CN109665959A - 一种维兰特罗中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维兰特罗中间体的合成方法，属于药物合成领域。该方法以4‑羟基扁桃酸为原料经过亲电取代反应得到3‑羟甲基‑4‑羟基扁桃酸。本发明提供了一种新的维兰特罗的中间体，该中间体原料易得，操作简单，并且由该中间体合成维兰特罗大大缩短了合成路线，降低了生产成本，适合工业化生产。

Description

一种维兰特罗中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种抗哮喘药维兰特罗中间体3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成方法。
背景技术
维兰特罗(Vilanterol)是由葛兰素史克公司(GSK)开发的长效β2受体激动剂。其与糠酸氟替卡松的复方制剂，与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。维兰特罗分子量为486.4，分子式为C24H33Cl2NO5，CAS：503068-34-6，中文名称为：化学名称：(R)-4-[2-[[6-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基]乙基]氨基]-1- 羟基乙基]-2-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚，化学结构式如下所示：
世界专利WO2003024439涉及一种合成维兰特罗的方法，具体合成路线如下所示：
本路线中需要经过十几步反应才能合成维兰特罗，其中需要用到两个保护基，将官能团保护与脱保护增加了反应步骤，降低了总收率和原子利用率。而且手性中心的构建很难，需要经过6步反应，手性纯度达到质量要求也有一定的难度。因此，需要设计一条合成路线短、收率高、质量好的工艺。
3-羟甲基-4-羟基扁桃酸是一个合成维兰特罗的重要中间体，其首先经过手性拆分，之后与胺进行缩合，最后将酰胺键还原即可得到维兰特罗。具体合成路线如下所示：
此路线以3-羟甲基-4-羟基扁桃酸为原料经过三步反应即可得到维兰特罗原料药，大大缩短了合成步骤，并且每一步反应收率相对较高，避免了保护剂的保护与脱保护，提高了原子利用率。因此，3-羟甲基-4-羟基扁桃酸是合成维兰特罗的重要中间体。
根据国内外文献报道，目前还未有关于3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成路线，因此，合成 3-羟甲基-4-羟基扁桃酸至关重要，不仅能减少维兰特罗合成步骤，同时也大大降低生产成本。
发明内容
本发明针对合成维兰特罗现有技术上的不足，提供了一种合成维兰特罗的重要中间体3- 羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成方法，其技术方案如下：
反应过程：向三口瓶中加入4-羟基扁桃酸、多聚甲醛，加入溶剂和催化剂，60-80℃反应 4h，TLC中控反应完毕，冷却到室温，真空浓缩溶剂，向残余物中加入水，搅拌半小时，过滤，得固体，粗产品经乙醇重结晶得到4-羟基-3-甲酰基扁桃酸；
反应过程中所述的亲电取代试剂为多聚甲醛，4-羟基扁桃酸与多聚甲醛的摩尔比为1:1.5，优选摩尔比为1:1.2；所述的溶剂为三氟乙酸、冰醋酸、三氯乙酸一种，优选为三氟乙酸；溶剂的量为4-羟基扁桃酸质量的4-6倍，优选为5倍；所述的催化剂为ZnCl2、FeCl3的一种，催化剂用量为4-羟基扁桃酸5％(摩尔分数)；所述反应温度为60-80℃。
本发明的有益效果：
该方法以4-羟基扁桃酸为原料经过亲电取代反应得到3-羟甲基-4-羟基扁桃酸。本发明合成了一种新的维兰特罗的中间体，原料易得，反应条件温和，操作简单，由该中间体合成维兰特罗大大缩短了合成路线，降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
向三口瓶中加入4-羟基扁桃酸(16.8g)、多聚甲醛(9g)，加入冰醋酸(85mL)，FeCl3(0.8g)，80℃反应4h，TLC中控反应完毕，冷却到室温，真空浓缩溶剂，向残余物中加入水(100mL)，搅拌半小时，过滤，得固体，粗产品经乙醇重结晶得到4-羟基-3-甲酰基扁桃酸13.5g，产率68％，纯度98％。
注：4-羟基扁桃酸购自江西科苑生物药业有限公司，原料纯度98％。
实施例2：
向三口瓶中加入4-羟基扁桃酸(50.4g)、多聚甲醛(27g)，加入三氟乙酸(250mL)，ZnCl2(2g)，70℃反应4h，TLC中控反应完毕，冷却到室温，真空浓缩溶剂，向残余物中加入水(200mL)，搅拌半小时，过滤，得固体，粗产品经乙醇重结晶得到4-羟基-3-甲酰基扁桃酸41g，产率70％，纯度98％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (8)

1.一种维兰特罗中间体3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成方法，以4-羟基扁桃酸为原料在溶剂介质中，催化剂存在条件下与亲电取代试剂发生亲电取代反应得到3-羟甲基-4-扁桃酸，其技术路线如下：
2.根据权利要求1中所述的一种维兰特罗中间体3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成方法，其特征在于，所述的亲电取代试剂为多聚甲醛。
3.根据权利要求1中所述的一种维兰特罗中间体3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为三氟乙酸、冰醋酸、三氯乙酸一种。
4.根据权利要求1中所述的一种维兰特罗中间体3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为ZnCl2、FeCl3的一种。
5.根据权利要求2中所述的一种维兰特罗中间体3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成方法，其特征在于，4-羟基扁桃酸与多聚甲醛的摩尔比为1:1.5。
6.根据权利要求3中所述的一种维兰特罗中间体3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成方法，其特征在于，溶剂的量为4-羟基扁桃酸质量的4-6倍。
7.根据权利要求4中所述的一种维兰特罗中间体4-羟基-3-甲酰基扁桃酸的合成方法，其特征在于，催化剂的量为4-羟基扁桃酸5％(摩尔分数)。
8.根据权利要求1中所述的一种维兰特罗中间体3-羟甲基-4-羟基扁桃酸的合成方法，其特征在于，反应温度为60-80℃。
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