CN109686409B - 包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于载药胶束解体及药物释放技术领域，公开了一种耗散粒子动力学研究包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法。本发明方法包括以下步骤：(a)构建可逆共价键聚合物胶束模型；(b)利用Materials Studio软件选定指步骤(a)模拟得到的模型中可断裂化学键，根据目标化学键查找所连接的珠子，对目标化学键所连接的珠子构建质心，根据化学键距质心的距离将化学键划分至不同的壳层；(c)设定断键概率：设定化学键断键概率＝K×0.1×2n；(d)动态断键过程模拟；(e)重复断键过程直至达到设定的断键率。本发明方法可探究不同环境刺激对胶束释药过程的影响，及聚合物结构不同导致的稳定性影响。

Description

包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法
技术领域
本发明属于载药胶束解体及药物释放技术领域，特别涉及一种耗散粒子动力学研究包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法。
背景技术
近年来，诸如聚合物胶束、脂质体、凝胶、无机纳米颗粒等的智能刺激响应系统在肿瘤治疗中引起了广泛关注。针对弱酸性、高活性氧、高浓度还原性物质和基质金属蛋白酶过度表达等肿瘤微环境的特点，研究了智能纳米载体通过对肿瘤微环境变化的有效响应诱导纳米载体结构的膨胀或崩溃，从而实现药物智能释放。因具有独特核-壳结构的聚合物胶束的内核可以包裹疏水性药物，而外壳维持胶束稳定性，同时表面易修饰和功能化，因此在智能响应药物递送系统的研究中备受关注。然而，在稀释、高剪切力和循环系统中复杂的血液复合物的相互作用等情况下，聚合物胶束在到达目标疾病部位之前很容易动态解离使其携带的药物泄漏。
载药聚合物胶束是多分散、多相的复杂系统，其性质与分子结构、聚合物性质、微/介观结构和胶束性质密切相关，为了获得溶液中载药胶束体系的结构特征和动力学性质，研究者使用了众多实验技术，如UV-VIS光谱、荧光光谱、透射电子显微镜(TEM)、动态光散射(DLS)。然而，由于载药胶束的尺寸在纳米范围，目前的实验技术难以获得胶束形成和解构过程的详细信息，更无法进一步探究药物递送系统的微观动力学过程。耗散粒子动力学(DPD)模拟已被证明是反映聚合物自组装行为和介孔尺度下胶束结构-性质关系的有力工具，可以在一定程度上弥补实验检测技术的不足。例如，DPD模拟已成功用于构建pH敏感的嵌段共聚物胶束并研究在酸性条件下的药物释放机制。然而，由于难以构建合适的模型，交联聚合物胶束的计算工作很少被探索，迄今为止尚未有DPD模拟应用于可断裂化学键载药胶束在药物包载和释放行为研究的报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种耗散粒子动力学研究包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法。
本发明方法可以从微观角度高效的模拟载药胶束受环境刺激后的解体过程并准确的解释药物释放机理，为实验中聚合物载药胶束给药系统的设计和结构的可控构建提供理论指导。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种耗散粒子动力学研究包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法，包括以下步骤：
(a)构建可逆共价键聚合物胶束模型：利用Materials Studio软件的Mesocite模块中的DPD工具，模拟得到自组装胶束模型；
(b)筛选并归类可断裂化学键：利用Materials Studio软件选定步骤(a)模拟得到的模型中可断裂化学键，根据目标化学键查找所连接的珠子，对目标化学键所连接的珠子构建质心，根据化学键距质心的距离将化学键划分至不同的壳层，从胶束表面向质心分别将不同壳层中目标化学键命名为“breakpoint_1”、“breakpoint_2”、“breakpoint_3”，依次类推；
(c)设定断键概率：设定化学键断键概率＝K×0.1×2n；其中，K为不同种类化学键的修正系数；n为计算轮次；
(d)动态断键过程模拟：使用Mesocite工具对目标胶束结构进行几何优化，再使用DPD脚本对体系多次弛豫，每次弛豫后运用上述规则对目标化学键断键，自动更改相应化学键所连接珠子的力场；
(e)重复断键过程直至达到设定的断键率：重复步骤(c)-步骤(d)过程直至达到预定断键率；经过多轮次断键过程后得到解体后的胶束结构。
步骤(b)中，所述的可断裂化学键可为酰腙键、缩醛、亚胺键、硼酸酯键、肟键、二硫键、二硒键和硒醚键等。
步骤(b)中，划分壳层的数量最少为3层。
步骤(c)中，所述的n，每断键一次后加1，“breakpoint_1”的起始n＝3，“breakpoint_2”起始n＝2，“breakpoint_3”起始n＝1，依次类推；
当n为负值时，判定断键概率为0；n>3后，断键概率大于1，可判定该轮次该层目标化学键全部断裂。
作为本发明的一个优选，所述的包含可断裂化学键载药胶束应尽量为球型或类球形结构。
本发明方法首先识别胶束结构可断裂的化学键，然后依据可断裂化学键在胶束中不同半径壳层中的分布将化学键划分至不同的壳层，并依此设定断键概率，接着在多轮次的DPD模拟中依照预设概率断裂化学键。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
目前尚未发现针对聚合物胶束的解体及药物释放过程的模拟方法，因此，本发明首次提供了一种包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程耗散粒子动力学模拟方法，该方法可以从微观角度解释载药胶束受环境刺激后解体过程和药物释放机理。
本发明提供了一种耗散粒子动力学研究可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法，该方法可用于所有共价键断键导致的胶束解体过程。可用来探究不同环境刺激对胶束释药过程的影响，及聚合物结构不同导致的稳定性影响。同时该方法可应用于多个聚合位点的胶束体系，进而探究不同种类的化学键对胶束释药性能的影响。
本发明模拟方法计算快速、易实现，计算结果准确，与实验结果相吻合；可以弥补实验手段的不足，从微观角度高效模拟载药胶束受环境刺激后的解体过程，并准确解释载药胶束的药物释放机理，为实验中可逆交联胶束给药系统的设计和结构的可控构建提供理论指导。
附图说明
图1为模拟体系中[PCL21-b-P[HEMA10-(Se-Se)～]4-b-PPEGMA18]6、DOX和水分子的粗粒化结构及对应珠子；
图2为[PCL21-b-P[HEMA10-(Se-Se)～]4-b-PPEGMA18]6负载DOX的二硒键交联胶束的自组装结构；
图3为[PCL21-b-P[HEMA10-(Se-Se)～]4-b-PPEGMA18]6负载DOX的二硒键交联胶束的自组装结构的剖面图；
图4为所有Se珠子构建的质心；
图5为从胶束外壳至质心对Se珠子划分区域；层次依次为1、2、3、4；
图6为交联过程对[PCL21-b-P[HEMA10-(Se-Se)～]4-b-PPEGMA18]6负载DOX的二硒键交联胶束在肿瘤微环境中的结构转化和DOX释放行为的影响：(A)全截面视图，(B)横截面视图；
图7为[PCL21-b-P[HEMA10-(Se-Se)～]4-b-PPEGMA18]6负载DOX-的二硒键交联胶束在肿瘤微环境中不同交联度时各珠子的密度分布。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中涉及的物料均可从商业渠道获得。
本发明所选用的主要化学药品[PCL21-b-P[HEMA10-(Se-Se)～]4-b-PPEGMA18]6及包载的抗癌药物阿霉素(DOX)均选用文献[1,2]中已合成成功的化学物质，选取其结构进行下文的模拟步骤。
参考文献：
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下面以交联胶束在肿瘤微环境中的结构转化和DOX释放行为的影响为例对本发明模拟方法做进一步说明。
实施例1：
[PCL21-b-P[HEMA10-(Se-Se)～]4-b-PPEGMA18]6负载DOX的二硒键交联胶束在肿瘤微环境中的结构转化和DOX释放行为的模拟方法，具体包含以下步骤：
步骤1.形成球形载药胶束。
对模拟体系中[PCL21-b-P[HEMA10-(Se-Se)～]4-b-PPEGMA18]6、DOX和水分子粗粒化为珠子，粗粒化结构及对应珠子见图1。
所有DPD模拟均使用Materials Studio中的Mesocite DPD模块进行。模型尺寸为30×30×30rc3，该大小能有效避免周期性边界结构带来的影响。弹性常数C，积分步长Δt，耗散力参数γ分别为4.0，0.05，4.5，模拟步数为150,000。模拟后的聚合物结构见图2，聚合物胶束的剖面图见图3。
步骤2.筛选并归类需断键珠子。
选定Se1-Se2化学键，并使用MaterialsStudio中的Set工具创建Set，名称为breakpoint。依据选定的化学键反选其连接的Se1和Se2珠子，并对选定的珠子使用CreateCentriod工具构建质心，带有质心的聚合物纳米胶束结构见图4。统计每一个Se1-Se2化学键距质心的距离，并依据聚质心的远近，从胶束表面至质心将不同球壳中的化学键分别重命名为breakpoint_1、breakpoint_2、breakpoint_3、breakpoint_4、breakpoint_5。图5为从胶束外壳至质心对Se珠子划分区域。
步骤3.断裂目标化学键。
针对不同类型的Se1-Se2化学键设置不同的键断裂概率，并基于概率随机删除化学键。在重新分配Se1和Se2的珠子类型和珠子力场类型后，使用20,000步骤的DPD模拟来弛豫晶胞。一旦达到预定的断裂速率，将终止键断裂过程，否则将使用新的断键概率重新断裂化学键。
步骤4.化学键断键概率。
依据断键概率公式：K×0.1×2n(这里默认修正系数为1)。断键概率总结如下。数值为1时，表明本断键轮次中，相同名称化学键全部断裂。
表1化学键断键概率
断键轮次 breakpoint_1 breakpoint_2 breakpoint_3 breakpoint_4 breakpoint_5
第一轮 0.8 0.4 0.2 0 0
第二轮 1 0.8 0.4 0.2 0
第三轮 1 1 0.8 0.4 0.2
第四轮 1 1 1 0.8 0.4
第五轮 1 1 1 1 0.8
第六轮 1 1 1 1 1
步骤5.结果分析
图6为交联过程对[PCL21-b-P[HEMA10-(Se-Se)～]4-b-PPEGMA18]6负载DOX的二硒键交联胶束在肿瘤微环境中的结构转化和DOX释放行为的影响：(A)全截面视图，(B)横截面视图。对于具有低交联度(0％和7％交联度)的体系，由于二硒键的快速和完全断裂，胶束结构变得松散。在断键率为70％时，大多数药物基本上分布在壳中并在水相中释放，并且一小部分药物分布在中间层和壳之间的界面区域。当交联度增加至20％时，一部分二硒键继续被破坏。因此，可以看到位于松散区域的DOX通过松散的孔道转移到胶束壳中并直接与水接触。由于结构松散，先前位于密集核心区域的DOX也扩散到中间层。对于具有70％交联度的系统，由于亲水作用，仅一小部分质子化DOX逐渐从中间层转移到胶束的亲水壳，而大量DOX链段仍位于致密核心和界面中中间层和核心之间的区域。
通过计算具有不同交联度的包载有DOX的二硒键交联胶束在二硒键断裂和D3珠子质子化后各组分的密度分布，能反映出药物的分布情况和每条聚合物链的空间延伸性(图7)。在0％和7％交联度的系统中(图7A和图7B)，大多数DOX的密度分布曲线位于PEG曲线的正下方，表明DOX基本上分布在壳中并在水相中释放，这与上面的横截面视图结果一致。随着交联度增加(图7C和图7D)，DOX的密度分布曲线移动到PCL和HEMA曲线的正下方，表明大部分DOX分布在中间层和中间层之间的界面区域和胶束核心中，只有一小部分DOX扩散到亲水壳中。
在本实例中，可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法成功应用于研究不同的交联度下的[PCL21-b-P[HEMA10-(Se-Se)～]4-b-PPEGMA18]6负载DOX的二硒醚交联胶束体系的介观尺度行为，研究内容包括胶束的微观结构和中性条件下DOX在胶束内的分布，以及在肿瘤pH环境中和还原微环境中的DOX释放过程。二硒键交联过程能使二硒键中间层的结构变得更紧凑，进而提高了胶束的稳定性。同时，中间层的体积被压缩，最初停留在中间层的DOX可以扩散到核心中，增强了胶束的DOX负载能力，阻碍肿瘤微环境中的快速DOX释放。而具有较大交联度(70％交联度)的胶束具有最致密的胶束结构，能有效阻止胶束解体。高度交联的网络结构具有很高的刚性，可以承受水分子通道施加的压力，从而减缓DOX的释放。然而，如果交联度太低，DOX释放将变得太快，将产生全身毒性副作用。因此，在本研究中，最佳交联度为20％，不仅可以稳定生理条件下胶束的结构，具有较高的DOX负载能力，而且可以在肿瘤微环境响应中实现缓慢和可控的DOX释放。
本发明未述及的其他因化学键断裂导致球状胶束解体过程在上述实施例的指引下可显而易见的实现，本发明并不局限于上述实施例。在本说明书的教导下本领域技术人员所做出的任何等同方式，或明显变型方式均应在本发明的保护范围内。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)构建可逆共价键聚合物胶束模型：利用Materials Studio软件的Mesocite模块中的DPD工具，模拟得到自组装胶束模型；
(b)筛选并归类可断裂化学键：利用Materials Studio软件选定步骤(a)模拟得到的模型中可断裂化学键，根据目标化学键查找所连接的珠子，对目标化学键所连接的珠子构建质心，根据化学键距质心的距离将化学键划分至不同的壳层，从胶束表面向质心分别将不同壳层中目标化学键命名为“breakpoint_1”、“breakpoint_2”、“breakpoint_3”，依次类推；
(c)设定断键概率：设定化学键断键概率＝K×0.1×2n；其中，K为不同种类化学键的修正系数；n为计算轮次；针对不同类型的化学键设置不同的键断裂概率，并基于概率随机删除化学键；所述的n，每断键一次后加1，“breakpoint_1”的起始n＝3，“breakpoint_2”起始n＝2，“breakpoint_3”起始n＝1，依次类推；
(d)动态断键过程模拟：使用Mesocite工具对目标胶束结构进行几何优化，再使用DPD脚本对体系多次弛豫，每次弛豫后运用步骤(c)规则对目标化学键断键，自动更改相应化学键所连接珠子的力场；
(e)重复断键过程直至达到设定的断键率：重复步骤(c)-步骤(d)过程直至达到预定断键率，经过多轮次断键过程最终得到解体后的胶束结构。
2.根据权利要求1所述的包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法，其特征在于：步骤(b)中，所述的可断裂化学键包括酰腙键、缩醛、亚胺键、硼酸酯键、肟键、二硫键、二硒键和硒醚键中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法，其特征在于：步骤(b)中，划分壳层的数量大于等于3层。
4.根据权利要求1所述的包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法，其特征在于：当n为负值时，判定断键概率为0；n>3后，断键概率大于1，判定该轮次该层目标化学键全部断裂。
5.根据权利要求1所述的包含可断裂化学键载药胶束的药物释放过程的模拟方法，其特征在于：所述的包含可断裂化学键载药胶束为球型或类球形结构。
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