CN109674790B - 噻唑并吡喃酮类似物在制备抗炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种噻唑并吡喃酮类似物的医药新用途，即其在制备抗炎药物中的应用。所述的炎症为无菌性炎症。该噻唑并吡喃酮类似物的结构通式为：

Description

噻唑并吡喃酮类似物在制备抗炎药物中的应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及噻唑并吡喃酮类似物在制备抗炎药物中的应用。
背景技术
炎症是机体针对致炎因子损伤产生的一种以防御反应为主的基本病理过程。前列腺素(PGs)及白三烯(LTs)是炎症相关过程中由花生四烯酸(AA)代谢产生的最为重要的炎症介质，参与风湿、类风湿类关节炎、疼痛、哮喘、动脉粥样硬化、中风、阿尔茨海默病、癌症等多种适应症的发生与治疗。在AA的代谢网络中，环氧合酶(COX)是前列腺素PG释放的关键酶，其中环氧合酶-1(COX-1)与生理性PGs的合成密切相关，COX-2多诱导表达，与致炎性PGs的生成相关，因此COX-2是非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗中的关键靶标。
在此基础上，人们研发出了COX-2选择性抑制药物如塞来昔布、罗非昔布，该类药物针对两种COX结构上的差异，作用于COX-2特有的结构部位，对COX-2的作用具有高度选择性，减少了药物对生理必须PGs合成的抑制，因而在胃肠道损伤方面有了较明显的改善。但是之后的临床研究发现，这类药物可能会提高心血管类疾病的患病几率，譬如服用罗非昔布的患者患心脏疾病的比例提高。因此，要想克服不良反应治疗炎症，寻找一种更有效、更安全的多靶点的抗炎药物仍然十分重要。
此外，分析现有非甾体抗炎药(NSAIDs)的结构可知，现有NSAIDs药物分子均具有核心三环结构，骨架刚性强，且均为芳环或杂芳环。因而此类药物的多环共轭结构往往因缺少脂肪链而导致其不易代谢，即导致第一相生物转化过程需要过度氧化从而产生大量活性氧(ROS)，或消耗过量谷胱甘肽而产生毒性。此外，现有NSAIDs药物的多共轭环结构可能使其无法有效通过第二相生物转化增加极性进行排泄，从而在体内发生积累而表现毒性。而手性噻唑并吡喃酮类似物因其脂肪环的存在具有更易代谢的优势。
发明内容
本发明的目的是提供一种噻唑并吡喃酮类似物的医药新用途，即在制备抗炎药物中的应用。
一、噻唑并吡喃酮类似物的结构
本发明的噻唑并吡喃酮类似物，其结构式如下：
Figure GDA0002740690160000021
R1为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳香基；
R2为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳香基；
R3为(C1～C20)-饱和脂肪基，(C1～C20)不饱和脂肪基，卤原子取代的(C1～C20)-烷基，羧基取代的(C1～C20)-烷基，氨基取代的(C1～C20)-烷基。
作为本发明技术方案的优选，上述取代的苯基的结构式如下：
Figure GDA0002740690160000022
其中R4、R5、R6、R7、R8为彼此独立的为氢原子，卤素，氰基，硝基，(C1～C6)-烷基，至少一个卤原子取代的(C1～C6)-烷基，(C1～C6)-烷氧基，至少一个卤原子取代的(C1～C6)-烷氧基，(C2～C6)-链烯基，(C2～C6)-链炔基，(C3～C8)-环烷基，(C1～C6)-烷氧基羰氧基，(C1～C6)-烷基羰氧基，(C1～C4)-烷硫基，(C1～C4)-烷基亚硫酰基，(C1～C4)-烷基磺酰基，(C1～C6)-烷氧基-(C1～C6)-烷基，氨基，单(C1～C6)-烷基氨基，二-N,N-(C1～C6)-烷基氨基。
二、噻唑并吡喃酮类似物的合成
本发明噻唑并吡喃酮类似物的合成方法(参见Chem.Commun.,2015,51,8134-8137，但不限于该方法)：将NHC(7.47mg，0.02mmol，10mol％)和5-烯噻唑酮(53.00mg，0.2mmol，1.0eqv)溶解到1.5mL THF中，然后向其中加入醋酸钠(32.00mg，0.4mmol，2.0eqv)搅拌反应3min，再加入正丁醛(28.84mg，0.4mmol，2.0eqv)搅拌反应5min，最后向其中加入氧化剂醌(81.6mg，0.2mmol，1.0eqv)。反应体系在室温条件下反应20h(TLC监测反应)。反应完成后，加入饱和NaCl 2mL淬灭反应。再加入乙酸乙酯反复萃取3次，有机相混合物减压抽干，硅胶柱层析纯化(先用石油醚:乙酸乙酯＝20:1洗脱体系除去氧化剂醌等杂质，然后再用10:1体系)获得噻唑并吡喃酮类产物。
所述5-烯噻唑酮的结构式如下：
Figure GDA0002740690160000031
其中，R1为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳香基；
R2为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳香基；
所述取代的苯基的结构式如下：
Figure GDA0002740690160000032
其中R4、R5、R6、R7、R8为彼此独立的为氢原子，卤素，氰基，硝基，(C1～C6)-烷基，至少一个卤原子取代的(C1～C6)-烷基，(C1～C6)-烷氧基，至少一个卤原子取代的(C1～C6)-烷氧基，(C2～C6)-链烯基，(C2～C6)-链炔基，(C3～C8)-环烷基，(C1～C6)-烷氧基羰氧基，(C1～C6)-烷基羰氧基，(C1～C4)-烷硫基，(C1～C4)-烷基亚硫酰基，(C1～C4)-烷基磺酰基，(C1～C6)-烷氧基-(C1～C6)-烷基，氨基，单(C1～C6)-烷基氨基，二-N,N-(C1～C6)-烷基氨基。
三、噻唑并吡喃酮类似物的抗炎活性
本发明所述的炎症为无菌性炎症，因此本发明噻唑并吡喃酮类似物用于制备非菌性抗炎药物。
本发明噻唑并吡喃酮类似物通过MTT实验可知其没有显著的细胞毒性，因此这种抗炎作用不是通过细胞毒性而实现的，而且也在细胞水平证实其安全可靠。
本发明噻唑并吡喃酮类似物具有抑制LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7的NO过量释放的作用，且效果显著优于现有药物celecoxib。另外，此类药物还能够有效抑制iNOS的表达，从而进一步的抑制NO的过量释放。因此此类似物可以用于制备iNOS抑制剂类抗炎药物。
本发明噻唑并吡喃酮类似物可以抑制LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7的PGE2过量释放，通过COX-2酶的直接活性抑制实验也发现此类似物能够显著抑制PGE2的生成，从而起到抗炎作用。因此此类似物可以用于制备COX-2抑制剂类抗炎药物。
本发明的噻唑并吡喃酮类似物能够显著的抑制ERK、JNK和p38蛋白的磷酸化水平，从而能够抑制MAPK炎症信号通路，进而能够下调iNOS和COX-2的表达发挥抗炎作用。因此此类似物可以用于制备抑制MAPKs信号通路达到治疗炎症效果的抗炎药物。
本发明噻唑并吡喃酮类似物在二甲苯致小鼠耳肿胀的急性炎症模型中具有显著的抗炎活性，且没有表现在体毒性。因此此类似物可以用于制备治疗急性炎症药物。
附图说明
图1为噻唑并吡喃酮类似物对脂多糖诱导RAW264.7细胞产生NO的抑制情况。
图2为噻唑并吡喃酮类似物3n对脂多糖诱导RAW264.7细胞产生PGE2的抑制情况。
图3为噻唑并吡喃酮类似物3n对酶反应中PGE2的抑制情况。
图4为噻唑并吡喃酮类似物3n对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀情况的缓解。
图5为噻唑并吡喃酮类似物3n对iNOS(a，b)和COX-2(a，c)酶的抑制情况。
图6为：噻唑并吡喃酮类似物3n抑制了LPS-诱导的巨噬细胞中p38(a)，ERK(b)，JNK(c)磷酸化的情况。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明噻唑并吡喃酮类似物合成及抗炎活性作详细的说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。
一、噻唑并吡喃酮类似物的结构及合成
实施例1～23中，噻唑并吡喃酮类似物的结构如下：
Figure GDA0002740690160000051
其合成方法可根据不同的构型选用前述手性噻唑并吡喃酮类似物的合成方法，并根据不同的化合物，在合成过程中注意选用对应的5-烯噻唑酮底物。实施例1～23中，噻唑并吡喃酮类似物的构型及核磁表征见表1。
表1本发明实施例1-23中噻唑并吡喃酮类似物的构型及核磁表征
Figure GDA0002740690160000052
Figure GDA0002740690160000061
Figure GDA0002740690160000071
Figure GDA0002740690160000081
二、噻唑并吡喃酮类似物的抗炎活性实验
1、实施例24～42为通过MTT法检测噻唑并吡喃酮类似物对RAW264.7细胞的毒性实验。
实验中使用的细胞系是小鼠巨噬细胞RAW264.7，通过MTT法检测各实施例化合物对RAW264.7细胞的毒性情况。不同浓度(12.5μM、25μM、50μM)的噻唑并吡喃酮类似物对RAW264.7细胞作用24小时后的细胞存活率结果见表2。MTT结果显示大部分目标化合物在浓度50μM，作用24小时后无明显细胞毒性。因此，我们将以下Griess法检测各化合物对NO过量释放抑制情况的加药浓度定为5μM至30μM，在此浓度范围内，NO释放量的抑制可以排除化合物细胞毒性的因素。
表2各实施例化合物对RAW264.7细胞毒性的影响a
Figure GDA0002740690160000082
Figure GDA0002740690160000091
a.表格中数据以Mean±SD表示。
2、实施例43～62为通过Griess法测定不同噻唑并吡喃酮化合物对LPS诱导RAW264.7细胞产生NO的抑制实验
实验中使用的细胞系是小鼠巨噬细胞RAW264.7，不同浓度(5μM、15μM、30μM)的噻唑并吡喃酮类似物对RAW264.7细胞作用24小时后，使用等量Griess试剂和培养液上清混合后检测540nm波长下的吸光值，图1和表3显示噻唑并吡喃酮类似物以及现有药物celecoxib对NO的抑制率情况，每组实验重复三次。结果显示，各实施例化合物对LPS刺激后RAW264.7细胞释放NO均有一定的抑制效果。Mean±SD表示，和同种化合物5μM时抑制率比较，*p<0.05,**p<0.01。
表3各实施例化合物对LPS诱导RAW264.7细胞NO的释放抑制情况a
Figure GDA0002740690160000092
Figure GDA0002740690160000101
a.表格中数据以Mean±SD表示。
3、实施例63为化合物3n在细胞水平对PGE2释放作用的影响
LPS能够诱导RAW264.7细胞炎症因子PGE2的释放，利用ELISA法能够检测细胞PGE2释放的水平。实验中细胞使用小鼠巨噬细胞RAW264.7，以celecoxib(5μM)为阳性对照组，未加LPS和3n的组为空白对照(Control)组，加LPS但未加3n的组为模型组，利用100ng/mL的LPS刺激活化细胞，并用不同浓度(5μM，15μM，30μM，60μM)的化合物3n作用18小时后，通过ELISA方法检测了细胞水平的PGE2释放浓度，每组实验重复三次，具体实验结果见表4及图2。图2显示各组细胞培养液中PGE2的浓度，Mean±SD表示，和Control组比较，#p<0.01；和模型组比较，*p<0.05,**p<0.01。结果证实化合物3n能够显著的抑制巨噬细胞的PGE2生成。
表4化合物3n对脂多糖诱导RAW264.7细胞产生的PGE2抑制作用a
Figure GDA0002740690160000102
a.表格中数据以Mean±SD表示。
4、实施例64为化合物3n在酶水平对PGE2释放作用的影响
利用市售的重组COX-2蛋白(Cayman)，参照Cayman PGE2 ELISA Kit说明书相关步骤，以花生四烯酸为底物，使用加热变性的COX-2酶为空白组(Control)，使用COX-2活性酶但未加化合物3n的为模型组，通过ELISA方法检测不同浓度(0.01μM，0.1μM，1μM，10μM，100μM)化合物3n在酶水平对PGE2的生成抑制作用，每组实验重复三次，具体实验结果见表5及图3。图3显示各Ep管中PGE2的浓度，Mean±SD表示，和Control组比较，#p<0.01；和模型组比较，*p<0.05,**p<0.01。结果证实化合物3n能够在酶水平显著抑制PGE2的生成，即能够显著抑制COX-2的活性。
表5化合物3n在酶水平产生的PGE2生成抑制作用a
Figure GDA0002740690160000111
a.表格中数据以Mean±SD表示。
5、实施例65为化合物3n在二甲苯致小鼠耳肿胀实验中的抗炎活性
实验选用SPF级昆明系小鼠，以二甲苯为化学致炎剂，并以celecoxib为阳性对照组，以二甲苯致炎但未加药组为模型组(model)，检测了不同浓度(2μM，10μM，50μM)化合物3n的抗炎活性，具体结果见表6及图4。其中图4显示各组小鼠右耳耳片较左耳耳片的肿胀程度，用质量表示，每组小鼠8只。Mean±S.E.M表示，和model组比较，*p<0.05,**p<0.01。结果证实化合物3n能够显著缓解二甲苯引起的小鼠耳肿胀情况，且没有显示出在体毒性，可以用于治疗炎症。
表6化合物3n在二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用a
Figure GDA0002740690160000112
Figure GDA0002740690160000121
a.表格中数据以Mean±S.E.M表示。
三、噻唑并吡喃酮类似物的抗炎活性机制
1、实施例66为化合物3n对LPS诱导RAW264.7细胞中iNOS、COX-2的表达抑制作用
实验中选用小鼠RAW264.7巨噬细胞，以celecoxib(30μM)为阳性对照组，利用100ng/mL的LPS刺激活化细胞，并用不同浓度(5μM，15μM，30μM，60μM)的化合物3n作用18h后，通过Western Blot检测iNOS酶以及COX-2酶的表达情况，每组实验重复三次，实验中以没有LPS刺激、未加3n组为空白对照(Control)组，以加LPS刺激但未加药组为模型组，具体结果见图5所示。图5显示各组较于模型组的相对灰度值。Mean±SD表示，和Control组比较，#p<0.01；和模型组比较，*p<0.05,**p<0.01。结果表明正常巨噬细胞内iNOS和COX-2表达水平较低，经LPS的刺激能够诱导两种酶的表达量显著提高。化合物3n作用之后能够抑制iNOS、COX-2的表达，从而起到抗炎的作用。
2、实施例67为化合物3n对LPS诱导RAW264.7细胞炎症信号通路的影响
实验中选用小鼠RAW264.7巨噬细胞，利用100ng/mL的LPS刺激活化细胞，并用不同浓度的化合物3n作用后，通过Western Blot检测MAPK信号通路中关键蛋白的表达情况，实验中以没有LPS刺激、未加3n组为空白对照(Control)组，以加LPS刺激但未加药组为模型组，具体结果见图6所示。图6中，细胞在LPS(100ng/mL)、不同浓度的3n(5μM，15μM，30μM，60μM)存在或不存在的情况下培养18小时，提取蛋白后用Western Blot方法检测。柱状图显示各组较于Control组的相对灰度值，每组实验重复三次。Mean±SD表示，和Control组比较，#p<0.01；和模型组比较，*p<0.05,**p<0.01。结果表明化合物3n对MAPK炎症信号通路中p38、ERK、JNK的表达没有显著影响；经100ng/mL的LPS刺激后，三种酶的磷酸化水平(p-p38、p-ERK、p-JNK)均明显上升，化合物3n则能够随浓度的增加显著抑制三种关键蛋白的磷酸化水平。因此化合物3n能够显著的抑制MAPK炎症信号通路的激活，从而达到抗炎作用。

Claims (7)

1.噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述噻唑并吡喃酮类似物的结构式如下：
Figure FDA0003044698370000011
其中，R1为苯基，卤素取代的苯基，氰基取代的苯基或硝基取代的苯基中的一种；
R2为苯基，取代的苯基中的一种；
所述取代的苯基的结构式如下：
Figure FDA0003044698370000012
其中R4、R5、R6、R7、R8为彼此独立的氢原子，卤素，氰基，硝基，(C1～C6)-烷基，(C1～C6)-烷氧基；
R3为(C1～C20)-饱和脂肪基，(C1～C20)不饱和脂肪基或卤原子取代的(C1～C20)-烷基中的一种。
2.噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述噻唑并吡喃酮类似物的结构式如下：
该噻唑并吡喃酮类似物为(R,R)-构型，其中，R1为苯基，
Figure FDA0003044698370000021
R2为2-噻吩基或2-呋喃基，R3为乙基。
3.如权利要求1或2所述噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述类似物用于制备非菌性抗炎药物。
4.如权利要求1或2所述噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述类似物用于制备iNOS抑制剂类抗炎药物。
5.如权利要求1或2所述噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述类似物用于制备COX-2抑制剂类抗炎药物。
6.如权利要求1或2所述噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述类似物用于制备通过抑制MAPKs信号通路达到治疗炎症效果的抗炎药物。
7.如权利要求1或2所述噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述类似物用于制备治疗急性炎症药物。
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