CN109651383A - 用于光敏剂的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于光敏剂的化合物，及其金属配合物，具有式(I‑a)和(I‑b)所示的结构。本发明所述的化合物通过对对位氟原子的亲核取代，在母体结构中引入官能团，从而实现功能化修饰。本发明所述的化合物的最大吸收波长可达到大于650nm，位于生物组织光学窗口(治疗窗口)的近红外区域，具有较深的生物组织穿透能力。此外，本发明所述的化合物毒副作用低、光毒性明显，因此在光动力治疗中有潜在的应用。

Description

用于光敏剂的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种用于卟啉光敏剂的化合物及其应用。
背景技术
癌症是严重威胁我们生命健康而又极难治愈的疾病之一，每年都有数百万人死于癌症。2018年全球癌症年报显示，中国癌症发病率、死亡率更是高居全球第一。全球每新增100个癌症患者，中国人就占了21个。全球每死亡100个癌症患者，中国人占将近24个。
目前临床主要还是通过手术、化疗、放疗等手段对癌症进行治疗。但它们在杀伤肿瘤细胞的同时，因为低的选择性和特异性，造成了严重的毒副作用。近年来，光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)因为特定的选择性、创伤小及毒副作用弱等优点，正逐渐成为临床诊断和治疗癌症的重要的手段之一。
光动力疗法的基本原理是：光敏剂在特定波长的光照射下，吸收能量到达激发态，激发态光敏剂与环境中氧气分子用，将能量传递给杨分子产生活性极强的活性氧(ROS)物种，活性氧与细胞相互作用，通过破坏肿瘤细胞、诱发免疫等方式引起肿瘤细胞死亡，从而达到癌症治疗的目的。
光动力抗癌的作用机制主要有3种：(1)直接细胞杀伤机制：PDT通过光敏剂吸收光子的能量跃迁到激发态，产生单线态或三重态氧，并通过其氧化作用来攻击细胞结构，导致细胞膜或蛋白质的氧化损伤，当氧化损伤的积累超过一定的阈值时，细胞便开始死亡。(2)免疫应答机制：PDT可一定程度上激活机体的抗肿瘤免疫反应，从而达到对自身的免疫保护，这一过程是靠急性期蛋白、蛋白酶、过氧化物酶、活性氧等物质完成的。(3)脉管损伤机制：肿瘤生长的营养来源主要是流经肿瘤组织的血管，因此破坏肿瘤的血液供应可延迟肿瘤的生长。PDT的优点在于它具有较好的局部治疗的特性。它可以在不伤及正常组织细胞的情况下，局部选择性地杀伤原发和复发的病灶组织细胞，并且可与化疗和放疗等传统抗癌手段同步实施，具有较好的抗癌协同作用，同时缩小了手术范围，在一定程度上改善了患者的愈后生活质量。
光敏剂作为吸收并传递能量的感光分子，在特定波长的光刺激下发生一系列的物理化学性质的变化，是影响光动力疗效的重要因素。
理想的光敏剂药物应具有以下特性：(1)选择性地滞留于病变组织，高效、低毒，便于排出体外；(2)红外光区或近红外光区内光敏性强，组织穿透力强；(3)特定波长光激发的三重态量子产率高，寿命长；(4)光照时具有强的光毒性，不光照时暗毒性小；(5)生理介质中溶解性良好，体内无聚集现象；(6)组分单一，结构明确，性质稳定，制备工艺简单，使用方便等。
目前临床正在使用或处于研究阶段的光敏剂，根据其化学结构和组成成分的不同可分为：(1)卟啉类：主要包括血卟啉单甲醚hematoporphyrin monomethyl ether，Photofrin，ALA/PpIX，苯并叶绿卟啉(BCPD)，维替泊芬(苯并卟啉单酸环A)等；(2)叶绿素类，主要包括二氢卟吩类，紫红素类，菌绿二氢卟吩类等；(3)染料类，主要包括酞菁类，萘酞菁类等。
卟啉是以卟吩为核的一系列衍生物的统称，因具有特殊的大π键共轭结构而在可见光、近红外光区有着强的吸收及高的单线态氧量子产率，成为最有潜力的光敏剂药物之一。其中以血卟啉衍生物、二血卟啉醚和Photofrin为代表，已获多国政府的药监部门批准应用于临床。卟啉不仅因为与癌细胞有特殊的亲和力，在医学研究中可做为检测癌症的光敏剂和抗癌药物，而且因为其特殊的结构及生理活性，自然界中广泛如动植物体内存在的血红素、叶绿素、细胞色素P-450等。随着人们对卟啉类物质研究的不断深入，以卟啉类光敏剂为核心的光动力疗法也逐渐成为继手术、放疗和化疗之外的第四种成熟的癌症治疗方法。近年来，随着人们对卟啉类物质研究的不断深入，利用卟啉独特的结构和性能为核心进行功能分子的设计、合成及应用的研究，受到了化学、生物学、医学等领域的广泛关注。
激发光的组织穿透深度也是光动力治疗的关键性因素。光动力治疗的效率同样依赖于激发光的穿透深度，这与组织的吸收和散射特性息息相关。
然而，传统的光敏剂在光动力治疗中通常被短波长光所激发，因此，它的组织穿透能力较差，成为治疗深层肿瘤的致命弱点。当光动力疗法中光敏剂的光吸收在红外近红外区乃至更长波长时，既可以使使其在组织传播过程中更深层的渗透和更少的衰减，又可有效增加光动力治疗对更深层次的肿瘤的治疗效果。其次，由于光波长增加，其自身光强度低，使光波对生物体的既有毒性也会降低。因此，卟啉类光敏剂的最长、最强吸收波长越大，在治疗过程中光穿透组织的深度就越大，就越有可能增强光动力治疗的效率。因此吸收近红外的卟啉光敏剂的设计与合成及其在光动力疗法中的应用是现今需要解决的问题。
发明内容
本发明的一个目的在于，提供一类可用作光敏剂的化合物，以合成的四苯基卟啉为母体，通过还原加氢的方法来改变其吸收波长。此外，本发明所述化合物还通过引入聚乙二醇(PEG)和环糊精来改善卟啉化合物的亲水性。
为解决上述问题，本发明提供一种用于光敏剂的化合物，及其金属配合物，具有式(I-a)和(I-b)所示的结构：
其中，Ar1～Ar4分别独立地表示全氟苯基或被含有-NH-、-OH、-SH-基团的直链或支链烷基单取代的多氟苯基。
在本发明一实施例中，Ar1～Ar4分别具有式i-Ar所示的结构：
其中，R1表示-F或含有-NH-、-OH或-SH-基团的直链或支链烷基；n表示2～5的整数。
在本发明一实施例中，Ar1～Ar4分别具有式i-Ar-1所示的结构：
其中，R2表示-F，R3表示含有-NH-、-OH或-SH-基团的直链或支链烷基。
在本发明一实施例中，R3具有式(i-R-1)或(i-R-2)所示的结构：
其中，m表示1～5的整数。
在本发明一实施例中，所述金属配合物具有式(I-M-a)和(I-M-b)所示的结构：
其中，M为Zn，Mn或Fe。
在本发明一较佳实施例中提供一种用于光敏剂的化合物，所述化合物为选自化合物1～6中的任意一种：
本发明还提供一种光敏剂，包含上述化合物和/或其金属配合物中的任意一种或几种混合。
本发明还提供上述化合物和/或其金属配合物，或上述光敏剂，在光动力治疗中的应用。
氟原子常常被认为在原子半径和氢原子有相近，具有模拟效应，常常被用来取代药物分子中的氢原子进行新药研发。相较于传统药物，含氟药物具备独一无二的优良特性：由于氟原子极强的电负性，在药物分子与靶点蛋白的作用中，往往与靶点蛋白以“氢键”的作用方式增强药物与靶点的结合作用，从而提高药物的活性。此外，药物引入氟原子后，增加脂溶性，使其更容易穿透细胞膜，可有效增强药物分子的生物利用度。含氟药物相比于其他药物而言，由于碳原子和氟原子间的化学键很强，往往可以提高药物的代谢稳定性，使药效更为强劲持久。添加氟原子之后，药物可进入人体血液的浓度更高。含氟药物可以在保证同等药效的前提下，降低服药次数或者降低药剂用量。其药物分子引入氟原子之后，还具备识别靶点的差异性，从而进行更有有效的精准治疗。
在本发明中，以合成四(五氟苯基)卟啉为母体，通过对对位氟原子的亲核取代，在母体结构中引入官能团，从而实现功能化修饰。实验表明，本发明的化合物的最大吸收波长均大于650nm，位于生物组织光学窗口(治疗窗口)的近红外区域，具有较深的生物组织穿透能力。同时本发明所述的化合物合成工艺简单，且具有毒副作用低、光毒性明显等特点，因而在光动力治疗中有潜在的应用。
附图说明
图1为化合物1的紫外-可见光吸收光谱；
图2为化合物2的紫外-可见光吸收光谱；
图3为化合物3的紫外-可见光吸收光谱；
图4为化合物4的紫外-可见光吸收光谱；
图5为化合物5的紫外-可见光吸收光谱；
图6为化合物6的紫外-可见光吸收光谱；
图7为在光照条件下光敏剂1产生的1O2对捕获剂DPBF紫外-可见光吸收的影响；
图8为在光照条件下光敏剂4产生的1O2对捕获剂DPBF紫外-可见光吸收的影响；
图9为MTT法测定的化合物1及光敏剂1的细胞暗毒性；
图10为MTT法测定的化合物4及光敏剂4的细胞暗毒性；
图11为MTT法测定的化合物1及光敏剂1的细胞光毒性；
图12为MTT法测定的化合物4及光敏剂4的细胞光毒性。
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的优选实施例，证明本发明可以实施，所述实施例可以向本领域中的技术人员完整介绍本发明，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
在本发明实施例中，核磁共振氢谱(1HNMR)是在Bruker AV400Spectrophotometer上测得的，工作频率为400MHz，四甲基硅烷作为内标，样品溶解在氘代氯仿中。紫外-可见吸收光谱(UV-Vis)化合物的紫外-可见吸收光谱是在赛默飞世尔科技有限公司生产紫外-可见分光光度计上测得的，仪器型号为Evolution 220UV-Vis，光谱扫描范围从300nm到800nm。以DPBF为单线态氧捕获剂测试光敏剂产生单线态氧的性能。以人肺癌细胞(A549)为研究对象，采用MTT法测试细胞毒性，通过分光光度酶标仪测定吸光度。
实施例1.化合物1及光敏剂1
在本实施例中，提供化合物1，可作为光敏剂1。所述化合物1结构为
所述化合物1的合成路径为：
所述化合物1的具体制备方法包含以下步骤：
(1)将干燥的二氯甲烷加入三口烧瓶中，并在磁力搅拌下通氮气10min。随后将五氟苯甲醛(0.5mL，4mmol)和新蒸吡咯(0.28mL，4mmol)按照摩尔比1：1的比例加入反应瓶中，通氮气下继续搅拌30min。然后，在氮气保护下，以活化分子筛作除水剂，在氮气保护下以三氟化硼乙醚(0.3mL，0.4mml)为催化剂室温避光反应4小时。然后向反应体系中加入卟啉当量的对四氯苯醌(983.52mg，4mmol)作为氧化剂，45℃回流2小时后冷却至室温。通过减压蒸馏浓缩后，以石油醚/二氯甲烷(2:1，v/v)为洗脱剂进行硅胶柱层析分离得到四(五氟苯基)卟啉。产率为41％。1H NMR(400MHz,CDCl3),δppm:8.85(s,8H,β-CH),-3.0(s,2H,-NH-)，19FNMR(400MHz,CDCl3),δppm:-136.51(m,8F,o-F),-151.20(t,4F,p-F),-161.32(m,8F,m-F)。
(2)在氮气保护下，将步骤(1)获得的四(五氟苯基)卟啉(500mg，0.51mmol)和无水碳酸钾(380mg，2.75mmol)溶解于无水吡啶中。
随后加入对甲苯磺酰肼(475mg，2.55mmol)，105℃回流避光反应完全。反应结束后，检测至650nm处吸收峰达到最大值。随后使反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯/水(2:1，300mL)回流1小时，待溶液冷却后有机相分别用6mol/L的盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤萃取3次，萃取液经无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂。将得到的粗产物固体硅胶柱层析分离，使用二氯甲烷/正己烷(1:3,v/v)作为洗脱液。真空干燥后得到化合物1，即为本发明所述的近红外光吸收的光敏剂1，产率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3),δppm:8.65-8.25(m,6H,β-CH),4.24(s,4H,β-CH2),-1.6(s,2H,-NH-)。
实施例2.化合物2及光敏剂2
在本实施例中，提供化合物2，可作为光敏剂2。所述化合物2结构为
所述化合物2的合成路径为：
所述化合物2的具体制备方法为：按照实施例1的步骤获得化合物1，随后将化合物1溶解于干燥DMF中，在氮气保护下向反应体系加入5当量的无水碳酸钾及6-氨基-1-己醇，40℃避光反应4小时。反应结束后，以二氯甲烷及饱和氯化钠水溶液萃取洗涤后，收集有机相并干燥后蒸除溶剂，经过柱分离后得到对位单取代的化合物2(TF19PC-NH-C6-OH)，即为本发明所述的近红外光吸收的光敏剂2。
实施例3.化合物3及光敏剂3
在本实施例中，提供化合物3，可作为光敏剂3。所述化合物3结构为
所述化合物3的合成路径为：
所述化合物3的具体制备方法包含以下步骤：按照实施例1的步骤获得化合物1备用，将甘氨酸甲酯盐酸盐和无水碳酸钾溶解于无水四氢呋喃中，氮气保护下搅拌30min后加入化合物1继续搅拌至溶解。随后，在氮气氛围下避光回流反应10小时，反应体系冷却至室温后通过洗涤、萃取得到含有目标产物的有机相。干燥并蒸除溶剂后，经过柱分离后获得化合物3，即为本发明所述的近红外光吸收的光敏剂3。
实施例4.化合物4及光敏剂4
在本实施例中，提供化合物4，可作为光敏剂4。所述化合物4结构为
所述化合物4的合成路径为：
所述化合物1的具体制备方法包含以下步骤：
(1)将干燥的二氯甲烷加入三口烧瓶中，并在磁力搅拌下通氮气10min。随后将五氟苯甲醛(0.5mL，4mmol)和新蒸吡咯(0.28mL，4mmol)按照摩尔比1：1的比例加入反应瓶中，通氮气下继续搅拌30min。然后，在氮气保护下，以活化分子筛作除水剂，在氮气保护下以三氟化硼乙醚(0.3mL，0.4mml)为催化剂室温避光反应4小时。然后向反应体系中加入卟啉当量的对四氯苯醌(983.52mg，4mmol)作为氧化剂，45℃回流2小时后冷却至室温。通过减压蒸馏浓缩后，以石油醚/二氯甲烷(2:1，v/v)为洗脱剂进行硅胶柱层析分离得到四(五氟苯基)卟啉。产率为41％。1H NMR(400MHz,CDCl3),δppm:8.85(s,8H,β-CH),-3.0(s,2H,-NH-)，19FNMR(400MHz,CDCl3),δppm:-136.51(m,8F,o-F),-151.20(t,4F,p-F),-161.32(m,8F,m-F)。
(2)在氮气保护下，将步骤(1)获得的四(五氟苯基)卟啉(500mg，0.51mmol)和无水碳酸钾(760mg，5.50mmol)溶解于无水吡啶中。随后加入对甲苯磺酰肼(950mg，5.10mmol)，105℃回流避光反应完全。每2小时向反应体系补加无水碳酸钾(760mg，5.50mmol)及对甲苯磺酰肼(950mg，5.10mmol)，共反应8小时。随后使反应体系冷却至室温后再次加入无水碳酸钾(760mg，5.50mmol)及对甲苯磺酰肼(950mg，5.10mmol)。反应1小时后，在氮气保护下加入乙酸乙酯/水(2:1，300mL)回流2小时，待溶液冷却后有机相分别用6mol/L的盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤萃取3次，萃取液经无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂。将得到的粗产物固体硅胶柱层析分离，使用二氯甲烷/正己烷(1:1,v/v)作为洗脱液。真空干燥后得到化合物4，即为本发明所述的近红外光吸收的光敏剂4。产率为75％。1H NMR(400MHz,CDCl3),δppm:8.04(d,4H,β-CH),4.04(s,8H,β-CH2),-1.52(s,2H,-NH-)。
实施例5.化合物5及光敏剂5
在本实施例中，提供化合物5，可作为光敏剂5。所述化合物5结构为
所述化合物5的合成路径为：
所述化合物5的具体制备方法为：按照实施例4的步骤获得化合物4，随后将化合物4溶解于干燥DMF中，在氮气保护下向反应体系加入5当量的无水碳酸钾及6-氨基-1-己醇，40℃避光反应4小时。反应结束后，以二氯甲烷及饱和氯化钠水溶液萃取洗涤后，收集有机相并干燥后蒸除溶剂，经过柱分离后得到对位单取代的化合物5(TF19PB-NH-C6-OH)，即为本发明所述的近红外光吸收的光敏剂5。
实施例6.化合物6及光敏剂6
在本实施例中，提供化合物6，可作为光敏剂6。所述化合物6结构为
所述化合物6的合成路径为：
所述化合物6的具体制备方法包含以下步骤：按照实施例1的步骤获得化合物1备用，将甘氨酸甲酯盐酸盐和无水碳酸钾溶解于无水四氢呋喃中，氮气保护下搅拌30min后加入化合物1继续搅拌至溶解。随后，在氮气氛围下避光回流反应10小时，反应体系冷却至室温后通过洗涤、萃取得到含有目标产物的有机相。干燥并蒸除溶剂后，经过柱分离后获得四(4-甲氧基羰基甲氨基)四氟苯基卟啉。
随后，在氮气保护下将四(4-甲氧基羰基甲氨基)四氟苯基卟啉溶解于无水吡啶中。随后加入对甲苯磺酰肼，105℃回流避光反应完全。每2小时向反应体系补加5倍卟啉当量的对甲苯磺酰肼及无水碳酸钾，直至750nm处吸收峰强度不再增加且650nm处吸收峰几乎消失。随后使反应体系冷却至室温后，在氮气保护下加入对甲苯磺酰肼，室温反应8小时。随后再加入乙酸乙酯和水回流1小时，待反应体系冷却后有机相分别用6mol/L的盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤萃取，干燥后旋蒸除去溶剂，并将得到的粗产物固体硅胶柱层析分离后得到化合物6，即为本发明所述的近红外光吸收的光敏剂6。
实施例7.验证实验
1.光吸收特性
以赛默飞世尔科技有限公司生产的紫外-可见分光光度计测量实施例1至实施例6的化合物1至化合物6的紫外-可见吸收光谱。仪器型号为Evolution 220UV-Vis，光谱扫描范围从300nm到800nm。获得如图1至图6所示的紫外-可见吸收光谱，从而获得了本发明所述光敏剂1至光敏剂6的光吸收特性。
2.产生单线态氧的性能
以DPBF为单线态氧捕获剂，测定光照时单线态氧的产生，获得了图7所示的在光照条件下光敏剂1产生的1O2(单线态氧)对捕获剂DPBF紫外-可见光吸收的影响示意图。相同地，以DPBF为单线态氧捕获剂，测定光照时单线态氧的产生，获得了图7所示的在光照条件下光敏剂4产生的1O2(单线态氧)对捕获剂DPBF紫外-可见光吸收的影响示意图
3.细胞暗毒性与细胞光毒性；
为了进一步研究本发明所述卟啉光敏剂在光动力治疗中的应用，发明人还进行了体外细胞的实验。以人肺癌细胞A549为研究对象，采用MTT法分别测定了光敏剂1和光敏剂4(最高卟啉浓度50μg/mL及80μg/mL)在无光照条件和光照条件下的细胞毒性，获得图9所述的光敏剂1和光敏剂4的细胞暗毒性，以及，图10所述的光敏剂1和卟啉光敏剂4的细胞光毒性。如图9和图10所示的，实验结果表明：在无光照条件下，本发明所述的光敏剂1和光敏剂4都没有细胞毒性，细胞成活率在90％以上；在光照条件下，本发明所述的光敏剂1和光敏剂4都体现了明显的细胞毒性，两种化合物实验中最高浓度的细胞成活率都不高于35％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种用于光敏剂的化合物，及其金属配合物，具有式(I-a)和(I-b)所示的结构：
其中，Ar1～Ar4分别独立地表示全氟苯基或被含有-NH-、-OH、-SH-基团的直链或支链烷基单取代的多氟苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1～Ar4分别具有式i-Ar所示的结构：
其中，R1表示-F或含有-NH-、-OH或-SH-基团的直链或支链烷基；n表示2～5的整数。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1～Ar4分别具有式i-Ar-1所示的结构：
其中，R2表示-F，R3表示含有-NH-、-OH或-SH-基团的直链或支链烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R3具有式(i-R-1)或(i-R-2)所示的结构：
其中，m表示1～5的整数。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的化合物，其特征在于，所述金属配合物具有式(I-M-a)和(I-M-b)所示的结构：
其中，M为Zn，Mn或Fe。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为选自化合物1～6中的任意一种：
7.一种光敏剂，包含权利要求1至6中任意一项所述的化合物或其金属配合物中的一种或几种混合。
8.如权利要求1至6中任意一项所述的化合物或其金属配合物，或权利要求7所述的光敏剂在光动力治疗中的应用。
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