1H-NMR谱：特别地，图2a示出完整波谱，而图2b示出用于评估聚酯区域规整度的芳族信号的区域的放大图。
图3中报告了如比较例15(曲线a)、实施例14(曲线b和c)和实施例16(曲线d和e)中所述获得的聚酯的样品的DSC曲线。
为了本说明书和后面的权利要求书的目的，除非另有说明，否则数值范围的限定总是包括端点。
在本发明的实施方案的描述中，术语“包括/包含”的使用表示所描述的选项(例如，涉及方法或过程的步骤或者产品或装置的组件)不一定是穷举的。然而，重要的是应注意，另外如果没有明确声明，则其中提及描述的选项(例如，涉及方法或过程的步骤或者产品或装置的组件)的术语“包括/包含”应被解释为“基本上由......组成”或“由......组成”的实施方案也是本发明的目的。
为了本说明书和后面的权利要求书的目的，除非另有说明，否则百分比总为重量百分比。
为了本发明的目的，术语“单体单元”意指形成聚合物的重复结构单元。特别地，在本发明的聚酯中重复出现的二羧酸单体单元和不对称二醇单体单元通过交替存在的两个羧基官能团(游离或酯化形式)或者两个醇官能团(其中一个是伯醇官能团而一个是仲醇官能团)来区分。
为了本发明的目的，如本文涉及聚酯或稳定中间体的术语“区域规整度”意指聚酯中或稳定中间体中二羧酸单体单元的过量摩尔百分比(相对于键合的二羧酸单体单元的总量)，所述二羧酸单体单元的两个羧基键合至在同一单元上具有伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇单体单元的伯醇官能团或仲醇官能团。
为了本发明的目的，术语“统计聚酯”意指其中链中单体单元的序列遵循统计学的定律的聚合物(Jenkins,A.D.,Kratochvil,P.,Stepto,R.F.T.,Suter,U.W.“Glossary ofbasic terms in polymer science(IUPAC Recommendations 1996)”(1996),Pure&Appl.Chem.,第68卷,第2287至2311页)。
为了本发明的目的，术语“区域规整聚酯”意指通过区域规整稳定中间体二醇与双官能酰化剂的缩聚获得的有序聚合物结构，其特征在于其区域规整度(如先前所定义的)高于50％，即，大于75％的其二羧酸单体单元通过酯键以规则且有序的方式与两个不对称二醇单体单元键合，使得二羧酸单体单元的两个羧基仅与伯醇官能团键合或者仅与仲醇官能团键合。优选地，本发明的区域规整聚酯的区域规整度为至少80％，更优选为至少95％，甚至更优选为97％至100％。
为了本发明的目的，术语“有规立构聚酯”意指其中存在于二醇单体单元中的所有不对称碳为相同构型的有序聚合物结构。
本发明涉及合成区域规整聚酯的方法，其包括以下步骤：
a)在属于脂肪酶的范畴的酶催化剂的存在下，使包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇与对称二羧酸或对称二羧酸酯在搅拌下反应，从而获得区域规整稳定中间体；
b)使步骤a)中获得的区域规整稳定中间体与双官能酰化剂反应，从而获得区域规整聚酯。
根据本申请，在本发明的所述步骤a)中获得的所述区域规整稳定中间体是如先前所限定的对称二羧酸或对称二羧酸酯与不对称二醇的反应产物，其中在脂肪酶的存在下，羧基官能团主要或基本上与二醇的伯醇官能团反应，使得区域规整度为至少50％，优选为至少80％，更优选为至少95％，甚至更优选为97％至100％。所述区域规整稳定中间体通常包含键合至两个不对称二醇单体单元的醇官能团的一个二羧酸单体单元。根据中间体的区域规整度，键合的醇官能团按比例为伯醇型。当稳定中间体的区域规整度为100％时，所述对称二羧酸或所述对称二羧酸酯的每个羧基官能团通过酯键与不对称二醇的伯醇官能团键合。
根据本发明的方法的步骤a)中所使用的包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇可以包含手性中心。为了本方法的目的，所述二醇可以作为纯对映体或者以外消旋形式同样使用。在一个优选的方面中，当所述方法的步骤a)中所使用的包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇包含手性中心时，所述不对称二醇可以是对映体纯的形式。在另一个优选的方面中，所述不对称二醇可以是其中对映体形式(同等地右旋或左旋)胜过余者的混合物，或者是两种光学异构体的外消旋混合物的形式。
合适的根据本发明的方法的步骤a)的不对称二醇具有3至10个碳原子，优选4至6个碳原子。除氧之外，二醇分子中还可以存在其他杂原子。
在一个优选的方面中，步骤a)中所使用的包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇具有通式(I)
其中R可为C1至C4亚烷基，以及R1可为C1至C4烷基。优选R为C1至C4直链亚烷基，甚至更优选C1至C2直链亚烷基，以及R1可为C1至C4直链烷基。
特别适用于本发明的目的的包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇的具体实例为：1,2-丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,3-戊二醇、1,4-戊二醇、1,2-己二醇、1,3-己二醇、1,4-己二醇、1,5-己二醇、1,3-庚二醇、1,4-庚二醇、1,5-庚二醇、1,4-辛二醇、1,5-辛二醇、1,5-壬二醇。1,3-丁二醇是特别优选的。
步骤a)中的对称二羧酸或对称二羧酸酯是包含至少两个羧基官能团并且优选具有2至15个碳原子(更优选4至10个碳原子)的化合物(酸或酯)。如本文中所使用的关于任何有机化合物的术语对称意指化合物包含至少对称轴或对称平面。
在一个优选的方面中，步骤a)中的对称二羧酸或对称二羧酸酯具有通式(II)：
其中R2可为碳原子数为1至6的亚烷基(优选直链的)或亚环烷基或亚芳基，以及R3可为H或者直链或支化C1至C4烷基。
特别地，当R2为亚环烷基或亚芳基时，通过本发明的方法获得的聚酯可以具有可以导致玻璃化转变温度Tg升高的特殊结构刚性。
特别适用于本发明的目的的对称二羧酸的具体实例为缩苹果酸(丙二酸)、琥珀酸(丁二酸)、胶酸(戊二酸)、肥酸(己二酸)、1,4-环己二酸(选自反式1,4-环己二酸、顺式1,4-环己二酸及其混合物)、对苯二甲酸。琥珀酸和对苯二甲酸是特别优选的。
在一个特别优选的方面中，对称二羧酸为对苯二甲酸。
特别适用于本发明的目的的对称二羧酸酯的具体实例为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二叔丁酯、琥珀酸二甲酯、琥珀酸二乙酯、琥珀酸二丙酯、琥珀酸二异丙酯、琥珀酸二丁酯、琥珀酸二异丁酯、琥珀酸二叔丁酯、戊二酸二甲酯、戊二酸二乙酯、戊二酸二丙酯、戊二酸二异丙酯、戊二酸二丁酯、戊二酸二异丁酯、戊二酸二叔丁酯、己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丁酯、己二酸二叔丁酯、二甲基-1,4-环己二酸酯、二乙基-1,4-环己二酸酯、二丙基-1,4-环己二酸酯、二异丙基-1,4-环己二酸酯、二丁基-1,4-环己二酸酯、二异丁基-1,4-环己二酸酯、二叔丁基-1,4-环己二酸酯、对苯二甲酸二甲酯、对苯二甲酸二乙酯、对苯二甲酸二丙酯、对苯二甲酸二异丙酯、对苯二甲酸二丁酯、对苯二甲酸二异丁酯、对苯二甲酸二叔丁酯。琥珀酸二甲酯和对苯二甲酸二乙酯是特别优选的。
在本发明的一个优选的方面中，在所述方法的步骤a)中，包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇为通式(I)的二醇，以及对称二羧酸或对称二羧酸酯为通式(II)的对称二羧酸或对称二羧酸酯。
在所述方法的步骤a)中，可以使不对称二醇和对称二羧酸或对称二羧酸酯以2/1至3/1的摩尔比，并且优选以2/1至2.5/1的摩尔比反应。
在本发明的一个优选的方面中，根据本发明的方法的步骤a)可以包括以下两个子步骤：
a1)在包含属于脂肪酶的范畴的酶催化剂的反应混合物中，在搅拌下使包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇与对称二羧酸或对称二羧酸酯以1/1至1.5/1的[二醇]/[二羧酸或二羧酸酯]摩尔比接触；然后
a2)在搅拌下向所述反应混合物中添加更多量的所述不对称二醇，直至达到2/1至3/1，并且优选2/1至2.5/1的[二醇]/[二羧酸或二羧酸酯]摩尔比，从而获得区域规整稳定中间体。
直至至少达到2/1至3/1的[二醇]/[二羧酸或二羧酸酯]摩尔比(即，等于或高于化学计算量的摩尔比)的所述添加可以在单个溶液中或者在彼此相同或不同的不同部分中优选以规律的时间间隔进行。
所述方法的步骤a)可以在空气下或在惰性气氛中进行，并且优选其在惰性气氛(例如，氮气、氩气、氦气或其混合物)中进行。
所述方法的步骤a)可以在1kPa至150kPa的压力下便利地进行，并且优选其在2.5kPa至100kPa的压力下进行。
为了本发明的目的，大气压意指约101kPa的压力。
所述方法的步骤a)可以在20℃至75℃，优选40℃至70℃，甚至更优选55℃至65℃的温度下进行。
所述方法的步骤a)可以进行1小时至72小时，优选2小时至48小时的时间。
在所述方法的步骤a)包括两个子步骤a1)和a2)的实施方案中，进行所述子步骤a2)的时间对应于进行所述方法的步骤a)的时间的50％至99％的百分比。
所述方法的步骤a)可以“以料团(in mass)”(即，在不存在溶剂的情况下)进行，或者在至少一种极性或非极性、芳族或非芳族有机溶剂中进行，例如：脂族饱和烃，如戊烷、己烷、庚烷或其混合物；脂环族烃，如环戊烷、环己烷或其混合物；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯或其混合物；脂族氯化烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、全氯乙烯、1,2-二氯乙烷或其混合物；芳族氯化烃，如氯苯、溴苯、氯甲苯或其混合物；脂族或芳族醚，如二乙醚、二苯醚或其混合物；脂族或芳族酮，如丙酮、甲基乙基酮、二异丙基酮、二苯酮及其混合物；乙酸乙酯；乙腈。
在一个优选的方面中，所述有机溶剂选自甲苯、三氯甲烷、二苯醚及其混合物。
在一个优选的方面中，属于脂肪酶的范畴的酶催化剂可以是源自属于假丝酵母属(Candida)的微生物物种的脂肪酶，并且甚至更优选其为南极假丝酵母属(Candidaantarctica)物种的脂肪酶B。
优选地，属于脂肪酶的范畴的酶催化剂可以固定在固体支撑体上，所述固体支撑体包括例如聚合物基体、丙烯酸类树脂、甲基丙烯酸酯共聚物的微球，由玻璃或陶瓷材料、海藻酸钠微囊等制成。以这种方式，可以在本方法的步骤a)的酯化反应结束时例如通过过滤回收所述酶催化剂，并且将其在后续酯化循环中重复使用。
固定至固体支撑体可以通过吸附、截留、通过共价键或通过非共价键的交联(其利用酶催化剂对存在于所述固体支撑体上的特定官能团的亲和力)来进行。
选择属于脂肪酶的范畴的酶催化剂和酶催化剂本身的固定至固体支撑体的类型在本领域技术人员可及的范围内，其为根据本发明的方法的步骤a)中所使用的几种可能的反应底物提供最佳的酯化产率。
在一个优选的方面中，上述方法的步骤a)中所使用的酶催化剂是源自南极假丝酵母属物种的脂肪酶，其固定在选自丙烯酸类树酯和甲基丙烯酸酯共聚物的微球的固体支撑体上。
在步骤a)中获得的区域规整稳定中间体为区域规整二酯二醇并且具有两个游离的仲羟基，其中对称二羧酸或对称二羧酸酯与两分子的所述不对称二醇通过伯醇官能团酯化或酯交换。
在本发明的一个优选的方面中，当在步骤a)中使通式(I)的不对称二醇与通式(II)的对称二羧酸或对称二羧酸酯反应时，步骤a)结束时获得的区域规整稳定中间体主要包含通式(III)的二醇：
其中R、R1和R2具有如前所述的含义。
根据本发明的方法的步骤a)的反应的高区域选择性通过使由所述步骤a)获得的区域规整稳定中间体经受1H-NMR分析来确定，所述1H-NMR分析如下进行：通过核磁共振波谱仪mod.Bruker AC-400 Topspin对区域专一稳定中间体在氘代氯仿或氘代DMSO中的溶液进行，对1H的共振频率为400.13MHz，温度为300°K，所述溶液的相对于溶液的总重量的浓度等于1重量％，并且使用四甲基硅烷(TMS)信号作为参照。
将用于获得1H-NMR谱的仪器参数报告如下：
-TD(时域数据大小)(FID(“自由感应衰减”)的点数)：16384；
-SW(谱宽)：5.99995ppm；
-AQ(采集时间)：3.412秒；
-D1(弛豫时间)：3.0秒；
-NS(扫描n°)：64；
-O1P(谱窗的中心)：3.0ppm；
-P1(脉冲长度)：9.0μs；
-PLW1(脉冲功率)：20.9W。
根据本领域技术人员已知的方法进行分析。特别地，通过1H-NMR分析来测量在相对于二羧酸单体单元上的酯基的最靠近位置(例如，芳族二羧酸单元(如对苯二甲酸酯单体单元)的β-位、脂族二羧酸单元(如琥珀酸酯单体单元)的α-位)的质子信号强度，并且计算这些信号的强度的相对比率，其可归因于可能的不同位置异构体的磁非等效质子。
根据先前给出的定义，这样的比率(定义为“区域规整度”)可以如下计算：
其中ΣIomo为与二羧酸单体单元的在相对于酯基的最靠近位置的质子相关的信号的强度的总和，其可归因于其中二羧酸化合物被两个同系醇官能团(即，2个伯羟基或2个仲羟基)酯化的结构；而ΣImix为与二羧酸单体单元的在相对于酯基的最靠近位置的质子相关的信号的强度的总和，所述酯基涉及其中二羧酸化合物被两个不同的醇官能团(即，1个伯羟基和1个仲羟基)酯化的结构。
用于确定聚酯的区域规整度的基于13C-NMR的方法也是本领域现有的(参见例如S.Munoz-Guerra等,Macromolecules,2012,45,第8261至8262页)。
优选地，根据本发明的方法的步骤a)结束时所获得的区域规整稳定中间体的特征在于区域规整度可以高于或等于80％，并且优选所述区域规整度可以高于或等于95％。在一个特别优选的方面中，所述区域规整度高于或等于97％且低于或等于100％。在后一种情况下，区域规整度也被定义为“完全的”。
当本方法的步骤a)通过使用包含手性中心的不对称二醇来进行时，基于所述二醇的光学纯度，所获得的区域规整稳定中间体可以是对映体纯形式(即，可以是有规立构的)，或者是其中对映体形式(同样地右旋或左旋)胜过余者的混合物，或者是两种光学异构体的外消旋混合物的形式。
可以将根据本发明的方法的步骤a)中所获得的区域规整稳定中间体原样用于所述方法的步骤b)的缩聚反应，或者可以将其通过本领域技术人员已知的任何分离技术例如，通过溶剂沉淀、柱色谱法或薄层色谱法、溶剂蒸发、过滤等，或者通过所述分离技术的任意组合来预防性地纯化，以便在根据本发明的方法的步骤b)使其反应之前提高其区域规整度。
在根据本发明的方法的步骤a)中可获得的区域规整稳定中间体的具体实例为：丙二酸二-2-羟基丙酯、丙二酸二-3-羟基丁酯、丙二酸二-2-羟基戊酯、丙二酸二-3-羟基戊酯、丙二酸二-4-羟基戊酯、丙二酸二-2-羟基己酯、丙二酸二-3-羟基己酯、丙二酸二-4-羟基己酯、丙二酸二-5-羟基己酯、丙二酸二-3-羟基庚酯、丙二酸二-4-羟基庚酯、丙二酸二-5-羟基庚酯、丙二酸二-4-羟基辛酯、丙二酸二-5-羟基辛酯、丙二酸二-5-羟基壬酯、琥珀酸二-2-羟基丙酯、琥珀酸二-3-羟基丁酯、琥珀酸二-2-羟基戊酯、琥珀酸二-3-羟基戊酯、琥珀酸二-4-羟基戊酯、琥珀酸二-2-羟基己酯、琥珀酸二-3-羟基己酯、琥珀酸二-4-羟基己酯、琥珀酸二-5-羟基己酯、琥珀酸二-3-羟基庚酯、琥珀酸二-4-羟基庚酯、琥珀酸二-5-羟基庚酯、琥珀酸二-4-羟基辛酯、琥珀酸二-5-羟基辛酯、琥珀酸二-5-羟基壬酯、戊二酸二-2-羟基丙酯、戊二酸二-3-羟基丁酯、戊二酸二-2-羟基戊酯、戊二酸二-3-羟基戊酯、戊二酸二-4-羟基戊酯、戊二酸二-2-羟基己酯、戊二酸二-3-羟基己酯、戊二酸二-4-羟基己酯、戊二酸二-5-羟基己酯、戊二酸二-3-羟基庚酯、戊二酸二-4-羟基庚酯、戊二酸二-5-羟基庚酯、戊二酸二-4-羟基辛酯、戊二酸二-5-羟基辛酯、戊二酸二-5-羟基壬酯、己二酸二-2-羟基丙酯、己二酸二-3-羟基丁酯、己二酸二-2-羟基戊酯、己二酸二-3-羟基戊酯、己二酸二-4-羟基戊酯、己二酸二-2-羟基己酯、己二酸二-3-羟基己酯、己二酸二-4-羟基己酯、己二酸二-5-羟基己酯、己二酸二-3-羟基庚酯、己二酸二-4-羟基庚酯、己二酸二-5-羟基庚酯、己二酸二-4-羟基辛酯、己二酸二-5-羟基辛酯、己二酸二-5-羟基壬酯、二-2-羟基丙基-1,4-环己二酸酯、二-3-羟基丁基-1,4-环己二酸酯、二-2-羟基戊基-1,4-环己二酸酯、二-3-羟基戊基-1,4-环己二酸酯、二-4-羟基戊基-1,4-环己二酸酯、二-2-羟基己基-1,4-环己二酸酯、二-3-羟基己基-1,4-环己二酸酯、二-4-羟基己基-1,4-环己二酸酯、二-5-羟基己基-1,4-环己二酸酯、二-3-羟基庚基-1,4-环己二酸酯、二-4-羟基庚基-1,4-环己二酸酯、二-5-羟基庚基-1,4-环己二酸酯、二-4-羟基辛基-1,4-环己二酸酯、二-5-羟基辛基-1,4-环己二酸酯、二-5-羟基壬基-1,4-环己二酸酯、对苯二甲酸二-2-羟基丙酯、对苯二甲酸二-3-羟基丁酯、对苯二甲酸二-2-羟基戊酯、对苯二甲酸二-3-羟基戊酯、对苯二甲酸二-4-羟基戊酯、对苯二甲酸二-2-羟基己酯、对苯二甲酸二-3-羟基己酯、对苯二甲酸二-4-羟基己酯、对苯二甲酸二-5-羟基己酯、对苯二甲酸二-3-羟基庚酯、对苯二甲酸二-4-羟基庚酯、对苯二甲酸二-5-羟基庚酯、对苯二甲酸二-4-羟基辛酯、对苯二甲酸二-5-羟基辛酯、对苯二甲酸二-5-羟基壬酯。琥珀酸二-3-羟基丁酯和对苯二甲酸二-3-羟基丁酯是特别优选的。
本发明的方法的步骤b)是上述方法的步骤a)中所获得的区域规整稳定中间体的不可逆酰化。
在步骤b)中，使所述区域规整稳定中间体与双官能(优选对称)酰化剂反应。
在本发明的一个优选的方面中，在上述双官能酰化剂中，两个酰化官能团基本上具有相同的反应性。优选两个酰化官能团的反应性使得在非常快的时间段内促进醇官能团的酰化，以便避免在所获得的区域规整聚酯的分子中可能的立体重排，这可能降低相同聚酯的结构的有序度。
在一个优选的方面中，上述(优选对称)双官能酰化剂可以为二酰卤，即二羧酸的二卤化物。
在一个特别优选的方面中，所述双官能酰化剂为二羧酸的二氯化物，即二酰氯。
在本发明的一个优选的方面中，所述优选对称酰化剂具有通式(IV)：
其中X可为优选选自F、Cl和Br的卤素，并且优选X为Cl；以及R4可为碳原子数为1至6的亚烷基(优选直链的)或亚环烷基或亚芳基。
特别适用于本发明的目的的双官能酰化剂的具体实例可为：丙二酰氯、琥珀酰氯、戊二酰氯、己二酰氯和对苯二甲酰氯、2-甲基对苯二甲酰氯。琥珀酰氯和对苯二甲酰氯是特别优选的。
在一个优选的方面中，在步骤b)中，区域规整稳定中间体与双官能酰化剂之间的摩尔比可以为0.5/1至2/1，更优选所述摩尔比为0.75/1至1.5/1，甚至更优选为0.9/1至1/1.1。在一个特别优选的实施方案中，所述摩尔比基本上为1。
在一个优选的方面中，在上述方法的步骤b)中，根据本领域公知的技术，区域规整稳定中间体与双官能酰化剂之间的反应可以在氮有机碱(例如，叔胺，如三乙胺或三甲胺)的存在下进行。
特别地，当双官能酰化剂为二酰卤时，所述氮有机碱的功能是捕获缩合的酸产物。
在一个特别优选的方面中，所述氮有机碱为三乙胺。
所述方法的步骤b)可以在搅拌下在空气的存在下或在惰性气氛下进行，并且优选其在惰性气氛(例如氮气、氩气、氦气或其混合物)下进行。
所述方法的步骤b)可以在1kPa至150kPa的压力下进行，并且优选其在2.5kPa至100kPa的压力下进行。
在一个优选的方面中，所述方法的步骤b)可以在0℃至80℃，优选10℃至75℃，甚至更优选25℃至70℃的温度下进行。
在另一个优选的方面中，所述方法的步骤b)可以包括以下两个子步骤：
b1)使步骤a)中获得的稳定中间体与对称双官能酰化剂在0℃至20℃并且优选5℃至10℃的温度下接触，从而获得混合物；
b2)使所述混合物达到并保持在20℃至80℃并且优选25℃至70℃的温度下。
步骤b)细分为两个子步骤b1)和b2)可以有利地避免或限制不可逆酰化反应的可能不便，例如过量的反应放热；在双官能酰化剂为二酰卤的情况下，气体halogenidricacid的不可控发展；寄生反应和/或次级反应的发展，这可能导致选择性降低或最终聚合物的分子量降低。
优选地，所述方法的步骤b)进行1小时至8小时，更优选3小时至6小时的时间。
在所述方法的步骤b)包括两个子步骤b1)和b2)的实施方案中，进行所述子步骤b2)的时间对应于进行所述方法的步骤b)的时间的50％至99％的百分比。
所述方法的步骤b)可以优选在芳族或非芳族、极性或非极性有机溶剂中进行，例如：脂族饱和烃，如戊烷、己烷、庚烷或其混合物；脂环族烃，如环戊烷、环己烷或其混合物；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯或其混合物；脂族氯化烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、全氯乙烯、1,2-二氯乙烷或其混合物；芳族氯化烃，如氯苯、溴苯、氯甲苯或其混合物；脂族或芳族醚，如二乙醚、二苯醚或其混合物；脂族或芳族酮，如丙酮、甲基乙基酮、二异丙基酮、二苯酮及其混合物；乙酸乙酯；乙腈。
在一个优选的方面中，步骤b)可以在选自甲苯、三氯甲烷、二苯醚及其混合物的有机溶剂中进行。
在根据本发明的方法的步骤b)结束时获得的区域规整聚酯可以通过本领域技术人员已知的任何分离技术来分离和纯化，例如，通过溶剂沉淀、柱色谱法或薄层色谱法、溶剂蒸发、过滤等，或者通过所述分离技术的任意组合来分离和纯化。
因此，本发明的第二个目的是可通过本发明的方法获得的区域规整聚酯。
当区域规整稳定中间体由包含手性中心的不对称二醇获得时，根据所述二醇的光学纯度，所获得的区域规整聚酯也可以是对映体纯形式(即，其可以是有规立构的)，或者是其中对映体形式(同样地右旋或左旋)胜过余者的混合物，或者是两种光学异构体的外消旋混合物的形式。在一个特别优选的方面中，通过本发明的方法获得的区域规整聚酯为对映体纯形式。
在一个优选的方面中，所述区域规整聚酯具有通式(V)：
其中R、R1、R2和R4具有如上所述的含义。
在一个优选的方面中，R2和R4彼此相同。
根据本领域技术人员已知的方法，通过如上所述的1H-NMR分析来表征通过本发明的方法获得的区域规整聚酯。
如前所述，通过这种分析可以确定所获得的聚酯的区域规整度，将所述区域规整度表示为与二羧酸单体单元的相对于酯基的α-位的质子相关的信号的相对比率，这可归因于酯键可以通过其在聚合物链内彼此跟随的不同位置异构体。
所述比率高于80％，并且优选高于或等于95％。在一个特别优选的方面中，所述比率高于或等于97％且低于或等于100％。在后一种情况下，聚酯的区域规整度也被定义为“完全的”。
还如下通过差示扫描量热法DSC确定通过本发明的方法获得的区域规整聚酯的玻璃化转变温度Tg：通过氮气流差示扫描量热仪Perkin-Elmer DSC6分析5mg至10mg区域规整聚酯，以10℃/分钟的加热程序(heating ramps)加热至250℃，并且以20℃/分钟的冷却程序33(cooling ramps)冷却至-100℃。所使用的分析方法根据本领域技术人员已知的标准ISO11357-1:1997和ISO 11357-2:1999的指南进行。
最后，为了确定所获得的区域规整聚酯的分子量分布和多分散指数(根据IUPAC推荐的“Dispersity in polymer science”(2009),Pure Appl.Chem.第81卷，第351至353页)，根据本领域技术人员已知的方法，通过尺寸排除色谱(SEC)分析来获得数均分子量(Mn)值和重均分子量(Mw)值，所述尺寸排除色谱(SEC)分析如下进行：通过配备有折射率检测器(RID)410的色谱系统Alliance 2695进行，通过使用孔隙率为的5μm的PhenogelTM柱装置(300mm×7.6mm)来测量。
在分析期间，使用以下实验条件：
-洗脱液：CHCl3
-流量：1mL/分钟
-温度：柱在27℃下，检测器RID在38℃下
-注射体积：200μL
-样品浓度：在CHCl3中25重量％
-内标：甲苯
基于分子量为1200Da至2608000Da的单分散聚苯乙烯(PS)(Varian Inc.)的标准样品的洗脱体积由分子量校准曲线获得Mn值和Mw值以及多分散指数。
通过本发明的方法获得的区域规整聚酯的重均分子量为5·103Da至5·104Da。
为了将本发明付诸实施并对其进行更好的说明，下面报告一些非限制性实施例。
试剂和基础材料
-乙腈Sigma-Aldrich 99.8％；
-盐酸Sigma-Aldrich 37％；
-琥珀酸Sigma-Aldrich≥99％；
-对苯二甲酸Sigma-Aldrich 98％；
-(±)-1,3-丁二醇Sigma-Aldrich≥99％；
-氯仿Sigma-Aldrich≥99％；
-纯氧化二丁基锡(DBTO)Merck Millipore；
-二氯甲烷Sigma-Aldrich≥99.8％；
-对苯二甲酸二乙酯Sigma-Aldrich 98％；
-二苯醚Sigma-Aldrich≥99％；
-琥珀酸二甲酯Sigma-Aldrich 98％；
-对苯二甲酸二甲酯Acros Organics≥99％；
-乙酸乙酯Sigma-Aldrich 99.8％；
-固定在“Immobead 150”微球上的南极假丝酵母属的脂肪酶B(CALB)Sigma-Aldrich；
-固定在丙烯酸类树脂上的南极假丝酵母属的脂肪酶B(CALB)Novozyme435Aldrich；
-甲醇Sigma-Aldrich 99.8％；
-纯氧化单丁基锡(MBTO)Merck Millipore；
-(R)-1,3-丁二醇Sigma-Aldrich 98％；
-琥珀酰氯Sigma-Aldrich 95％；
-对苯二甲酰氯Sigma-Aldrich≥99％；
-三乙胺Sigma-Aldrich≥99％；
-无水甲苯Sigma-Aldrich 99.8％
在一些情况下，进一步纯化上述试剂和溶剂以提高其纯度，为此目的，使用传统的实验方法，例如分子筛上脱水或蒸馏。
根据本发明的实施例1(在南极假丝酵母属的脂肪酶B的存在下，在溶剂中从不对 称二醇和对称脂族二羧酸化合物开始合成并分离区域规整稳定中间体)。
在固定在Immobead 150上的南极假丝酵母属的脂肪酶B(相对于琥珀酸二甲酯1重量％)的存在下，将100毫摩尔琥珀酸二甲酯和300毫摩尔1,3-丁二醇与50mL甲苯放入250mL玻璃烧瓶中。在搅拌下使反应在惰性气氛下在60℃下进行48小时。
通过对粗反应产物进行的1H-NMR分析确定，琥珀酸二甲酯的转化率等于97.8％，并且1,3-丁二醇的伯羟基上的酯化的区域选择度为95.8％(区域规整度为91.6％)。
将反应混合物过滤以除去固定化酶催化剂，并且用两份水(50mL)洗涤以除去过量的二醇。将有机相用无水硫酸镁脱水，在布氏过滤器上过滤，并且通过旋转蒸发仪进行溶剂的蒸发，以分离区域规整稳定中间体。
根据本发明的实施例2(在南极假丝酵母属的脂肪酶B的存在下，从不对称二醇和 对称脂族二羧酸化合物开始合成并分离区域规整稳定中间体)。
在固定在Immobead 150上的南极假丝酵母属的脂肪酶B(相对于琥珀酸二甲酯1重量％)的存在下，将100毫摩尔琥珀酸二甲酯和200毫摩尔1,3-丁二醇放入250mL玻璃烧瓶中。在搅拌下使反应在惰性气氛下在60℃下进行20小时。
通过对粗反应产物进行的1H-NMR分析确定，琥珀酸二甲酯的转化率等于96％，并且1,3-丁二醇的伯羟基上的酯化的区域选择度为80％(区域规整度为60％)。
将粗反应产物用二氯甲烷1:2稀释，过滤以除去固定化酶催化剂，并且用两份水(50mL)洗涤以除去过量的二醇。将有机相用无水硫酸镁脱水，在布氏过滤器上过滤，并且用旋转蒸发仪干燥，以分离区域规整稳定中间体。
根据本发明的实施例3(在南极假丝酵母属的脂肪酶B的存在下并且在减压条件 下，从不对称二醇和对称脂族二羧酸化合物开始合成并分离区域规整稳定中间体)。
在固定在Immobead 150上的南极假丝酵母属的脂肪酶B(相对于琥珀酸二甲酯1重量％)的存在下，将100毫摩尔琥珀酸二甲酯和300毫摩尔1,3-丁二醇放入250mL玻璃烧瓶中。在搅拌下使反应在减压(4.5kPa)下在惰性气氛下在60℃下进行7小时。
通过对粗反应产物进行的1H-NMR分析确定，琥珀酸二甲酯的转化率等于80％，并且1,3-丁二醇的伯羟基上的酯化的区域选择度为91％(区域规整度为82％)。
将粗反应产物用二氯甲烷1:2稀释，过滤以除去固定化酶催化剂，并且用两份水(50mL)洗涤以除去过量的二醇。将有机相用无水硫酸镁脱水，在布氏过滤器上过滤，并且通过旋转蒸发仪干燥，以分离区域规整稳定中间体。
比较例4(在不存在酶催化剂的情况下，从不对称二醇和对称脂族二羧酸化合物开 始的区域规整稳定中间体的合成试验)。
将100毫摩尔琥珀酸二甲酯和100毫摩尔1,3-丁二醇放入250mL玻璃烧瓶中。不向所述混合物中添加酶催化剂。在搅拌下使反应在惰性气氛下在120℃下进行2小时。
通过对粗反应产物进行的1H-NMR分析未示出琥珀酸二甲酯的转化。
比较例5(在MBTO催化剂的存在下，从不对称二醇和对称脂族二羧酸化合物开始的 区域规整稳定中间体的合成试验)。
在氧化单丁基锡(MBTO，0.1mmol)的存在下，将10毫摩尔琥珀酸二甲酯和100毫摩尔1,3-丁二醇放入250mL玻璃烧瓶中。在搅拌下使反应在惰性气氛下在120℃下进行2小时。
通过对粗反应产物进行的1H-NMR分析未示出琥珀酸二甲酯的转化。
比较例6(在DBTO催化剂的存在下，从不对称二醇和对称脂族二羧酸化合物开始合 成并分离区域规整稳定中间体)。
在氧化二丁基锡(DBTO，0.1mmol)的存在下，将10毫摩尔琥珀酸二甲酯和100毫摩尔1,3-丁二醇放入250mL玻璃烧瓶中。在搅拌下使反应在惰性气氛下在120℃下进行2小时。
通过对粗反应产物进行的1H-NMR分析确定，琥珀酸二甲酯的转化率等于78％，并且1,3-丁二醇的伯羟基上的酯化的区域选择度为70％(区域规整度为40％)。这样的区域选择度值被认为不适合于本发明的方法的目的。
比较例7(在低温下从不对称二醇和对称脂族二酰氯开始合成并分离区域规整稳 定中间体)。
将100毫摩尔三乙胺和在50mL氯仿中的100毫摩尔1,3-丁二醇放入配备有滴液漏斗的250mL玻璃烧瓶中。将混合物冷却并且在-40℃下保持在丙酮和液氮的浴中，然后通过使用滴液漏斗在10分钟内向50mL氯仿中滴加由50毫摩尔琥珀酰氯组成的溶液。在搅拌下使反应在惰性气氛下在-40℃的温度下进行40分钟，然后使其在接着的4小时处于室温。将获得的混合物用1M HCl的溶液(50mL)洗涤，然后用两份水(50mL)洗涤，以除去胺和可能的未反应的二醇。将有机相用无水硫酸镁脱水，在布氏过滤器上过滤，并且通过旋转蒸发仪干燥。
通过对有机相进行的1H-NMR分析确定，琥珀酰氯的转化率等于100％，并且1,3-丁二醇的伯羟基上的酯化的区域选择度为91％(区域规整度为82％)。
尽管中间体具有合适的区域规整度，但重要的是应注意，必须在特别低的温度条件下操作。
根据本发明的实施例8(在南极假丝酵母属的脂肪酶B的存在下并且在减压条件 下，从对称芳族二羧酸化合物和以几个阶段添加的不对称二醇开始合成并分离区域规整稳 定中间体)。
在固定在丙烯酸类树脂(1g)上的南极假丝酵母属的脂肪酶B的存在下，将50毫摩尔对苯二甲酸二乙酯和50毫摩尔1,3-丁二醇放入250ml玻璃烧瓶中，并且在反应1小时之后添加另外50毫摩尔1,3-丁二醇。在搅拌下使反应在减压(4.5kPa)下在60℃下进行总计8小时。最后，将反应混合物用氯仿1:4稀释，然后将所获得的有机相过滤以除去固定化酶催化剂并且用水进行洗涤(三次)以除去残余的二醇。
通过对粗反应混合物进行的1H-NMR分析确定，对苯二甲酸二乙酯的转化率等于97.3％，并且1,3-丁二醇的伯羟基上的酯化的区域选择度为100％(区域规整度为100％)。
区域规整稳定中间体通过如下的薄层色谱法来分离：使用硅胶制备的板，并且用以90:10至80:20的比例混合的氯仿和乙酸乙酯以极性梯度洗脱。
根据本发明的实施例9(在南极假丝酵母属的脂肪酶B的存在下并且在减压条件 下，从对称芳族二羧酸化合物和以几个阶段添加的纯对映体不对称二醇开始合成并分离区 域规整且有规立构稳定中间体)。
按照实施例8的相同方法，从对映体纯(R)-1,3-丁二醇开始制备区域规整且有规立构稳定中间体。
在固定在丙烯酸类树脂(1g)上的南极假丝酵母属的脂肪酶B的存在下，将50毫摩尔对苯二甲酸二乙酯和50毫摩尔(R)-1,3-丁二醇放入250ml玻璃烧瓶中，并且在反应1小时之后，添加另外50毫摩尔(R)-1,3-丁二醇。在搅拌下使反应在减压(4.5kPa)下在60℃下进行总计8小时。最后，将反应混合物用氯仿1:4稀释，然后将所获得的有机相过滤以除去固定化酶催化剂并且用水进行洗涤(三次)以除去残余的二醇。
通过对粗反应混合物进行的1H-NMR分析确定，对苯二甲酸二乙酯的转化率等于97.3％，并且1,3-丁二醇的伯羟基上的酯化的区域选择度为100％(区域规整度为100％)。
区域规整有规立构稳定中间体通过如下的薄层色谱法来分离：使用硅胶制备的板，并且用以90:10至80:20的比例混合的氯仿和乙酸乙酯以极性梯度洗脱。
根据本发明的实施例10(在南极假丝酵母属的脂肪酶B的存在下，从对称芳族二羧 酸化合物和以几个阶段添加的不对称二醇开始合成并分离区域规整稳定中间体)。
在固定在丙烯酸类树脂(1g)上的南极假丝酵母属的脂肪酶B的存在下，将50毫摩尔对苯二甲酸二乙酯和50毫摩尔1,3-丁二醇放入250ml玻璃烧瓶中，并且在反应1小时之后，添加另外50毫摩尔1,3-丁二醇。在搅拌下使反应在大气压下在80℃下进行总计11小时。最后，将反应混合物用氯仿1:4稀释，然后将所获得的有机相过滤以除去固定化酶催化剂，并且用水进行洗涤(三次)以除去残余的二醇。
通过对粗反应混合物进行的1H-NMR分析确定，对苯二甲酸二乙酯的转化率等于49％，并且1,3-丁二醇的伯羟基上的酯化的区域选择度为100％(区域规整度为100％)。
区域规整稳定中间体通过如下的薄层色谱法来分离：使用硅胶制备的板，并且用以90:10至80:20的比例混合的氯仿和乙酸乙酯以极性梯度洗脱。
比较例11(在不存在酶催化剂的情况下，从不对称二醇和对称芳族二羧酸化合物 开始的区域规整稳定中间体的合成试验)。
将10毫摩尔对苯二甲酸和100毫摩尔1,3-丁二醇放入250ml玻璃烧瓶中。不向所述混合物中添加酶催化剂。在搅拌下使反应在惰性气氛下在180℃下进行3小时。
通过对粗反应产物进行的1H-NMR分析未示出对苯二甲酸的转化。
比较例12(在MBTO催化剂的存在下，从不对称二醇和对称芳族二羧酸化合物开始 合成区域规整稳定中间体)。
在氧化单丁基锡(MBTO，0.1mmol)的存在下，将10毫摩尔对苯二甲酸和100毫摩尔1,3-丁二醇放入250ml玻璃烧瓶中。在搅拌下使反应在惰性气氛下在180℃下进行3小时。
通过对粗反应产物进行的1H-NMR分析确定，对苯二甲酸的转化率等于70％，并且1,3-丁二醇的伯羟基上的酯化的区域选择度为68％(区域规整度为36％)。这样的区域选择度值被认为不适合于本发明的方法的目的。
比较例13(在低温下从不对称二醇和对称芳族二酰氯开始合成并分离区域规整稳 定中间体)。
将100毫摩尔三乙胺和在50mL氯仿中的100毫摩尔1,3-丁二醇放入配备有滴液漏斗的250mL玻璃烧瓶中。将混合物冷却并且在-40℃下保持在丙酮和液氮的浴中，然后通过使用滴液漏斗在10分钟内向50mL氯仿中滴加由50毫摩尔对苯二甲酰氯组成的溶液。在搅拌下使反应在惰性气氛下在-40℃的温度下进行40分钟，然后使其在接着的4小时处于室温。将获得的混合物用1M HCl的溶液(50mL)洗涤，然后用两份水(50mL)洗涤，以除去胺和可能的未反应的二醇。将有机相用无水硫酸镁脱水，在布氏过滤器上过滤，并通过旋转蒸发仪干燥。
通过对有机相进行的1H-NMR分析确定，对苯二甲酰氯的转化率等于100％，并且1,3-丁二醇的伯羟基上的酯化的区域选择度为95％。
尽管中间体具有合适的区域规整度，但重要的是应注意，必须在特别低的温度条件和长得多的反应时间下操作。
根据本发明的实施例14(通过区域规整稳定中间体与对称芳族双官能酰化剂的不 可逆缩聚合成区域规整聚酯)。
将预先蒸馏的10毫摩尔对苯二甲酰氯和30mL无水甲苯放入100mL玻璃烧瓶中。在搅拌下通过滴液漏斗向保持在0℃下的该反应混合物中滴加在20mL无水甲苯中的如在先实施例8中所述获得并且还包含60毫摩尔三乙胺的10毫摩尔区域规整稳定中间体的溶液。
将反应混合物在60℃下加热总计6小时的时段。
在反应结束时，对所获得的混合物进行真空下蒸发。将残余物溶解在氯仿中，并且将所获得的有机相用2M HCl的溶液洗涤2次以除去三乙胺，然后用水另外洗涤3次。将有机相用无水硫酸镁脱水，然后添加甲醇(约10mL/mL有机相)以使区域规整聚酯在室温下沉淀。
如前所述，通过1H-NMR分析来确定所获得的聚酯的区域规整度，并且证明是完全的(100％)。
在报告于图1a和1b中的1H-NMR谱中，产生两个强度相等的单信号(“单峰”)，其证明在聚酯分子内存在对称性，即换句话说，他们证明各个对称二羧酸单元中的酯键仅与伯醇官能团或者仅与仲醇官能团相关。
聚酯的重均分子量为9·103Da。
如前所述，通过差示扫描量热法(DSC)分析获得的区域规整聚酯，并且将获得的曲线(曲线b和c)报告于图3中。玻璃化转变温度Tg为45.1℃，相同的分析表明在92.6℃处存在吸热峰，这仅记录在第一加热程序中，可归因于结晶相的熔化。
比较例15(在DBTO催化剂的存在下，通过不对称二醇与对称芳族二羧酸化合物的 一步缩聚合成统计聚酯)。
将10毫摩尔对苯二甲酸二甲酯、16毫摩尔1,3-丁二醇和300ppm氧化二丁基锡(DBTO)放入100mL玻璃烧瓶中。
将反应混合物在搅拌下在室压下在200℃下加热2小时，然后在230℃下在减压条件(0.045巴)下放置3小时。
在反应结束时，将残余物溶解在氯仿中，并且向获得的溶液中添加甲醇(约10mL/mL有机相)以使聚酯在室温下沉淀。
如前所述进行的1H-NMR分析允许排除所获得的聚酯的区域规整度。
实际上，在图2a和2b所示的统计聚酯的1H-NMR谱中，可以突出存在一定数量的分裂信号(“双峰”)，其还包括可归因于被伯醇官能团和仲醇官能团酯化的二羧酸单元的那些分裂信号，这证明聚合物链内存在非对称序列。
聚酯的重均分子量为1.02·104Da。
如前所述，通过差示扫描量热法(DSC)来分析获得的统计聚酯，并且将获得的曲线(曲线a)报告于图3中。玻璃化转变温度Tg为39.4℃；相同的分析未突出存在任何可归因于结晶相的熔化的吸热峰，这证明了所获得的统计聚酯的完全无定形性质。
根据本发明的实施例16(通过有规立构区域规整稳定中间体与对称芳族双官能酰 化剂的不可逆缩聚合成有规立构区域规整聚酯)。
将预先蒸馏的10毫摩尔对苯二甲酰氯和30mL无水甲苯放入100mL玻璃烧瓶中。在搅拌下通过滴液漏斗向保持在0℃下的该反应混合物中滴加在20mL无水甲苯中的如在先实施例9中所述获得并且还包含60毫摩尔三乙胺的10毫摩尔有规立构区域规整稳定中间体的溶液。
根据在先实施例14中所述的程序进行聚酯的制备。
如前所述，通过1H-NMR分析来确定所获得的聚酯的区域规整度，并且其证明是完全的(100％)。
有规立构区域规整聚酯的重均分子量为8.6·103Da。
如前所述，通过差示扫描量热法(DSC)来分析所获得的有规立构区域规整聚酯，并且将所获得的曲线(曲线d和e)报告于图3中。玻璃化转变温度Tg为51.8℃；相同的分析表明在89.6℃和111℃处存在两个吸热峰，这仅记录在第一加热程序中，可归因于几个多晶型晶相的熔化。
最后，旨在可以在所附权利要求的范围内对本文描述和举例说明的方法做出进一步修改和改变。

Claims (20)

1.一种合成区域规整聚酯的方法，包括以下步骤：
a)在属于脂肪酶的范畴的酶催化剂的存在下，使包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇与对称二羧酸或对称二羧酸酯在搅拌下反应，从而获得区域规整稳定中间体；
b)使步骤a)中获得的所述区域规整稳定中间体与双官能酰化剂反应，从而获得所述区域规整聚酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述区域规整聚酯的区域规整度为至少80％，优选95％至100％。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中步骤a)中的所述区域规整稳定中间体的区域规整度为至少80％，优选95％至100％。
4.根据前述权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤a)中的所述区域规整稳定中间体的区域规整度为100％，并且所述对称二羧酸或所述对称二羧酸酯的各个羧基官能团通过酯键与所述不对称二醇的伯醇官能团键合。
5.根据前述权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇具有通式(I)：
其中R为C1至C4亚烷基，以及R1为C1至C4烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述对称二羧酸或所述对称二羧酸酯具有通式(II)：
其中R2为碳原子数为1至6的亚烷基或亚环烷基或亚芳基，以及R3为H或者直链或支化C1至C4烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中使步骤a)中的所述不对称二醇与所述对称二羧酸或所述对称二羧酸酯以2/1至3/1的摩尔比，优选以2/1至2.5/1的摩尔比反应。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述方法的步骤a)包括以下两个子步骤：
a1)在包含属于脂肪酶的范畴的酶催化剂的反应混合物中，在搅拌下使包含伯醇官能团和仲醇官能团的不对称二醇与对称二羧酸或对称二羧酸酯以1/1至1.5/1的[二醇]/[二羧酸或二羧酸酯]摩尔比接触；然后
a2)在搅拌下向所述反应混合物中添加更多量的所述不对称二醇，直至达到2/1至3/1，并且优选2/1至2.5/1的[二醇]/[二羧酸或二羧酸酯]摩尔比，从而获得区域规整稳定中间体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法的步骤a)在空气或惰性气氛下进行，和/或在1kPa至150kPa的压力下进行，和/或在20℃至75℃的温度下进行，和/或进行1小时至72小时的时间。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述属于脂肪酶的范畴的酶催化剂为源自属于假丝酵母属的微生物物种的脂肪酶，并且优选为南极假丝酵母属物种的脂肪酶B。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述双官能酰化剂为二羧酸的二卤化物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述双官能酰化剂具有通式(IV)：
其中X为优选地选自F、Cl和Br的卤素，以及R4为碳原子数为1至6的亚烷基、亚环烷基或亚芳基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述双官能酰化剂是对称的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，区域规整稳定中间体与双官能酰化剂的摩尔比为0.5/1至2/1，并且优选为0.75/1至1.5/1，甚至更优选为0.9/1至1/1.1。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在所述方法的步骤b)中，区域规整稳定中间体与双官能酰化剂之间的反应在氮有机碱的存在下进行。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述方法的步骤b)在空气或惰性气氛下进行，和/或在1kPa至150kPa的压力下进行，和/或进行1小时至8小时的时间，和/或在0℃至80℃的温度下进行。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述方法的步骤b)包括以下两个子步骤：
b1)使步骤a)中获得的所述稳定中间体与对称双官能酰化剂在0℃至20℃并且优选5℃至10℃的温度下接触，从而获得混合物；
b2)使所述混合物达到并保持在20℃至80℃并且优选25℃至70℃的温度下。
18.一种区域规整聚酯，能够通过根据权利要求1至17中任一项所述的方法获得。
19.一种有规立构区域规整聚酯，能够通过根据权利要求1至17中任一项所述的方法获得。
20.根据权利要求18或19所述的区域规整聚酯，具有通式(V)：
其中R为C1至C4亚烷基，R1为C1至C4烷基，以及彼此相同或不同并且优选彼此相同的R2和R4为碳原子数为1至6的亚烷基、亚环烷基或亚芳基。
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