CN109661210B - 不可逆电穿孔设备 - Google Patents
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Abstract
不可逆电穿孔设备(1，2)，其包括：脉冲形成装置(10)，其被配置为产生双极性脉冲；和电极(20)，其被配置为从脉冲形成装置(10)接收双极性脉冲并适于将双极性脉冲施加到生物组织。其中，双极性脉冲的脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度被设置为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔。该双极性脉冲可以有效地增加消融电场的均匀性，并且双极性脉冲的脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔，从而减小消融盲区。
Description
技术领域
本申请涉及不可逆电穿孔设备，更具体地，本申请涉及用于在生物组织的细胞上产生不可逆穿孔从而消融生物组织的设备以及生物组织消融方法。
背景技术
癌症是危害人类健康的主要疾病。肿瘤的传统疗法以及新近发展起来的以微创消融为特征的热消融物理疗法，由于受适应症、禁忌症、治疗副作用、热效应等因素的限制，使得其临床应用存在一定的局限性。近年来，随着脉冲生物电学的不断发展，电场脉冲以其非热、微创的生物医学效应引起了研究人员的关注，而其中的不可逆电穿孔治疗肿瘤以其快捷、可控、可视、选择性和非热机理等的优势和特色更是引起国内外生物电学领域研究人员的广泛关注，并逐渐应用于肿瘤的临床治疗。
目前，不可逆电穿孔技术已应用于临床肿瘤的治疗，取得了非常好的疗效，对多种癌症，如胰腺癌、肝癌、肾癌，前列腺癌、宫颈癌等癌症的前期肿瘤的治疗具有良好的效果。美国AngioDynamics公司投资生产出商业化的不可逆电穿孔肿瘤治疗仪NanoKnife，并于2009年获得美国FDA临床试验许可。但是由于其输出的脉冲是单极性的脉冲，单极性的脉冲作用于人体组织时容易导致肌肉收缩，加大患者的痛苦以及加大治疗的难度，并且单极性的脉冲的电场也不均匀，存在消融盲区，使得消融效果不甚良好。
因此，虽然不可逆电穿孔技术在国内外的临床应用中取得了令人振奋的治疗效果，但是由于生物组织的复杂性导致了组织中实际电场分布不均匀，使得肿瘤组织不能够完全被不可逆电穿孔有效电场覆盖，导致在临床试验中有部分患者需要二次或多次重复治疗。
如何能够找到一种能在生物组织中实现电场均匀分布的电场脉冲消融方法就成为解决上述难题的关键。
发明内容
鉴于现有技术中存在的一个或多个问题，本申请提出一种双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置，其可以减小肌肉收缩，使得脉冲电场更加均匀，进一步提高治疗效果。
本申请的一个方面涉及一种不可逆电穿孔设备，其包括：脉冲形成装置，其被配置为产生双极性脉冲；和电极，其被配置为从脉冲形成装置接收双极性脉冲并适于将双极性脉冲施加到生物组织。其中，双极性脉冲的脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度被设置为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔。
本申请的另一个方面涉及一种生物组织消融方法，包括以下步骤：根据待消融的生物组织来确定待施加的双极性脉冲，该双极性脉冲的脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度被设置为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔；产生具有所设置的参数的双极性脉冲；将所产生的双极性脉冲施加到待消融的生物组织。
本申请的又一方面提供了一种不可逆电穿孔设备的操作方法，其包括：通过脉冲形成装置产生双极性脉冲；和通过电极将双极性脉冲施加到生物组织，所述电极从所述脉冲形成装置接收双极性脉冲，其中，双极性脉冲的总脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度被设置为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔。
本申请的再一方面提供了一种肿瘤治疗装置，包括：电源单元，用于为所述装置供电；脉冲形成单元，包括全桥逆变电路，所述脉冲形成单元输出脉冲电流信号；测量单元，配置为测量由脉冲形成单元产生的脉冲的参数，并提供给控制单元；控制单元，根据所述测量单元提供的所述参数和用户输入参数来控制脉冲形成单元，通过改变脉冲形成单元中的全桥逆变电路中的开关器件的导通时间、开断频率以及开断次数等来改变输出脉冲的极性、脉宽、脉冲间隔、频率及脉冲个数。
根据本申请的实施方式的双极性脉冲可以有效地增加消融电场的均匀性，并且双极性脉冲的脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔，并且脉冲之间的零电平脉冲间隔能够使细胞膜上的穿孔得到进一步发展，从而减小消融盲区，提高治疗效率，减少重复治疗。
附图说明
图1是根据本申请的第一实施方式的不可逆电穿孔设备的示意性框图。
图2A和2B是由根据本申请的第一实施方式的不可逆电穿孔设备形成的双极性脉冲的示意图。
图3是根据本申请的第一实施方式的脉冲产生单元12的构造的示意性框图。
图4是根据本申请的一种可替代实施方式的双极性脉冲的波形图。
图5是根据本申请的另一种可替代实施方式的不可逆电穿孔设备的示意性框图。
图6是根据本申请的第二实施方式的双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置的示意性框图。
图7是根据本申请的第二实施方式的双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置的结构示意图。
图8示出了根据本申请的复合陡脉冲肿瘤治疗装置中主电路中的全桥逆变电路的一个例子。
图9示出了根据本申请的复合陡脉冲肿瘤治疗装置中的控制单元的一个例子。
图10示出了根据本申请的复合陡脉冲肿瘤治疗装置的多路输出切换单元的一个例子。
图11示出了根据本申请的复合陡脉冲肿瘤治疗装置的光纤隔离单元的一个例子。
图12示出了本申请的双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置输出的示例性波形的示意图。
图13示出了本申请的双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置的实际输出电压电流波形图的例子。
图14是根据本申请的第三实施方式的生物组织消融方法的示意流程图。
图15示出了根据本申请的第五实施方式的双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置的操作流程图。
图16是对兔肝脏组织的细胞进行消融实验的结果的示意图，其中，图16A是施加传统单极性脉冲的结果的放大图，图16B是施加根据本申请的实施方式的双极性脉冲的结果的放大图。
图17是对兔肝脏组织的细胞进行消融实验的结果的示意图，其中图17A是施加脉冲宽度为1μs的双极性脉冲的结果的放大图，图17B是施加脉冲宽度为5μs的双极性脉冲的结果的放大图。
具体实施方式
现在将参照附图来详细描述本申请的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本申请的范围。
同时，应当明白，为了便于描述，附图中所示出的各个部分的尺寸并不是按照实际的比例关系绘制的。
以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本申请及其应用或使用的任何限制。
对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为授权说明书的一部分。
在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。
第一实施方式
图1是根据本申请的第一实施方式的不可逆电穿孔设备的示意性框图。
根据该实施方式的不可逆电穿孔设备1包括脉冲形成装置10和电极20。该脉冲形成装置10用来产生根据本实施方式的不可逆电穿孔设备1所需的脉冲，电极20用来从脉冲形成装置10接收所产生的脉冲，并将所产生的脉冲施加到生物组织的细胞，诸如肿瘤细胞。
根据本申请的实施方式的脉冲形成装置10包括电源11、脉冲产生单元12、控制单元13和用户界面14等。电源11用来为不可逆电穿孔设备1以及其中的各个单元供电。脉冲产生单元12用来产生根据本实施方式的不可逆电穿孔设备1所需的脉冲。控制单元13用来对不可逆电穿孔设备1的各个单元的操作进行控制和监测。用户界面14用来提供用户输入、监视不可逆电穿孔过程和显示不可逆电穿孔结果等。
控制单元13可以至少部分以数字电子电路、模拟电子电路或者计算机硬件、固件、软件或其组合来实施。控制单元13可以实施为特定目的逻辑电路，例如FPGA(现场可编程门阵列)或者ASIC(专用集成电路)。另外，控制单元13可以实施作为计算机程序产品，即，有形地嵌入信息载体，例如机器可读存储设备或者产生的信号至的计算机程序，可由数据处理装置，例如可编程处理器、计算机或多计算机执行或控制操作。计算机程序可以以任何编程语言编写，包括编辑或编译语言，并且其可以以任何形式布置，包括作为独立程序或者作为模块、组件、子例程或适于在计算环境中使用的其他单元。计算机程序可以布置为在一个地点或分布在多个地点处的一个计算机上或者多个计算机上执行并且由通信网络互联。并且，控制单元13还可以包括存储器等，用来存储用户设置、各个参数以及监测结果等。
用户界面14用于输入命令和显示状态、信息等，并且可以包括各种输入/输出设备。例如，输入设备可以使用触摸屏、小键盘或全键盘，并且包括各种输入接口、磁盘驱动器等。输出设备包括各种视觉、听觉、触觉输出设备，例如，显示器、LED灯、振动器等。
下文中对由根据本实施方式的脉冲产生单元12产生的脉冲进行说明。
当在生物组织的细胞膜上施加强脉冲时，在强脉冲所产生的强电场的作用下，在细胞膜上建立起的足够大的跨膜电位分布，从而在细胞膜的磷脂双分子层上产生纳米量级的小孔，并且通过该小孔可以输送分子进出细胞膜，即，发生电穿孔。在电穿孔对细胞膜的伤害较小的情况下，当电脉冲停止时，小孔关闭并且细胞可以存活，这样的情况被称作为可逆性电穿孔(Reversible electroporation，RE)。而当电穿孔对细胞膜的伤害达到一定程度之后，细胞内物质通过小孔泄漏过度严重或是小孔的关闭过度缓慢，对细胞造成不可逆的伤害，从而使得细胞因此自然凋亡，而不是其他消融系统通过热能或是辐射造成的坏死，这样的情况被称作为不可逆电穿孔(Inreversible electroporation，IRE)。
本申请的发明人认识到，生物组织的细胞的细胞膜存在约-90mV的静息跨膜电位，因此，当对生物组织的细胞施加单一极性电脉冲时，由于细胞膜的静息跨膜电位的存在，由单一极性的电脉冲在细胞膜上建立起的跨膜电位分布可能是不均匀的。这样的不均匀可能导致当细胞的细胞膜的部分区域的跨膜电位超过不可逆电穿孔阈值时，细胞膜的其余大部分区域的跨膜电位仍然未能达到不可逆电穿孔阈值，使得跨膜电位未能达到不可逆电穿孔阈值的细胞膜区域不会形成不可逆电穿孔。另外，电穿孔过程存在随机性，即，即使细胞膜的某一区域的跨膜电位达到了不可逆电穿孔阈值，细胞膜的该区域也不一定能发生完全的不可逆电穿孔。因此，由于细胞膜的静息跨膜电位的存在，使得细胞膜的跨膜电位超过不可逆电穿孔阈值的区域变得不均匀，这将极大地降低使单个细胞的细胞膜发生不可逆电穿孔的概率，从而导致通过施加单一极性的脉冲来进行不可逆电穿孔时可能存在消融盲区。另外，考虑到实际生物组织中的细胞的形态是不规则的，而非简单的球形，所以细胞膜的静息电位对细胞整体产生不可逆电穿孔效率的影响会更加严重。
本申请的发明人在进行以上考虑之后，提出了本申请的不可逆电脉冲消融设备，其中，采用了双极性脉冲，该双极性脉冲的总脉冲宽度和由该双极性脉冲在生物组织中产生的电场强度被设置为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔。总脉冲宽度指的是正极性脉冲和负极性脉冲的高电平时间之和，而由该双极性脉冲在生物组织中产生的电场强度指的是通过电极施加正极性脉冲和负极性脉冲而在生物组织中产生的电场强度。由该双极性脉冲在生物组织中产生的电场强度可以根据所施加的脉冲的幅值、用于施加脉冲的电极的构造和电极间距离以及生物组织的电导率、介电常数等来确定。本申请中提到的“双极性脉冲的总脉冲宽度和由该双极性脉冲在生物组织中产生的电场强度足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔”指的是在施加产生该电场强度和总脉冲宽度的电压脉冲时，能够在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔，从而使得该细胞最终死亡。在本申请的实施方式中，通过施加上述双极性脉冲，避免了在施加单一极性电场脉冲时，由于细胞膜静息电位的存在导致的跨膜电位超过不可逆电穿孔阈值的分布不均匀问题，从而使细胞膜大部分区域达到不可逆电穿孔阈值跨膜电位，提高单个细胞发生不可逆电穿孔概率，最大限度地减小了消融盲区。
针对不同类型的生物组织，足以在细胞膜上产生不可逆电穿孔的双极性脉冲总脉冲宽度和由该双极性脉冲在生物组织中产生的电场强度可能存在区别。
根据本申请的发明人针对不同的细胞、生物组织和动物进行实验的结果，足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔的双极性脉冲在生物组织中产生的电场强度例如在1.5kV/cm以上，总脉冲宽度例如在50μs以上。另外，考虑到生物组织对于高电压脉冲的承受能力以及治疗过程中的舒适程度，一般来说，所施加的双极性脉冲在生物组织中产生的电场强度例如可以在3kV/cm以下，总脉冲宽度例如可以在150μs以下。
根据生物电介质理论，细胞可以等效为膜电容与离子电导构成的电容、电阻串联模型。在本申请的实施方式中，本申请的发明人将一阶电路阶跃响应的特征应用到生物电介质细胞模型，发现在对生物组织的细胞施加电脉冲时，在充电时间常数的4～5倍的充电持续时间之后，细胞就能达到稳定的充电状态，从而在细胞膜上产生较强的不可逆电穿孔效应以达到较好的组织消融效果。因此，在本申请的一个实施方式中，单个正极性和负极性脉冲的脉冲宽度至少为生物组织的细胞的充电时间常数的4到5倍。例如，对于充电时间常数为1μs左右的细胞膜，单个正极性和负极性的脉冲的脉冲宽度都至少为约5μs。通过将单个正极性和负极性脉冲的脉冲宽度设置为生物组织的细胞的充电时间常数的4到5倍以上，可以避免过度减小脉冲宽度导致的消融效果下降的问题，从而减小消融盲区。另外，同样考虑到生物组织对于高电压脉冲的承受能力以及治疗过程中的舒适程度，以及治疗过程中发热等情况，一般来说，正极性和负极性的脉冲的脉冲宽度例如可以在约50μs以下。
在改变单个正极性和负极性脉冲的脉冲宽度的同时，为了保证总脉冲宽度足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔，需要相应地改变正极性脉冲和负极性脉冲的个数，以将双极性脉冲的总脉冲宽度基本保持在所需值。
在本申请的实施方式中，双极性脉冲的总脉冲宽度，即，正极性和负极性的脉冲的脉冲宽度之和，可以与传统的单极性脉冲的不可逆电穿孔设备中的单个脉冲的脉冲宽度相当。例如，在传统的单极性脉冲的不可逆电穿孔设备中，单个脉冲的脉冲宽度的典型值为100μs，参考该参数，在本申请的实施方式中正极性和负极性的脉冲的脉冲宽度之和可以为100μs。通过参考传统的单极性脉冲的不可逆电穿孔设备的参数，可以保持不可逆电穿孔典型脉冲电场的参数特征，使得更容易将传统现有技术中的参数应用到本申请的实施方式中。
另外，为了保证不可逆电穿孔的效果，根据本申请的实施方式的双极性脉冲可以被重复施加多次。例如，在本申请的一个实施方式中，双极性脉冲可以周期性地例如每1秒施加一次并重复施加例如90个周期。本领域技术人员也可以认识到，可以根据具体情况来非周期性地产生任意次数的双极性脉冲。
图2是由根据本申请的第一实施方式的不可逆电穿孔设备1形成的双极性脉冲的示意图。
图2A示出了其中正、负极性的脉冲交替施加的情况，如图2A所示，正负交替的脉冲之间有零电平的脉冲间隔。通过在一个电极上施加这样的双极性脉冲，当电极作用在生物组织的细胞时，由于电极上的脉冲的正负极性是交替变化的，那么电极周围产生的电场也是交替性变化的，这就避免了单一极性的电脉冲在细胞膜上建立起的跨膜电位分布不均匀而存在消融盲区的问题。由于在正脉冲之后，有一零电平的脉冲间隔，因此在正极性电场驱使正负离子产生运动之后，在该零电平的脉冲间隔期间，由于电场为零，正负离子可以继续运动，运动的累积使得细胞上的电穿孔得以发展；在脉冲间隔期间结束后，再施加负脉冲，通过这样的方式，能够大大提高穿孔效率。换言之，如果正脉冲造成细胞电穿孔之后，马上施加负脉冲，则电场方向立即改变，那么正负离子立即受到相反的作用力，使得电穿孔不能继续发展，因此治疗效果不好。通过使用本申请提出的这种正负极交替并且脉冲间有零电平间隔的双极性脉冲，可以使得所产生的电场充分作用于细胞膜使其发生不可逆电穿孔，提高治疗效率，减少患者需要重复治疗的次数。
可选地，施加到电极上的脉冲的极性不限于一正一负交替变化，而可以是两个正极性脉冲、两个负极性脉冲交替，或者可以是多个正极性脉冲、多个负极性脉冲交替，图2B中示出了多个正极性脉冲和多个负极性脉冲交替的一个例子。图2B示出了其中先施加正极性的脉冲，再施加负极性的脉冲，并且每个脉冲之间有零电平的脉冲间隔的情况。通过在电极上施加图2B所示的脉冲，当电极作用在生物组织的细胞时，由于电极上的脉冲的若干正极性脉冲和若干负极性脉冲交替变化的，那么电极周围产生的电场也是交替性变化的，这就避免了单一极性的电脉冲在细胞膜上建立起的跨膜电位分布不均匀而存在消融盲区的问题。由于在每两个脉冲之间都有零电平的脉冲间隔，因此在正负离子由于受到电场驱动而产生运动之后，在零电平的脉冲间隔期间，由于电场为零，正负离子可以继续运动，运动的累积使得细胞上的电穿孔得以发展；由于脉冲间隔之后还是同样极性的脉冲，这就使得没有停下来的正负离子得以继续加速，在相同方向上继续运动，细胞上的电穿孔进一步发展；在若干个同极性脉冲后的脉冲间隔期间结束后，再施加相反极性的脉冲，通过这样的方式，能够提高穿孔效率。在这种情况下，脉冲宽度和交替的正负极性脉冲的个数以及脉冲间隔的长度可以根据实际需要来设定。通过使用本申请提出的这种多个正极性脉冲和多个负极性脉冲交替并且每两个脉冲间有零电平间隔的双极性脉冲，可以使得所产生的电场充分作用于细胞膜使其发生不可逆电穿孔，提高治疗效率，减少患者需要重复治疗的次数。
如图2A和2B所示，在本申请的该实施方式中，总脉冲宽度为正、负极性的脉冲宽度之和，即正、负极性的脉冲宽度与正、负极性的脉冲个数的乘积，并且总脉冲宽度可以被设置为100μs。从图2A和2B中可以看到，在本申请的实施方式中，为了便于说明和解释的目的，所采用的双极性脉冲为双极性方波脉冲。
但是，由于不同的生物组织的性质(例如，生物组织的类型、在身体上所处位置、整体形状、组织微环境，以及构成细胞的类型、形状、含水率、电解质浓度、电导率、介电常数等)之间存在较大差异，所以可以根据不同的生物组织等的具体情况，对双极性脉冲的参数进行适当设置。
因此，本领域技术人员可以认识到，在本申请的实施方式中正极性和负极性的脉冲的脉冲宽度之和不一定要参考传统的单极性脉冲的不可逆电穿孔设备的参数，而是可以根据具体情况来适当地设置。例如，总脉冲宽度可以被设置为50μs到150μs的范围中的各个数值，例如，50μs、60μs、70μs、80μs、90μs、100μs、110μs、120μs、130μs、140μs和150μs等。
另外，本领域技术人员还可以认识到，在本申请的实施方式中所施加的正极性和负极性脉冲的排列方式不仅仅局限于图2A和2B中示出的两种排列方式，而是可以根据具体情况来适当地设置。例如，正极性和负极性的脉冲不需要交替施加，而是可以以任意顺序施加等。
另外，本领域技术人员还可以认识到，在本申请的实施方式中正极性和负极性脉冲的个数的比率不一定是1:1的关系，而是可以根据具体情况来适当地设置，只要向生物组织施加的脉冲既包括正极性脉冲又包括负极性脉冲即可。例如，正极性和负极性脉冲的个数的比率可以是在1:2到2:1的范围中的任意数值，例如，1:2、2:3、4:5、1:1、5:4、3:2、2:1等。
因此，在本申请的实施方式中，可以针对生物组织施加脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度足够使得生物组织的细胞膜产生不可逆电穿孔的若干双极性脉冲，此时所产生电场可充分作用于细胞膜使其发生不可逆电穿孔，使得电场对于生物组织的每个细胞而言分布得更加均匀，从而减小消融盲区。
图3是根据本实施方式的脉冲产生单元12的构造的示意图。脉冲产生单元12包括储能元件121和开关电路122。储能元件121储存由电源11提供的能量，并通过开关电路122将能量释放给电极20。开关电路122被配置为按照用户设定的脉冲宽度、脉冲间隔以及脉冲个数，以脉冲形式进行相应的开关动作，从而产生所需的脉冲波形。开关电路122的一个示例为全桥电路，通过控制全桥电路中的开关的断开和接通的状态、顺序、频率以及次数等，可以形成所需要的正极性的脉冲和负极性的脉冲。当然，根据本申请的实施方式的开关电路122也可以操作来产生单极性的电脉冲。
通过本申请的实施方式，通过施加高场强的电场脉冲作用与生物组织，诱导细胞膜出现不可逆电穿孔，从而导致细胞死亡，同时，具有快捷(治疗施加脉冲时间仅为几十秒，全过程也仅需几分钟)，可控(治疗参数可通过三维建模电场计算获取，治疗范围精确、安全)，可视(治疗过程可在超声/CT/MRI引导下完成，疗效可通过超声/CT/MRI评估)，可选择性(不损伤消融区的胆管，血管及神经等)和非热机理(无热效应，可克服热疗法带来的‘热损伤’与‘热沉’)的优点。
进一步地，通过施加脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔的双极性脉冲，可以使得细胞膜充分完成不可逆电穿孔过程，并且大大改善脉冲电场在细胞及组织中的分布均匀性，可以突破细胞膜的静息电位、电容效应以及生物组织各向异性带来的内部电场分布不均匀的障碍，实现目标组织区域实现不可逆电穿孔剂量的电场有效覆盖，从而解决了不可逆电穿孔临床应用的消融盲区的问题。
进一步地，通过将正极性和负极性脉冲的脉冲宽度设置为至少为生物组织的细胞的充电时间常数的4到5倍，可以避免过度减小脉冲宽度所导致的消融效果下降的问题，从而减小消融盲区。
在通过不可逆电穿孔技术消融技术治疗例如癌症等疾病时，越来越将患者的舒适程度等作为重要的内容进行考虑。因此，在对人体等活体生物组织进行不可逆电穿孔消融治疗时，除了考虑减小消融盲区之外，还可以考虑人体的承受能力、舒适程度以及消融区域的发热情况等。
有鉴于此，在本申请的一种可替代实施方式中，可以适当地减小每个极性的脉冲的脉冲宽度，并且在一些情况下，可以将每个极性的脉冲的脉冲宽度设置为约等于被消融的生物组织的细胞的充电时间常数的4到5倍，从而保证了在减小了消融盲区的同时，减少给患者带来的痛苦感和不适感。
在本申请的该可替代实施方式中，可以将由不可逆电穿孔设备形成的每个极性的脉冲的脉冲宽度限定为约5μs。图4是根据本申请的该可替代实施方式的双极性脉冲的波形图。
相比于传统的单极性脉冲不可逆电穿孔消融技术，本申请的该实施方式有利地在保证消融效果的同时尽可能地缩短每个极性的脉冲的脉冲宽度，进一步减少了给患者带来的痛苦感和不适感。
图5是图1所示的实施方式的另一个可替代实施方式的不可逆电穿孔设备2的示意图。
在该实施方式中，如图5所示的不可逆电穿孔设备2与如图1所示的不可逆电穿孔设备1的区别在于脉冲形成装置10还可以包括脉冲测量单元15。
脉冲测量单元15被配置为测量由脉冲产生单元12产生的脉冲的参数，并将所获得的参数提供给控制单元13。脉冲测量单元15所测量的脉冲的参数可以包括例如：脉冲的幅值、脉冲的极性、脉冲宽度、脉冲间隔、脉冲个数以及脉冲串个数等。控制单元13可以监视将所获得的参数并可以将所获得的参数通过用户界面14提供给用户。
之后，控制单元13可以自动地或在用户的控制下根据需要对脉冲产生单元12进行相应的调节，从而确保输出脉冲参数的准确性。
第二实施方式
以下描述本申请的第二实施方式。本申请提供了一种双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置。该装置采用结合了软开关技术的全桥逆变技术来产生双极性复合陡脉冲，在控制单元及控制软件的精确控制下，使脉冲电路按照指定的要求产生所需要的脉冲电压并作用于人体肿瘤组织，从而达到治疗肿瘤的目的。
图6是根据本申请的第二实施方式的双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置的示意性框图，图7是该装置的结构示意图。如图6所示，该肿瘤治疗装置包括：电源单元21、高频复合陡脉冲形成单元22、测量单元23、控制单元24、光纤隔离单元25、微型电脑单元26和辅助控制单元27和多路输出切换单元28。
在该实施方式中，高频复合陡脉冲形成单元22、多路输出切换单元28、测量单元23、电源单元21、微型电脑单元26、辅助控制单元27、光纤隔离单元25、控制单元24及其配套软件程序具有数据采集、过流保护、安全预警等功能，可以确保患者和治疗装置安全。
电源单元21可包括，例如，市电电源、总开关、保险丝、电源滤波装置、高压直流电源(例如，输入为220V/50Hz交流电，输出最高电压幅值3000V、最大电流幅值100mA的直流电)、隔离变压器(例如，电压、频率变比均为1：1)和开关电源模块，其中开关电源模块可包括变压和整流装置，例如，将220V/50Hz交流输入变为12V直流输出。滤波器的选择主要考虑能够隔离市电电源中的谐波干扰，并且防止仪器产生的谐波干扰传输到市电电源中污染市电电源。隔离变压器是一个等电压、等频率的变压器，其主要是用于隔离电压，从而使得患者在治疗的时候可以不需要与大地进行悬浮，使治疗过程更加简单。高压直流电源的最大输出电压大于或等于最终输出的脉冲电压的幅值，高压直流电源的最大输出电流需要在装置输出最高频率、最大脉宽和最小阻抗的条件下满足电压顶降满足允许值。开关电源模块需要输出后续电路所需的电压，其输出电流应该满足大于其上所接的所有用电的设备消耗的电流的总和。市电电源一般为220V、50Hz交流电源，市电电源的接地线不能接到隔离变压器上，也不能接到隔离变压器后的用电设备的地上，而是直接紧密连接到该双极性复合陡脉冲治疗装置的金属外壳上，这样可以减少来自地线的电磁干扰，使得仪器电源更加稳定。该市电电源首先与总开关的输入端连接，经过总开关之后的交流电的火线连接到保险丝的一端，该交流电的零线和经过保险丝之后的火线与滤波器的输入端相连接。保险丝的作用是在当发生超载情况或者短路情况下可以迅速地切断供电电源，防止对仪器设备的损害。需要注意的是，保险丝需根据仪器输出的总体功率进行选择。经过滤波器之后的市电电源通过端子排与隔离变压器的输入端、ECG模块的输入端、液晶显示器的电源输入端、微型电脑的电源适配器的输入端、光纤隔离单元的电源输入端相连。隔离变压器的输出端与高压直流电源的输入端和开关电源模块的输入端相连接，高压直流电源的输出端通过导线与高频复合陡脉冲形成单元22的全桥逆变电路进行连接。开关电源模块将220V交流电转换为12V的直流电，其输出端通过导线和高频复合陡脉冲形成单元22中的脉冲产生电路的驱动芯片的电源输入端、散热风扇的电源输入端、控制单元的电源输入端相连接。其中，散热风扇用于将装置内部产生的热量通过强制对流的方式散发到外部空间中，从而降低机体内部的温度。电源单元21为本申请的装置的其余组成部分提供安全、稳定的电能，保障装置的正常工作。
在该实施方式中，高频复合脉冲形成单元22由储能电容、全桥逆变电路及其驱动电路、外部负载切换电路、放电电路和内部放电电阻构成。储能电容并联在电源单元21中的高压直流电源输出端，全桥逆变电路的两端通过导线与电源单元21的高压直流电源的输出端相连接，也就是同时并联在储能电容的两端。全桥逆变电路的每个桥臂单元由耐压足够高的单个IGBT或者多个MOSFET串联构成。全桥逆变电路还配置有相应的驱动电路、旁路二极管和均压电路(如果是多个MOSFET串联的情况)。在每个桥臂单元中，旁路二极管的阴极通过导线与IGBT的C极或者MOSFET的D极连接，阳极通过导线与IGBT的E极或者MOSFET的S极连接，固态开关器件的G极通过导线与驱动芯片的输出端连接，驱动芯片的输入端与控制单元中的相应的控制接口相连接。放电电路和内部放电电阻串联后并联在储能电容两端，放电电路的控制端通过导线和控制单元的相应的控制接口相互连接。在执行降压指令或者关机指令时，控制单元让放电电路导通，储能电容上面的电荷通过放电电路进行泄放，从而达到降压、关机的目的。外部负载切换电路的控制端通过导线与控制单元的控制接口相连接，以便将脉冲输出到装置外部，对患者进行治疗。
如图7中所示的装置结构示意图中的储能电容器可以采用，例如，型号MMJ5kV-100μF(其最大耐压5000V，电容值100μF)，用于存储能量，复合陡脉冲主电路从该储能电容获取能量。隔离变压器最大隔离电压需至少满足该仪器的最大输出电压，隔离变压器的功率需大于该装置的最大消耗功率。
图8示出了复合陡脉冲肿瘤治疗装置中主电路中的全桥逆变电路的一个例子，其中的IGBT可以选用IXEL40N400型号，最大反向击穿电压为4000V，25℃时最大连续导通电流为90A，开通时间不大于300ns，典型关断时间为425ns。在该实例中，复合陡脉冲形成主电路中的无感电阻阻值可以为300Ω，主电路的放电电阻可以采用阻值为20kΩ的大功率电阻。主电路中的真空继电器可以采用GL81C235型号，最大工作电压为10kV，最大连续负载电流为5A，最大接触电阻为0.05Ω，最大工作时间和最大释放时间均为10ms，机械寿命2000000次。电阻分压器的电阻可以选型为：1206封装，分压臂电阻分别为6MΩ和10kΩ，根据电阻分压原理，可以得到在脉冲变压器最大输出电压3000V下，电阻分压器的最大输出电压为4.992V，约为5V,可以输入给AD模块进行测量。复合陡脉冲形成主脉冲产生电路的Pearson线圈型号可以为411，变比参数0.1V/A，带宽20MHz，可以准确的测量主电路产生的脉冲电流。
如图8所示，当该主电路的IGBT1和IGBT4导通，并且IGBT3和IGBT2关断的时候，复合陡脉冲形成主电路输出正极性脉冲；当电路的IGBT1和IGBT4关断，IGBT3和IGBT2导通的时候，复合陡脉冲形成主电路输出负极性脉冲，通过上面两种控制模式的交替，就可以实现双极性复合陡脉冲的输出。当继电器81关断的时候，脉冲产生电路停止向外部输出，全桥逆变电路的输出的脉冲并联在无感电阻的两端，无感电阻的阻值为300Ω。无感电阻连接的导线从Pearson线圈的中心穿过，这样Pearson线圈就可以准确的测量输出的脉冲电流的大小，再结合无感电阻的阻值，就可以计算出脉冲电压的大小。无感电阻除了形成测量输出脉冲电压和电流的功能之外，还可以避免脉冲输出端的悬空，使得脉冲输出波形更加理想。复合陡脉冲形成主电路的放电电路采用IGBT5开关器件控制，当接收到放电或者降压信号的时候，IGBT5导通，从而使得电容上面的电荷得以通过放电回路释放掉。
测量单元23包括电阻分压器、Pearson电流传感器及其配套处理电路。电阻分压器的电阻并联在储能电容的两端。电阻分压电路的分压比需要满足将高电压转换到后续处理电路可以承受的范围之内，分压器的输出端通过同轴电缆和控制单元的模数转换模块的输入端连接。电流传感器采用Pearson线圈。Pearson线圈的带宽需满足该复合陡脉冲装置的脉冲电压的频带范围，该线圈的输出电压需要在控制单元的电压测量范围内。全桥逆变电路的输出端穿过Pearson线圈的中心的圆孔，和一个合适阻值的无感电阻进行串联。电流传感器(Pearson线圈)的输出端通过同轴电缆与控制单元的相应接口进行连接。通过Pearson线圈测量到的电流以及根据串联的无感电阻的大小可以计算得到脉冲电压的大小。电流测量电路和电压测量电路还增加了必要的处理电路(保护电路)，用于对电流传感器和分压器采集到的超量程的信号经过限压，防止其对后面控制单元的损害。
该肿瘤治疗装置的控制单元可包括现场可编程逻辑门整列(FPGA)，ARM(STM32)和微型电脑以及配套的软件程序、代码、帮助文档及硬件设备等。控制单元的微型电脑上面可安装有配套的控制软件，操作人员可以通过控制软件设置病人的基本信息、肿瘤的基本信息、医生的信息、治疗的信息等基本参数。通过运行该控制软件，可以根据输入的肿瘤信息、脉冲参数的特定频率、幅值、串内频率、极性和个数等数据产生与之相对应的控制指令。该控制指令可以通过串口、CAN总线或蓝牙的通讯方式传输到控制单元的ARM上，ARM经过处理后将数据传送给FPGA，FPGA产生与之对应的触发波形，并作用于驱动芯片输入端，驱动芯片的输出端的输出驱动信号连接到开关器件的控制端，从而达到控制开关器件导通和关断，从而控制高频复合陡脉冲形成单元和多路输出切换单元产生指定参数的脉冲。
图9示出了图6中的复合陡脉冲肿瘤治疗装置中的控制单元24的一个例子。控制单元24包括通讯模块31、ARM模块32、DAC模块33、PWM模块34、FPGA模块35、ADC模块36、电源模块37、电平转换模块38和光耦模块39。其中电源模块37可以输出不同幅值的电压，用于为肿瘤治疗装置中的其余模块供电。ARM模块32与通讯模块31、DAC模块33以及FPGA模块35进行连接，FPGA模块35与PWM模块34、ADC模块36、ARM模块32以及电平转换模块38相连接。其中通讯模块31由串口通讯模块、CAN总线模块和蓝牙通讯模块组成，可以保障需要的信号能够准确快速地在控制单元24和微型电脑单元26之间传输。ARM芯片32负责对通讯模块31从微型电脑26接收到的数据进行预处理。FPGA模块35用于接收ARM模块32的指令以产生相应的PWM控制信号，并且FPGA模块35通过ADC模块36测量电路中的电压信号和脉冲电流信号。FPGA模块35和电平转换模块38相连，用于控制主电路和脉冲输出切换电路的固态开关器件和真空继电器的导通和关断。电平转换模块38是用于转换FPGA的输出电压到光耦模块39允许的信号电压范围之内，以实现其互相通讯。光耦模块39用于将控制电路板的弱信号控制电压和主电路以及切换电路等设备的高电压进行隔离。ADC模块36接收从测量单元23的处理电路的输出端传输的高频复合脉冲形成单元输出的电压和高频陡脉冲电流信号，经过模数转换后发送到的FPGA模块35，FPGA模块35将ADC模块36发送来的数据进行计算处理之后发送给ARM模块32，ARM模块32在接收到数据后将数据通过通讯模块31传输给微型电脑用于显示和保存等工作。当ARM模块32通过通讯模块31接收到微型电脑单元的指令的时候，ARM模块32首先对发送来的指令进行判断，产生与之对应的控制信号，并将控制信号发送给FPFA模块35用于产生不同的PWM控制信号以输出不同的脉冲波形。ARM模块32在接收到调节高压直流电源输出电压和最大输出电流指令时，根据控制指令输出相应的信号到DAC模块33，以调节DAC模块33的输出电压，从而调节高压直流电源的输出电压。FPGA模块35通过电平转换模块38和光耦模块39与高频复合陡脉冲形成单元的全桥逆变电路的开关驱动的控制端、放电电路的控制端、内外部负载切换电路的控制端以及多路输出切换单元的控制端进行连接，从而实现对输出波形的控制。FPGA模块35通过光耦模块39和多路输出切换单元进行控制。ARM模块32通过光电转换模块、光纤和电光转换模块和辅助控制单元27中的ECG模块和脚踏开关进行数据通讯，从而使得操作人员可以通过脚踏开关踩下与否来对该装置进行控制，辅助控制单元中的ECG模块也可以通过调节脉冲的产生时间从而达到降低肌肉收缩的目的。通讯模块31用多芯屏蔽线或者无线通讯的方式和微型电脑单元的电脑主机进行连接，实现控制单元24和微型电脑单元26间的通信；光耦模块39的光耦芯片的输出管脚用导线与复合陡脉冲主电路的固态开关器件的驱动芯片的控制端、真空继电器的控制端，以及多路输出切换电路的真空继电器的控制端进行连接。DAC模块33通过输出不同的模拟电压值实现对高压直流电源模块的输出电压和最大输出电流进行控制，从而达到控制复合陡脉冲肿瘤治疗装置输出的脉冲电压的目的。
举例来说，如图9所示的复合陡脉冲肿瘤治疗装置中的控制单元24中，FPGA模块可以采用Altera公司的cycloneⅢ系列的芯片，ARM可以采用STMICROELECTRONICS公司的STM32F4系列ARM芯片，光耦模块可以采用BROADCOM LIMITED公司的光耦芯片，电平转换模块可以采用Philips Semiconductor公司的电平转换芯片。通讯模块中的串口通讯可以采用ANALOG DEVICES公司的RS232串口芯片，通讯模块中的CAN通讯可以采用ANALOG DEVICES公司的CAN总线收发器，通讯模块中的蓝牙芯片采用高通公司的蓝牙数据传输芯片。应理解，以上具体实例仅用来提供实现本发明的细节用以帮助理解本发明，但不以任何方式构成对本发明的限制。本领域技术人员可以根据实际需要选用具体的模块或芯片来实现本发明的不同实施方式。
图10示出了根据本申请的复合陡脉冲肿瘤治疗装置的多路输出切换单元的一个例子。复合陡脉冲肿瘤治疗装置的多路输出切换单元28采用的真空继电器可以使用与复合脉冲形成主电路中相同型号的继电器。图10中示出了采用12个真空继电器的例子，但应理解，其他数量也是可行的，本申请对此不作限制。12个真空继电器采用如图10所示的连接方式，构成六组真空继电器组。在控制真空继电器时，使得常开触点相连的继电器不能同时处于导通状态，如，继电器1和继电器2、继电器3和继电器4、…、继电器11和继电器12不能同时导通，如果常开触点相连的继电器同时导通，则会导致复合陡脉冲形成主电路短路，对治疗人员和仪器造成损害。如果继电器1和继电器4同时导通，则在脉冲输出接口1和脉冲输出接口2之间输出复合陡脉冲电压，如果继电器1和继电器4、继电器6同时导通，则在电极针1和电极针2之间以及电极针1和电极针3之间输出复合陡脉冲电压。通过不同的继电器的组合，可以得到多种形式的输出脉冲，从而形成不同的脉冲电场，适用于多种形式的肿瘤组织。
多路输出切换单元28主要包括真空继电器、三极管、去耦电容、磁珠和光耦器件等元件。多路输出切换单元28将全桥逆变电路输出的脉冲电压经过不同的真空继电器输出到不同的外部电极上，从而达到形成不同形式、不同形状的脉冲电场作用区域的目的。多路输出切换系统输出的脉冲可以在肿瘤组织上产生不同的消融范围、区域，从而实现对肿瘤的精准消融。继电器1，继电器2，继电器3，继电器4，继电器5，继电器6，继电器7，继电器8，继电器9，继电器10，继电器11，继电器12等部件构成了多路输出切换电路的主电路。其中，继电器1，继电器3，继电器5，继电器7，继电器9，继电器11的公共端和复合陡脉冲产生主电路的高电位端相连，继电器2，继电器4，继电器6，继电器8，继电器10，继电器12的公共端和复合陡脉冲产生电路的地电位端相连。所有继电器的控制端都通过相应的三极管和光耦隔离芯片后通过导线和所述控制单元相应管脚的连接。在没有收到控制信号的时候，继电器的公共端和常闭触点相互连接；当收到控制信号的时候，继电器的公共端和其常开触点相互连接。通过切换不同的继电器的导通可以组合形成不同的脉冲输出。继电器的控制逻辑可以概括为：第一、常开触点相互连接的一组(两个)继电器不能同时导通；第二、每一排继电器(公共端相互连接的继电器)至少选择导通一个。本申请的多路输出切换单元还采用了插拔自锁插头，其避免了由于操作人员的失误造成的电极针的脱落，提高了系统的可靠性。
微型电脑单元26主要包括微型电脑主机、可触摸液晶显示器、键盘、鼠标等硬件设备、给微型电脑主机供电的适配器，以及配套的软件、驱动等。可触摸液晶显示器通过显示电缆和微型电脑主机进行连接，用于显示治疗信息、治疗进度等信息，并且操作人员也可以通过点击显示在液晶显示器上面的控制软件的相应图标进行信息输入。液晶显示器可使用VGA、DVI、HDMI或者DP等接口和电脑主机进行连接，电脑主机通过USB插口和键盘、鼠标进行连接。电源适配器通过特定的电源接口和电脑主机相连给电脑主机进行供电。除了通过点击触摸液晶屏的输入方式之外，操作人员还可以通过鼠标和键盘进行参数的输入。操作人员可以通过控制软件界面设置参数命令等发送给控制单元24而实现人机交互通信以及对整个装置的控制。微型电脑单元26通过串口、CAN总线或者蓝牙通讯方式与控制单元24的通讯模块连接，多种通讯方式可以确保微型电脑单元26和控制单元24之间数据传输稳定、可靠、及时。
辅助控制单元27设置有ECG模块和脚踏开关控制模块，ECG模块的供电采用本机提供的经过滤波器套件之后的220V、50Hz电源。ECG模块用于复合陡脉冲肿瘤治疗装置治疗时测量患者的ECG信号，并且在病人ECG信号的R波之后输出控制信号给控制单元24，使控制单元24在该时刻产生控制信号并输出给IGBT(MOSFET器件)或者真空继电器，从而准确控制脉冲电压的输出时机。因为在ECG信号的R波之后，存在不应期，所以在此时输出脉冲可以降低患者在治疗时刻的肌肉收缩程度，从而降低对肌松剂、麻醉剂以及呼吸机等医疗设备的依赖。ECG模块的输出信号通过光纤隔离电路中的第一组光纤隔离电路和控制单元进行连接，这样可以避免ECG模块和控制单元两个模块之间的相互干扰。本申请的脚踏模块通过和光纤隔离电路中的第二组光纤隔离模块和控制模块的相应的控制端相连。在治疗时，当操作人员踩下脚踏开关的时候，脉冲可以输出到患者，如果松开脚踏开关，则脉冲电压不能输出到患者，而仅仅是作用在内部的无感电阻上面。在治疗的过程中操作人员需要临时暂停治疗时，可以通过松开脚踏开关，这时输出脉冲就会作用到内部负载上，断开对患者的输出，从而达到暂停治疗的目的。操作人员通过脚踏开关的踩下与松开来开始和暂停治疗，还可以解放操作人员的双手，简化仪器的操作。操作人员通过脚踏开关来控制脉冲信号的输出，可以使得在紧急情况下快速断开电路，从而避免对患者造成伤害及仪器造成损害。
如图11所示的复合陡脉冲肿瘤治疗装置的光纤隔离单元25包括滤波电路、AC/DC转换电路、电光转换模块和光电转换模块。光纤隔离单元25中的滤波电路从电源单元中的电源滤波器器件中后获取220V、50Hz交流电，滤波器输出的交流电经过AC/DC(交流转直流)电源转换模块之后变为直流电，并被提供到电光转换电路，电光转换电路输出的光信号经过光纤传输给光电转换电路，光电转换电路把接收到的光信号转换成为电信号后输出给控制电路板。这样可以把辅助控制单元的ECG信号和脚踏开关信号经过光纤之后连接到控制单元中，可以避免信号之间的干扰以及隔离保障操作人员的安全。
举例来说，光纤隔离单元的滤波器型号可以为HT402-1-P21-P2，输入电压220V、50Hz，额定电流1A，漏电流约为0.5mA。使用这种滤波器可以有效抑制差模和共模电磁干扰。AC/DC电源模块采用的型号可以是，例如，LH05-10B05，其允许输入电压范围为85～264VAC，输出电压为5V，输出电流能力为1000mA，具有短路保护功能。该模块采用的电光转换芯片为，例如，HFBR-1414TZ，光电转换芯片采用HFBR-2412TZ。电光转换芯片和光电转换芯片采用ST接口，安装牢固、可靠。
另外，本申请的肿瘤治疗装置还配备有完善的自动保护装置，可以检测输出电压、电流的大小，当电压电流超过设定值的时候，可以通过软件或者硬件切断输出，保护人员和设备的安全。除此之外，本复合陡脉冲肿瘤治疗装置还配备了紧急开关，在平时紧急开关未按下(闭合)的状态，复合陡脉冲肿瘤治疗装置工作正常，在有紧急情况发生的时候，操作人员按下紧急开关，紧急开关断开，复合陡脉冲肿瘤治疗装置降低电压，并且停止对外输出。保障人员和仪器的安全。紧急停止开关在未按下时采用闭合的方式可以避免紧急停止开关的导线的断路情况下的失控现象，充分保障人员和仪器的安全。
本申请的肿瘤治疗装置所产生的脉冲为双极性复合陡脉冲串。通过调节高压直流电源的输出电压可以改变输出的脉冲电压的幅值。通过控制单元改变全桥逆变电路中的开关器件的导通时间、开断频率以及开断次数等参数可以达到改变输出脉冲的脉宽、脉冲间隔、频率及个数等参数。该装置产生的双极性复合陡脉冲幅值在0～3kV连续可调，脉冲宽度100ns～500us连续可调，串内频率最高达2MHz，串外频率0～10Hz可调，上升时间30ns，下降时间30ns。应理解，本申请提供的肿瘤治疗装置输出的具体脉冲参数可以根据实际需要来调节。本申请的装置通过对上述参数的调节实现了对复合陡脉冲肿瘤治疗装置输出能量的精确控制，并且这些参数之间相互独立，互不干扰，因此可以实现良好的治疗效果。
图12示出了本申请的双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置输出的示例性波形的示意图。应理解，该装置输出的波形可以有多种变化，以适应于不同的肿瘤组织，而不限于图示的种类。
图13示出了本申请的双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置的实际输出电压电流波形图的例子，从图中可以看出该双极性波形过冲很小，顶降很小，前言陡峭，非常适合于肿瘤组织的治疗。
第三实施方式
本申请的另一个方面涉及一种生物组织消融方法。利用本申请的不可逆电穿孔设备，使用消融电极通过相应的程序对患者的生物组织进行消融。
图14是根据本申请的生物组织消融方法的示意流程图。
首先，在步骤S101处，确定用于待消融的生物组织的消融参数。消融参数包括消融电极的选择以及消融脉冲参数的确定。对于消融电极来说，例如，对于体表的生物组织，可以选择使用夹板式电极或吸附式电极，对于体内的生物组织，可以选择使用针式电极。针式消融电极可以是一个两极电极针、两个电极针、三个电极针或多个电极针。另外，可以根据被消融生物组织的位置和形状等来选择消融电极的形状和配置方式。消融电极的配置方式例如包括：消融电极的插入位置、插入深度以及暴露长度等。对于消融脉冲参数来说，可以根据待消融的生物组织的性质来确定例如：脉冲的幅值、脉冲的极性、脉冲宽度、脉冲间隔、脉冲个数以及脉冲串个数等。另外，本领域技术人员可以理解，根据所使用的电极的形状和配置方式、电极间的距离、所采用的消融脉冲的参数以及估计或测量得到的待消融的生物组织的电导率、介电常数，可以计算出由所施加的双极性脉冲在待消融的生物组织中产生的电场强度。消融脉冲的参数的范围参见本说明书上文中的讨论，在此不再进行重复。
之后，在步骤S102处，在不可逆电穿孔设备中设置在步骤S101中确定的用于待消融的生物组织的消融参数，将所确定的消融参数通过用户界面14等提供给控制单元13，以便在控制单元13的控制下，通过所设置的参数的双极性脉冲对生物组织进行消融。
之后，在步骤S103处，启动并开始消融。按照在步骤S101选择的消融电极的类型以及消融电极的配置方式来将消融电极布置到患者的待消融生物组织，并自动地或者通过用户手动地启动不可逆电穿孔消融程序。通过本申请的不可逆电穿孔设备，产生符合所设置脉冲参数的双极性脉冲，并将所产生的双极性脉冲通过电极施加到患者的待消融生物组织，开始消融。
之后，在步骤S104处，判断消融是否完成，即，是否已经将全部待消融生物组织消融。判断消融是否完成的方式可以包括例如：进行消融操作的用户直接通过观察判断消融是否完成，通过显微镜等光学成像设备生成被消融生物组织的图像来判断消融是否完成，通过诸如超声波成像、光学相干断层扫描(OCT)等的医学成像方式生成被消融生物组织的图像来判断消融是否完成，通过测量被消融生物组织的生理参数(例如，生物活性、电导率、介电常数、阻抗等)来判断消融是否完成等。另外，是否完成消融的判断可以由本申请的不可逆电穿孔设备自动做出，或者由用户来手动地做出。
如果在步骤S104处判断已经完成全部待消融生物组织的消融，那么处理进行到步骤S105，结束消融过程，停止输出脉冲信号并可以通过用户界面14等提示用户消融已经结束。
如果在步骤S104处判断尚未完成全部待消融生物组织的消融，那么处理返回到步骤S104之前，等待再次判断消融是否完成。
通过本申请的实施方式，通过将足以在生物组织上形成不可逆穿孔的电场脉冲施加到生物组织，诱导细胞膜出现不可逆电穿孔，从而导致细胞死亡，同时，具有快捷(治疗施加脉冲时间仅为几十秒，全过程也仅需几分钟)，可控(治疗参数可通过三维建模电场计算获取，治疗范围精确、安全)，可视(治疗过程可在超声/CT/MRI引导下完成，疗效可通过超声/CT/MRI评估)，可选择性(不损伤消融区的胆管，血管及神经等)和非热机理(无热效应，可克服热疗法带来的‘热损伤’与‘热沉’)的优点。
进一步地，通过施加脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔的双极性脉冲，可以使得细胞膜充分完成不可逆电穿孔过程，并且大大改善脉冲电场在细胞及组织中的分布均匀性，可以突破细胞膜的静息电位、电容效应以及生物组织各向异性带来的内部电场分布不均匀的障碍，实现目标组织区域实现不可逆电穿孔剂量的电场有效覆盖，从而解决了不可逆电穿孔临床应用的消融盲区的问题。
此外，在本申请的一个实施方式中，在步骤S103之后，可以进行步骤S106来测量并判断所产生的脉冲的参数是否与所设置的双极性脉冲的参数相同。如果所产生的脉冲的参数与所设置的双极性脉冲的参数相同，则处理进行到步骤S104，判断已经完成全部待消融生物组织的消融。否则，处理返回到步骤S102，对在不可逆电穿孔设备中设置的消融参数进行相应更改，以使得所产生的脉冲参数与所设置的双极性脉冲的参数相同。
因此，本申请的一个方面涉及一种生物组织消融方法，包括以下步骤：
根据待消融的生物组织来确定待施加的双极性脉冲的参数，使得该双极性脉冲的脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度被确定为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔；
产生具有所确定的参数的双极性脉冲；
将所产生的双极性脉冲施加到待消融的生物组织。
优选地，在根据本申请的生物组织消融方法中，每个正极性脉冲和每个负极性脉冲的脉冲宽度分别至少为能够使得生物组织的细胞膜达到稳定充电状态的时间段。
优选地，在根据本申请的生物组织消融方法中，每个正极性脉冲和每个负极性脉冲的脉冲宽度分别至少为生物组织的细胞的充电时间常数的4到5倍。
优选地，在根据本申请的生物组织消融方法中，每个正极性脉冲和每个负极性脉冲的脉冲宽度为5到50微秒。
优选地，在根据本申请的生物组织消融方法中，每个正极性脉冲和每个负极性脉冲的脉冲宽度为5微秒。
优选地，在根据本申请的生物组织消融方法中，足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔的双极性脉冲在生物组织中产生的电场强度为1.5kV/cm到3kV/cm。
优选地，在根据本申请的生物组织消融方法中，足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔的双极性脉冲的总脉冲宽度为50微秒到150微秒。
优选地，在根据本申请的生物组织消融方法还包括脉冲测量步骤，在该步骤中，测量所产生的双极性脉冲的参数并且根据所测量的参数来调整产生具有所确定的参数的双极性脉冲的步骤，以产生具有所确定的参数的双极性脉冲。
优选地，在根据本申请的生物组织消融方法中，双极性脉冲为双极性方波脉冲。
优选地，在根据本申请的生物组织消融方法中，重复地产生双极性脉冲并将重复地产生的双极性脉冲施加到生物组织。
第四实施方式
本申请还提供了上述双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置的操作方法的一个例子。
(1)初始化
本申请装置的总电源接通后，微型电脑自动开机，待开机后通过操作人员点击电脑桌面上的配套控制软件的图标，启动控制软件。控制软件首先进行初始化；然后检查通讯连接是否正常，待控制软件通讯连接通过之后，控制软件对复合陡脉冲肿瘤治疗装置进行自检，判断装置是否正常。待自检通过后进行首先进行升压测试；升压测试中，主要检测该装置能否在指定的时间内达到指定的电压范围内；升压测试通过之后，控制软件进行降压测试，如果在指定的时间之内，输出电压可以降低到指定的范围内，则降压测试通过。待降压测试通过之后，则整个复合陡脉冲肿瘤治疗装置的初始化通过。
(2)确定治疗参数
在第(1)步装置的初始化完成之后，操作人员可以进入控制软件的基本信息输入界面(设置的参数包括病人序号、病人姓名、病人性别、病人年龄、手术医师、病例记录、病人特征、肿瘤信息、病变区尺寸、边缘裕度和临床数据等信息)。待数据输入完成后，控制软件会对输入的数据进行参数的合法性检测，判断参数是否在允许的范围之内，如果参数的合法性检测通过，则可以进入到输入治疗参数的下一步，如果参数的合法性检测不能通过，则控制软件提示操作人员重新输入信息，直到操作人员输入正确信息或者按下退出按钮为止。在上面的参数输入完成之后，操作人员首先需要根据患者的特点(身体状况、年龄、性别等)及肿瘤组织的具体情况(种类、恶性程度、尺寸等参数)制定相应的治疗方案，并确定输出方波脉冲的参数(即脉冲幅值、串内重复频率、脉冲宽度、串内脉冲个数、极性和脉冲群个数)、电极针的暴露长度、电极针的插入位置和深度以及脉冲输出触发模式(固定串外频率、ECG触发模式)；控制软件将输入的参数保存到微型电脑的硬盘中，并将方波脉冲的脉冲幅值、串内频率、脉冲宽度和串内脉冲个数和脉冲群个数等参数经过计算后形成相应的控制指令通过串口、CAN总线或蓝牙通讯方式发送给本申请装置的控制单元。
(3)进行治疗
在第(2)步完成后，操作人员根据第(2)步确定电极针的数量、按照确定的电极针的暴露长度，调节电极针的绝缘外皮的长度，使得电极针的暴露长度符合要求，然后按照设定的电极头的插入位置和深度，操作人员将电极头插入患者的肿瘤组织中。在插入的过程中，需要保证电极针平行插入并且不能短路。待检查电极针插入无误后，操作人员点击控制软件界面的释放预脉冲按钮，复合陡脉冲装置会产生一定参数的脉冲电压作用在系统内部的电阻上，通过对该脉冲的参数进行检测，进一步检测装置是否正常。判断装置正常后，控制软件的提示窗口会提示操作人员可以踩下脚踏开关开始治疗，当操作人员踩下脚踏开关的时候，指定参数的脉冲电压就会输出到患者的肿瘤组织。在治疗过程中，操作人员可以随时松开脚踏开关，以暂停对患者输出脉冲，治疗进度数据仍然会保存在控制软件中，待操作人员重新踩下脚踏开关的时候，复合陡脉冲肿瘤治疗装置继续对患者进行电脉冲治疗，直到治疗完成或操作人员再次松开脚踏开关为止。在治疗过程中如果出现紧急情况，操作人员还可以按下紧急停止按钮，从而暂停输出，以保障治疗人员和装置的安全。
(4)治疗参数统计
该治疗装置还可以随时对治疗过程中的参数进行记录，记录的参数主要包括治疗过程中的电流波形和电压波形，步骤(2)中输入的治疗信息等数据。这些数据都以一定的形式保存在微型电脑的硬盘上。在第(3)步治疗完成后，该控制软件可以生成治疗单，方便操作人员和患者进行查看。操作人员在治疗结束之后也可以对保存的治疗参数进行统计和检查。以便在后期优化治疗流程、参数以及装置。
(5)治疗结束
在第(4)步的所有流程完成后，该控制软件会显示治疗结束并提示操作人员从患者的肿瘤组织中拔出电极针，然后控制软件会发送相应的指令降低高压直流电源的电压，泄放掉储能电容上面残存的电荷，确保人员和仪器安全。这时，操作人员可以关闭该复合陡脉冲肿瘤治疗装置，以备下一次的使用，治疗过程正式结束。
本申请采用的上述技术方案，主要有以下有益效果：
1.本申请采用的脉冲波形为双极性复合陡脉冲，主要作用于肿瘤细胞的细胞膜，致使细胞膜发生不可逆电穿孔，破坏肿瘤细胞的结构和生存条件，使肿瘤细胞通过自我调控进入凋亡状态，最终杀死肿瘤细胞。本申请不使用化疗药物，能够完全避免化疗方法及电化学疗法中化疗药物的毒副作用,并显著降低复发的风险。
2.采用本申请的复合陡脉冲肿瘤治疗装置及方法，能够精确控制治疗范围，且不影响周围正常组织；具有非热效应优点，疗效不受血流的影响；本装置的治疗时间短，无痛苦，一般几分钟即可完成；电极可根据肿瘤的特征灵活布置；治疗过程及治疗效果可视化，全过程能在医学超声及核磁共振成像等医疗成像设备监控下观察。
3.采用本申请的复合陡脉冲肿瘤治疗装置，对人卵巢腺SKOV3癌细胞、人肺癌细胞L9981和A549、荷瘤BALB/c小鼠进行了实验。结果表明，复合陡脉冲能导致肿瘤细胞发生不可逆电穿孔而死亡，明显抑制了肿瘤的生长、增殖，治疗效果好，并从根本上避免了化疗药物的副作用对患者身体的危害，显示出良好的临床应用前景。
4.采用本申请的复合陡脉冲肿瘤治疗装置，对于治疗过程可能发生的误操作，均具有完备的安全保障措施，可完全保证治疗对象的安全，同时确保治疗装置不受损害。
5.使用本申请的复合陡脉冲肿瘤治疗装置进行治疗，可以降低患者的肌肉收缩，降低治疗期间对肌松剂和麻醉剂的使用量，提高治疗的便利性和降低治疗成本。
6.本申请的装置使用方便，本申请的方法操作简单。
本申请可广泛应用于治疗人体和动物的肿瘤，特别适用于治疗人体的肿瘤。
第五实施方式
本申请还提供了上述双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置的操作方法的另一个例子。
根据该实施方式的双极性复合陡脉冲肿瘤治疗装置的操作流程图如图15所示，按照该操作流程，可以达到安全治疗，快速治疗的目的。下面结合图15具体解释各个步骤。
在步骤S201，进行初始化。肿瘤治疗装置接通电源后，微型电脑开机，高压直流电源等其它系统模块开机。安装在微型电脑上面的系统控制软件启动后自动进行初始化；初始化的内容包括检测上位机控制软件和下位机的控制板之间的通讯连接是否正常，然后进行升压检测，检测仪器能否在指定的时间(例如：30秒)内达到指定的输出电压范围，例如490～510V，升压检测通过后，进行降压检测，测试仪器能否在指定的时间之内将电压下降到指定的电压范围，例如0～20V，如果降压检测通过，则仪器的初始化自检工作完成。如果其中有任意一项检测没有在规定时间内完成，则提示操作人员需要在专业人士的指导下检查仪器。
在步骤S202，输入治疗信息。在S201的初始化完成之后，操作人员在仪器的控制系统软件的信息界面输入病人信息，例如，病人序号、病人姓名、病人性别和年龄，在治疗信息界面输入治疗信息，包括手术时间、手术医师、病例记录，在临床数据栏输入病人特征、肿瘤信息。在病变区输入肿瘤的长、宽、厚尺寸以及边缘裕度参数，确定治疗区域的大小。控制软件自动判断输入的参数是否正确，如果这些输入的参数都是正确的，则可以点击进入下一步参数设置阶段。
在步骤S203，输入脉冲参数。在S202的治疗信息输入完成之后，操作人员可以在液晶显示屏中设置参数，设置的参数包括脉冲输出的触发类型(串外频率模式还是ECG同步模式)、脉冲类型(双极性还是单极性)、串内频率、单脉冲宽度、死区时间、串内脉冲个数、总高电平时间，以及电极针数量和电极针的分布方式。待输入完成之后，控制软件进一步对这些参数进行合法性检测，在参数检测合法之后，控制软件会自动将输入的脉冲参数转换成为相应的控制指令发送到控制系统，准备进行治疗。
在步骤S204，判断输出参数是否在允许范围。在S203完成后，操作者点击控制软件的“释放预脉冲”按钮使装置释放出预脉冲，系统根据预脉冲的参数判断装置是否正常，如果仪器的输出参数在允许范围内，表明装置正常，则系统提示操作人员可以进行治疗，通过第一或第二实施方式的装置中的微型电脑系统将确定的方波脉冲的脉冲幅值、重复频率、脉冲宽度和脉冲个数等参数经过计算后发送给控制系统，控制系统进入治疗前的准备阶段。如果在S204判断输出参数不在允许范围，则操作返回S203重新输入脉冲参数。
在步骤S205，判断紧急开关是否按下。在治疗过程中如果按下紧急开关，紧急停止信号直接被发送给高压直流电源，使得高压直流电源的输出电压为零，并且脉冲输出也停止；直到排除错误之后，松开紧急开关后，治疗继续进行，直到指定个数的脉冲串输出完成后，治疗过程的脉冲输出阶段才完成。紧急开关直接接到高压直流电源的控制端是可以提高装置对紧急事件的反应速度，可以有效地保护患者和装置的安全。
在S206，判断脚踏开关是否踩下。在S204完成后，按照计划好的电极针的插入位置和深度，操作人员将电极针平行地插入到插入患者的肿瘤组织中，并且确定电极针没有短路，然后点击控制软件上的“开始治疗”按钮，在紧急开关没有被按下的情况下，在步骤S207，装置开始输出脉冲。此时脉冲仅仅作用在内部的无感电阻上。如果踩下脚踏开关，则脉冲开始输出到患者的肿瘤组织上，并且控制软件对输出到肿瘤组织的脉冲个数进行计数。如果在治疗过程中，脚踏开关松开，则脚踏开关松开的控制信号首先传输到光纤隔离模块，该信号通过电光转换之后，转换成为光信号传递给光纤隔离模块中的光电转换芯片，电光转换芯片将该光信号转换成为电信号之后输出到控制模块，控制单元对该脚踏开关信号进行处理后，控制相应的IGBT(或者MOSFET)和真空继电器导通或者关断，从而使得复合陡脉冲输出暂停。同时，输出到肿瘤组织的计数也暂停，并将该信息传送给微型电脑单元用于显示和记录。此时，如果踩下脚踏开关，则对肿瘤组织输出复合陡脉冲继续进行治疗，并且恢复对输出脉冲的计数。
在步骤S208，判断输出脉冲个数是否达到预设值，如果未达到，则返回步骤S205；如果达到，则在S209治疗结束，液晶显示屏提示“治疗结束”。微型电脑自动对治疗过程中的关键数据比如电压数据、电流数据以及治疗波形等数据进行保存，并且发送降压指令使得高压直流电源的输出为零，同时使得放电回路导通，使得储能电容上面的电荷释放完毕，储能电容电压降为零，同时发送关机指令使得相关电路复位，并且提示操作人员从患者的肿瘤组织中拔出电极针。经过上述的操作流程后，治疗结束。
本实施例所产生的方波脉冲为双极性复合陡脉冲。调节方波脉冲输出电压是通过控制单元的DAC模块来控制高压电源的输出电压来实现的，通过微型电脑单元和控制单元产生不同组合的控制信号，可以控制输出脉冲波形的形式。双极性方波脉冲的幅值在0-3kV可调；方波脉冲脉宽在100ns-500μs可调；方波脉冲的串内频率最高可达2MHz，方波脉冲的串内单脉冲宽度最小为100ns。方波脉冲的串外频率在0-10Hz可调。本申请装置正是通过上述参数的灵活调节调节实现对输出方波脉冲能量的精确控制。本申请装置配备有强大的软件系统，除了能对输出的各个参数进行独立准确调节外，还可以对治疗过程中的参数和数据进行保存，方便治疗后对治疗效果进行评估以及对治疗流程进行改进。同时该装置还配备了完善的保护装置，可以完全保证患者和装置的安全。本装置非常适合于人体的肿瘤组织的治疗。
实验结果
针对现有技术的单极性不可逆电穿孔设备和根据本申请的实施方式的双极性不可逆电穿孔设备，本申请的发明人进行了以下验证实验。
发明人以兔肝脏组织作为生物组织来进行研究，通过夹板电极对兔肝脏组织施加电脉冲。通过研究表明，兔肝脏组织的细胞的充电时间常数约为1μs。因此，所施加的传统单极性脉冲的在兔肝脏组织中产生的电场强度为1.5kV/cm，脉冲宽度为100μs，脉冲的重复次数为90次，而所施加的双极性脉冲中，正极性和负极性的脉冲在兔肝脏组织中产生的电场强度为2kV/cm，脉冲宽度为充电时间常数的五倍(即，5μs)，每个周期内正极性和负极性的脉冲分别施加10次，重复90个周期。之后，用显微镜放大被消融的生物组织，观察是否存在残留的未被消融的肝细胞。
图16是以上实验的结果，其中图16A是施加传统单极性脉冲的结果的放大图，图16B是施加根据本申请的实施方式的双极性脉冲的结果的放大图。通过比较可以看出，在施加传统单极性脉冲的情况下，肝脏组织的胆管周边仍存在完整肝细胞，消融不彻底并且存在消融盲区，而在施加根据本申请的实施方式的双极性脉冲的情况下，肝脏组织的胆管周边的肝细胞全部死亡，消融较为彻底并且不存在消融盲区。
因此，通过该比较，可以看到，根据本申请的实施方式的不可逆电穿孔设备以及生物组织消融方法可以减小消融盲区，提高消融效果。
另外，申请人比较了在采用双极性脉冲的情况下，当脉冲宽度小于生物组织的细胞的充电时间常数的4到5倍时和等于该时间段时的消融效果。
仍然以细胞的充电时间常数约为1μs的兔肝脏组织为例。所施加的第一种双极性脉冲中，正极性和负极性的脉冲在兔肝脏组织中产生的电场强度为2kV/cm，脉冲宽度为充电时间常数的1倍(即，1μs)，每个周期内正极性和负极性的脉冲分别施加50次，重复90个周期。另外，在所施加的第二种双极性脉冲中，正极性和负极性的脉冲在兔肝脏组织中产生的电场强度为2kV/cm，脉冲宽度为充电时间常数的5倍(即，5μs)，每个周期内正极性和负极性的脉冲分别施加10次，重复90个周期。之后，用显微镜放大被消融的生物组织，观察是否存在残留的未被消融的肝细胞。
图17是以上实验的结果，其中图17A是施加脉冲宽度为1μs的双极性脉冲的结果的放大图，图17B是施加脉冲宽度为5μs的双极性脉冲的结果的放大图。通过比较可以看出，在施加脉冲宽度为1μs的双极性脉冲的情况下，未被消融的区域较多，消融不彻底并且存在消融盲区，而在施加脉冲宽度为5μs的双极性脉冲的情况下，未被消融的区域很少，消融较为彻底并且不存在消融盲区。
因此，通过该比较，根据本申请的实施方式的不可逆电穿孔设备以及生物组织消融方法通过将双极性脉冲的脉冲宽度设置为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔，例如，大于或等于生物组织的细胞的充电时间常数的4到5倍，可以减小消融盲区，提高消融效果。
总结
本申请提出了一种不可逆电穿孔装置，其包括：脉冲形成单元，其被配置为产生双极性脉冲；和电极，其被配置为从脉冲形成单元接收双极性脉冲并适于将双极性脉冲施加到生物组织。其中，双极性脉冲的脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度被设置为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔。
本申请的另一个方面涉及一种生物组织消融方法，包括以下步骤：根据待消融的生物组织来确定待施加的双极性脉冲，该双极性脉冲的脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度被设置为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔；产生具有所设置的参数的双极性脉冲；将所产生的双极性脉冲施加到待消融的生物组织。
根据本申请的实施方式的双极性脉冲可以有效地增加消融电场的均匀性，并且双极性脉冲的脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔，从而减小消融盲区。
本说明书中“实施例”或类似表达方式的引用是指结合该实施例所述的特定特征、结构、或特性系包括在本公开的至少一具体实施例中。因此，在本说明书中，“在本公开的实施例中”及类似表达方式的用语的出现未必指相同的实施例。
本领域技术人员应当知道，本公开被实施为一系统、装置、方法或作为计算机程序产品的计算机可读媒体。因此，本公开可以实施为各种形式，例如完全的硬件实施例、完全的软件实施例(包括固件、常驻软件、微程序代码等)，或者也可实施为软件与硬件的实施形式，在以下会被称为“电路”、“模块”或“系统”。此外，本公开也可以任何有形的媒体形式实施为计算机程序产品，其具有计算机可使用程序代码存储于其上。
本公开的相关叙述参照根据本公开具体实施例的系统、装置、方法及计算机程序产品的流程图和/或方块图进行了说明。可以理解每一个流程图和/或方块图中的每一个方块，以及流程图和/或方块图中方块的任何组合，可以使用计算机程序指令来实施。这些计算机程序指令可供通用型计算机或特殊计算机的处理器或其它可编程数据处理装置所组成的机器来执行，而指令经由计算机或其它可编程数据处理装置处理以便实施流程图和/或方块图中所说明的功能或操作。
在附图中示出了根据本公开各种实施例的系统、装置、方法及计算机程序产品可实施的架构、功能及操作的流程图及方块图。应当注意，在某些其它的实施例中，方块所述的操作可以不按图中所示的顺序进行。举例来说，两个图示相连接的方块事实上也可以同时执行，或根据所涉及的功能在某些情况下也可以按图标相反的顺序执行。此外还需注意，每个方块图和/或流程图的方块，以及方块图和/或流程图中方块的组合，可藉由基于专用硬件的系统来实施，或者藉由专用硬件与计算机指令的组合，来执行特定的功能或操作。
Claims (16)
1.一种不可逆电穿孔设备，其包括：
脉冲形成装置，其被配置为产生双极性脉冲；和
电极，其被配置为从脉冲形成装置接收双极性脉冲并适于将双极性脉冲施加到生物组织，
其中，双极性脉冲的总脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度被设置为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔，其中，所述双极性脉冲是多个正极性脉冲和多个负极性脉冲交替的，并且每两个脉冲之间有零电平的脉冲间隔。
2.根据权利要求1所述的不可逆电穿孔设备，其中，每个正极性脉冲和每个负极性脉冲的脉冲宽度分别至少为能够使得生物组织的细胞膜达到稳定充电状态的时间段。
3.根据权利要求1所述的不可逆电穿孔设备，其中，每个正极性脉冲和每个负极性脉冲的脉冲宽度分别至少为生物组织的细胞的充电时间常数的4到5倍。
4.根据权利要求1所述的不可逆电穿孔设备，其中，每个正极性脉冲和每个负极性脉冲的脉冲宽度为5到50微秒。
5.根据权利要求4所述的不可逆电穿孔设备，其中，每个正极性脉冲和每个负极性脉冲的脉冲宽度为5微秒。
6.根据权利要求1所述的不可逆电穿孔设备，其中，足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔的双极性脉冲在生物组织中产生的电场强度为1.5kV/cm到3kV/cm。
7.根据权利要求1所述的不可逆电穿孔设备，其中，足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔的双极性脉冲的总脉冲宽度为50微秒到150微秒。
8.根据权利要求1所述的不可逆电穿孔设备，还包括脉冲测量装置，其被配置为测量由脉冲形成装置产生的双极性脉冲的参数，并且控制单元根据由脉冲测量装置所测量的参数来控制脉冲形成装置，以产生具有期望参数的双极性脉冲。
9.根据权利要求1所述的不可逆电穿孔设备，其中，双极性脉冲为双极性方波脉冲。
10.根据权利要求1-9中任一所述的不可逆电穿孔设备，其中，脉冲形成装置重复产生双极性脉冲并通过电极将重复产生的双极性脉冲施加到生物组织。
11.一种肿瘤治疗装置，包括：
电源单元，用于为所述装置供电；
脉冲形成单元，包括全桥逆变电路，所述脉冲形成单元输出脉冲电流信号；
测量单元，配置为测量所述由脉冲形成单元输出的脉冲的参数，并提供给控制单元；
控制单元，根据所述测量单元提供的所述参数和用户输入参数来控制所述脉冲形成单元产生多个正极性脉冲和多个负极性脉冲交替的双极性脉冲，并且每两个脉冲之间有零电平的脉冲间隔，通过改变脉冲形成单元中的全桥逆变电路中的开关器件的导通时间、开断频率以及开断次数来改变输出脉冲的极性、脉宽、脉冲间隔、频率及脉冲个数；其中所述双极性脉冲的总脉冲宽度和在生物组织中产生的电场强度被设置为足以在生物组织的细胞膜上产生不可逆电穿孔。
12.如权利要求11所述的装置，还包括多路输出切换单元，将所述全桥逆变电路输出的脉冲电压经过不同的真空继电器输出到不同的外部电极上。
13.如权利要求11所述的装置，还包括脚踏板，设置为当脚踏板被松开时，暂停对患者输出脉冲，当脚踏板被踩下时，继续输出脉冲。
14.如权利要求11所述的装置，其中，当测量单元测得的脉冲个数达到预定个数时，所述控制单元使所述脉冲形成单元停止。
15.根据权利要求11所述的装置，其中，每个正极性脉冲和每个负极性脉冲的脉冲宽度为5到50微秒。
16.根据权利要求15所述的装置，其中，每个正极性脉冲和每个负极性脉冲的脉冲宽度为5微秒。
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