CN109640928A - 口腔护理组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种口腔护理组合物，其包含硅酸钙、1重量％至20重量％的磷酸钾盐、选自磷酸二氢钙、硫酸钙半水合物或其混合物的小管封闭增强剂以及生理上可接受的载体，其中所述硅酸钙和所述磷酸钾盐以10:1至1:5的重量比存在。

Description

口腔护理组合物
技术领域
本发明涉及口腔护理组合物，如牙膏、粉末、香口胶(gums)、漱口剂等。特别地，本发明涉及包含硅酸钙、磷酸钾盐和小管封闭增强剂的口腔护理组合物，其实现牙齿的敏感性降低和/或再矿化。本发明还涉及此类组合物用于治疗个体的牙齿过敏和/或使个体的牙齿再矿化和/或增白的用途。
背景技术
牙齿过敏是影响高达20％成人群体的暂时诱导性痛觉。过敏牙齿可对温度、压力或化学作用敏感。
牙齿的牙本质通常含有称为小管(tubules)的通道，所述通道提供牙齿的内部牙髓区域和外部牙根表面之间的渗透流。牙齿过敏可能与暴露的牙根表面的普遍增加有关，暴露的牙根表面是由于牙周病、牙刷磨损或接近牙本质釉质接合部的薄釉质的周期性负荷疲劳(cyclic loading fatigue)所致。当牙根表面暴露时，牙本质小管也被暴露。
牙齿过敏的目前可接受的理论是流体动力学理论，其基于开放暴露的牙本质小管允许流体流过小管的理念。该流动激发牙髓中的神经末梢。在SEM(扫描电子显微镜检查)中观察到的敏感牙齿的临床复制品揭示不同数量的开放或部分堵塞的牙本质小管。
治疗牙齿过敏有不同的方法。一种方法是通过使用包含锶离子、钾盐(如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾等)的“神经去极化剂(nerve-depolarising agent)”来降低敏感性牙齿中的神经的兴奋性。这些神经去极化剂通过干扰疼痛刺激的神经转导起作用，使神经较不敏感。
另一种方法是使用完全或部分堵塞小管的“小管封闭剂”(tubule blockingagents)，如聚苯乙烯珠粒、磷灰石、聚丙烯酸、矿物锂蒙脱石粘土等。这些小管封闭剂通过物理封闭牙本质小管的暴露末端从而减少牙本质流体运动并减少与流体动力学理论所描述的剪切应力相关的刺激来起作用。
理想的小管封闭剂应当导致更快和持久的小管堵塞。可通过在牙本质表面上和/或牙本质小管内沉积矿物晶体来实现小管堵塞。矿物晶体在牙本质表面上的浅表沉积可提供短期缓解，但沉淀物可通过每天刷洗和/或通过唾液和/或饮用酸性饮料来去除。牙本质小管内的堵塞提供具有长期益处的有效治疗。
仍然需要用更有效的方法治疗牙齿过敏。本发明人现已意外地发现包含硅酸钙、磷酸钾盐和小管封闭增强剂(tubule blockage enhancer)的口腔护理组合物提供优异的小管封闭功效以降低牙齿敏感性。另外，此类组合物还可增强牙齿再矿化功效和/或微粒牙齿增白剂在牙齿表面上的沉积以提供牙齿增白益处。
另外的信息
WO 2008/068149 A(Unilever)公开了一种口腔护理产品，其包括第一组合物，所述第一组合物包含不是磷酸钙盐的不溶性钙盐；包含磷酸根离子源的第二独立组合物；以及用于将每种组合物递送至牙齿表面的工具。优选的不溶性钙盐是硅酸钙。
以上公开并未描述一种口腔护理组合物，其包含硅酸钙、1重量％至20重量％的磷酸钾盐以及选自磷酸二氢钙、硫酸钙半水合物或其混合物的小管封闭增强剂，其中所述硅酸钙和所述磷酸钾盐以10:1至1:5的重量比存在，并且尤其地，此类口腔护理组合物可治疗牙齿过敏和/或增强牙齿再矿化功效。
测试和定义
洁齿剂
出于本发明的目的，“洁齿剂”意指用于清洁口腔中的牙齿或其它表面的膏糊、粉末、液体、胶或其它制剂。
牙膏
出于本发明的目的，“牙膏”意指与牙刷一起使用的膏糊或凝胶洁齿剂。尤其优选适于通过刷洗约两分钟来清洁牙齿的牙膏。
粒径
出于本发明的目的，“粒径”意指D50粒径。微粒材料的D50粒径是其中50wt％的颗粒直径更大且50wt％的颗粒直径更小的粒径直径。出于本发明的目的，使用MalvernMastersizer 2000和Malvern ZetaSizer Nano系列测量粒径和分布。
复合颗粒
出于本发明的目的，“复合颗粒”意指包括第一组分核芯和第二组分涂层的颗粒，其中所述核芯和所述涂层由不同材料构成。
折射率：
在25℃的温度和589nm的波长下引用折射率。
小管封闭增强剂
出于本发明的目的，“小管封闭增强剂”意指一种材料，其有助于活性物如硅酸钙和/或其它有益剂从组合物的连续相中沉积至牙本质表面上和/或牙本质小管中，以诱导原位生成堵塞牙本质小管和/或其暴露的开放端的磷酸钙。如本文所用的有益剂意指通常递送至人牙齿和/或口腔(包括牙龈)以增强或改善那些牙齿组织的特征的活性物。
pH
在大气压力和25℃的温度下引用pH。当提及口腔护理组合物的pH时，这意味着当5重量份组合物在25℃下均匀分散和/或溶解在20重量份纯水中时测量的pH。特别地，pH可通过将5g口腔护理组合物与20mL水手动混合30s，然后立即用指示剂或pH计测试pH来测量。
溶解性
出于本发明的目的，“可溶”和“不溶”意指源(例如，如钙盐)在25℃和大气压力下在水中的溶解性。“可溶”意指源溶解在水中以得到浓度为至少0.1摩尔/升的溶液。“不溶”意指源溶解在水中以得到浓度小于0.001摩尔/升的溶液。因此，“微溶”被定义为意指源溶解在水中以得到浓度大于0.001摩尔/升且小于0.1摩尔/升的溶液。
水合水
出于本发明的目的，“水合水”意指以一定方式与物质化学结合的水，该方式使得可通过加热去除该水而基本上不改变该物质的化学组成。特别地，仅可在加热至高于200℃时被去除的水。使用利用Netzsch TG仪器进行的热重分析(TGA)来测量水分损失。在N2气氛下在30至900℃范围内以10度/min的加热速率进行TGA。
基本上不含
出于本发明的目的，“基本上不含”意指基于口腔护理组合物的总重量，小于1.5重量％，且优选小于1.0重量％，且更优选小于0.75重量％，且仍更优选小于0.5重量％，且甚至更优选小于0.1重量％，且最优选0.0重量％至0.01重量％，包括其中所包含的所有范围。
双相
出于本发明的目的，“双相”意指具有物理分离的两个独立相的组合物。
无水组合物
出于本发明的目的，“无水组合物”意指所述组合物的水含量以所述口腔护理组合物的总重量计小于1.5％、优选0.0％至0.75％。
粘度
牙膏的粘度是用布氏粘度计(Brookfield Viscometer)4号转子并且以5rpm的速度在室温(25℃)下获得的值。除非另有说明，否则值以厘泊(cP＝mPa.s)引用。
再矿化
出于本发明的目的，“再矿化”意指牙齿上原位(即，在口腔中)产生磷酸钙(包括牙齿上10nm至20微米、优选75nm至10微米且最优选150nm至5微米厚的层，包括其中所包含的所有范围)，以通过产生这种新的磷酸钙来降低牙齿敏感性、龋齿的可能性，使釉质再生和/或通过增白来改善牙齿的外观。
杂项
除了在实施例中或者另有明确指示的情况下以外，本说明书中指示材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数字均可任选地被理解为由词语“约”修饰。
除非另有说明，否则所有量均以最终口腔护理组合物的重量计。
应当注意，在指定值的任何范围时，任何特定的上限值均可与任何特定的下限值相关联。
为避免疑义，词语“包括”意在意指“包含”，但不一定是“由……组成”或“由……构成”。换句话说，所列的步骤或选项不必是穷尽性的。
本文所发现的本发明的公开内容应被认为涵盖多重从属于彼此的权利要求中所发现的所有实施方案，而不论权利要求被发现没有多重从属或冗余的事实。
当关于本发明的一个具体方面(例如本发明的组合物)公开一个特征时，该公开也被认为比照适用于本发明的任何其它方面(例如本发明的方法)。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种口腔护理组合物，其包含：
a)硅酸钙；
b)1重量％至20重量％的磷酸钾盐；
c)小管封闭增强剂，其选自磷酸二氢钙、硫酸钙半水合物或其混合物；和
d)生理上可接受的载体；
其中所述硅酸钙和所述磷酸钾盐以10:1至1:5的重量比存在。
在第二方面，本发明涉及一种包装的口腔护理产品，其包含本发明的第一方面的口腔护理组合物。
在第三方面，本发明涉及降低个体的牙齿的敏感性和/或使个体的牙齿再矿化和/或增白的方法，其包括将所述第一方面的任何实施方案的口腔护理组合物施加至所述个体的所述牙齿的至少一个表面的步骤。
在考虑以下详细描述和实施例后，本发明的所有其它方面将更容易变得明显。
具体实施方式
现已发现包含硅酸钙、磷酸钾盐和小管封闭增强剂的口腔护理组合物提供优异的小管封闭功效以降低牙齿敏感性。另外，此类组合物还可增强牙齿再矿化功效和/或微粒牙齿增白剂在牙齿表面上的沉积以提供牙齿增白益处。
硅酸钙
在优选的实施方案中，使用硅酸钙，其具有低水溶性并且可以名称Sorbosil CA40由PQ公司商购。在另一优选的实施方案中，硅酸钙是不溶的，作为复合材料氧化钙-二氧化硅(CaO-SiO2)存在，其描述于例如作为WO 2008/01517(Unilever)公开的国际专利申请中，该国际专利申请在此以引用方式整体并入。对于硅酸钙复合材料，钙与硅(Ca:Si)的原子比可以是1:30至5:1。Ca:Si比优选1:20至3:1，且更优选1:10至3:1，且最优选约1:7至3:1。硅酸钙可包括硅酸一钙、硅酸二钙或硅酸三钙。硅酸钙可以呈结晶或无定形状态，或者甚至呈中孔状态。
除了氧化钙、二氧化硅之外，包含未水合的硅酸钙的颗粒可包含其它组分，例如金属阳离子、阴离子(如磷酸根)等。然而，优选颗粒包含氧化钙、二氧化硅，其量为以所述颗粒的重量计至少70％、更优选至少80％、仍更优选至少90％且甚至更优选至少95％。最优选地，颗粒由(或至少基本上由)氧化钙、二氧化硅组成。
在另一优选的实施方案中，硅酸钙为硅酸钙水合物。用于本发明中的硅酸钙水合物至少包含氧化钙(CaO)、二氧化硅(SiO2)和水。与未水合的常规硅酸钙相比，硅酸钙水合物包含以硅酸钙水合物的重量计至少5％、优选至少10％、更优选至少15％、甚至更优选至少20％且最优选至少25％的量的水合水。水含量通常以硅酸钙水合物的重量计不大于50％，更优选不大于40％，甚至更优选不大于35％且最优选不大于30％。
硅酸钙水合物优选包含以硅酸钙水合物的重量计至少20％、更优选至少30％、仍更优选至少40％且最优选至少55％的二氧化硅。二氧化硅含量优选以硅酸钙水合物的重量计不大于70％，更优选不大于65％且最优选不大于60％。
为了提供再矿化所需的钙，硅酸钙水合物优选包含以硅酸钙水合物的重量计至少5％、更优选至少7％、仍更优选至少10％、甚至更优选至少12％且最优选至少15％的量的氧化钙。氧化钙含量通常以硅酸钙水合物的重量计不大于50％，更优选不大于40％，甚至更优选不大于30％且最优选不大于25％。
硅酸钙水合物优选包含原子比(Ca:Si)小于3:1、更优选小于1:1、仍更优选1:1.5至1:4且最优选1:1.7至1:3的Ca和Si。
硅酸钙可以是无定形或至少部分结晶或中孔性的。硅酸钙优选是微粒，因为这允许与牙组织接触的最大表面积。因此优选地，所述组合物包含含有硅酸钙的颗粒。优选10重量％至100重量％且尤其是25重量％至100重量％且最尤其是70重量％至100重量％的用于本发明中的包含硅酸钙的颗粒具有100nm至小于50微米、优选500nm至30微米、更优选1微米至20微米、最优选1微米至10微米的粒径。
除了氧化钙、二氧化硅和水之外，包含硅酸钙水合物的颗粒可包含其它组分，例如金属阳离子、阴离子(如磷酸根)等。然而，优选颗粒包含CaO、SiO2和水，其量为以所述颗粒的重量计至少70％、更优选至少80％、仍更优选至少90％且甚至更优选至少95％。最优选地，颗粒由(或至少基本上由)CaO、SiO2和水组成。
通常，本发明的口腔护理组合物基于口腔护理组合物的总重量，包含1重量％至80重量％、更优选3重量％至50重量％、最优选5重量％至30重量％的硅酸钙，并且包括其中所包含的所有范围。
磷酸钾盐
适用于本发明中的磷酸钾盐能够与所用的硅酸钙反应以原位形成羟基磷灰石。
可用于本发明中的磷酸钾盐包括磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或其混合物。
在一个优选的实施方案中，磷酸钾盐包括或者是磷酸二氢钾。
在另一优选的实施方案中，磷酸钾盐包括或者是磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的混合物。所述混合物优选包含重量比为20:1至1:10、更优选10:1至1:1的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾。
优选地，磷酸钾盐产生具有pH 4.0至10.0、更优选5.0至8.0且最优选5.5至7.5的口腔护理组合物。
本发明的口腔护理组合物基于口腔护理组合物的总重量包含1重量％至20重量％、更优选3重量％至18重量％、最优选5重量％至10重量％的磷酸钾盐，并且包括其中所包含的所有范围。
口腔护理组合物包含重量比为10:1至1:5、优选5:1至1:3、最优选3:1至1:1的硅酸钙和磷酸钾盐。
小管封闭增强剂
适用于本发明中的小管封闭增强剂仅限于该小管封闭增强剂可用于口中的范围。在优选的实施方案中，小管封闭增强剂在口中提供大量的钙离子并且廉价且丰富。在尤其优选的实施方案中，小管封闭增强剂是钙盐。
已发现在本发明中用作小管封闭增强剂的材料是生物相容的，且经历与水的快速反应并且完全再吸收至牙齿表面上，因此它可用于帮助口腔护理活性物如硅酸钙和/或其它有益剂沉积至牙齿表面上。
小管封闭增强剂选自磷酸二氢钙、硫酸钙半水合物或其混合物。
通常，本发明的口腔护理组合物基于口腔护理组合物的总重量包含0.1重量％至20重量％、更优选0.2重量％至15重量％、仍更优选0.5重量％至10重量％、最优选1重量％至5重量％的小管封闭增强剂，并且包括其中所包含的所有范围。
口腔护理组合物优选包含重量比为20:1至1:5、更优选15:1至1:3、最优选10:1至1:1的硅酸钙和小管封闭增强剂。
载体
本发明的组合物是口腔护理组合物，并且通常包含生理上可接受的载体。载体优选至少包含表面活性剂、增稠剂、湿润剂或其组合。
优选地，口腔护理组合物包含表面活性剂。优选地，所述组合物包含以所述组合物的重量计至少0.01％、更优选至少0.1％且最优选0.5％至7％的表面活性剂。适合的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂，如以下的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐：C8至C18烷基硫酸盐(例如月桂基硫酸钠)、C8至C18烷基磺基琥珀酸盐(例如磺基琥珀酸钠二辛酯)、C8至C18烷基磺基乙酸盐(如月桂基磺基乙酸钠)、C8至C18烷基肌氨酸盐(如月桂基肌氨酸钠)、C8至C18烷基磷酸盐(其可以任选包含高达10个氧化乙烯和/或氧化丙烯单元)以及硫酸化甘油单酯。其它适合的表面活性剂包括非离子型表面活性剂，如任选的聚乙氧基化脂肪酸山梨糖醇酐酯、乙氧基化脂肪酸、聚乙二醇的酯、脂肪酸甘油单酯和脂肪酸甘油二酯的乙氧基化物、以及氧化乙烯/氧化丙烯嵌段聚合物。其它适合的表面活性剂包括两性表面活性剂，如甜菜碱或磺基甜菜碱。还可使用任何上述材料的混合物。更优选地，表面活性剂包括或者是阴离子型表面活性剂。优选的阴离子型表面活性剂为月桂基硫酸钠和/或十二烷基苯磺酸钠。最优选地，表面活性剂是月桂基硫酸钠、椰油硫酸钠(sodium coco sulfate)、椰油酰胺基丙基甜菜碱或其混合物。
增稠剂也可用于本发明，并且仅限于可将该增稠剂添加至适用于口中的组合物中的范围。可用于本发明中的增稠剂类型的说明性实例包括羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、黄蓍胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、藻酸钠、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、爱尔兰藓(Irish moss)、淀粉、改性淀粉、基于二氧化硅的增稠剂，包括二氧化硅气凝胶、硅酸镁铝(例如Veegum)、卡波姆(Carbomer)(交联的丙烯酸酯)和其混合物。
通常，优选黄原胶和/或羧甲基纤维素钠和/或卡波姆。当采用卡波姆时，期望具有至少700,000的重均分子量的那些，并且期望优选具有至少1,200,000的分子量的那些，且最优选具有至少约2,500,000的分子量的那些。本文也可以使用卡波姆的混合物。
在尤其优选的实施方案中，卡波姆是Synthalen PNC、Synthalen KP或其混合物。其已被描述为高分子量且交联的聚丙烯酸，并且通过CAS号9063-87-0被标识。这些类型的材料可从供应商如Sigma商购。
在另一尤其优选的实施方案中，所用的羧甲基纤维素钠(SCMC)是SCMC 9H。其已被描述为具有与吡喃葡萄糖主链单体的羟基结合的羧甲基的纤维素衍生物的钠盐，并且通过CAS号9004-32-4被标识。其可从供应商如Alfa Chem获得。
在另一尤其优选的实施方案中，增稠剂是黄原胶。
增稠剂基于口腔护理组合物的总重量通常占所述组合物的0.01重量％至约10重量％，更优选0.1重量％至9重量％，且最优选0.1重量％至5重量％，并包括其中所包含的所有范围。
当本发明的口腔护理组合物是牙膏或凝胶时，其通常具有约30,000至180,000厘泊且优选60,000至170,000厘泊且最优选65,000至165,000厘泊的粘度。
适合的湿润剂优选用于本发明的口腔护理组合物中，并且它们包括例如甘油、山梨糖醇、丙二醇、二丙二醇、二甘油、三醋精、矿物油、聚乙二醇(优选PEG-400)、烷烃二醇(如丁二醇和己二醇)、乙醇、戊二醇或其混合物。甘油、聚乙二醇、山梨糖醇或其混合物是优选的湿润剂。湿润剂可以按口腔护理组合物的重量计10％至90％的范围存在。更优选地，载体湿润剂基于所述组合物的总重量占所述组合物的25重量％至80重量％，且最优选30重量％至60重量％，并且包括其中所包含的所有范围。
任选组分
口腔护理组合物可进一步包含通常递送至人牙齿和/或口腔(包括牙龈)以增强或改善那些牙齿组织的特征的有益剂。关于可用于本发明中的有益剂的唯一限制是它们适用于口中。通常，有益剂包括着色剂、生物矿化剂、抗细菌剂或其混合物。例如，着色剂，如微粒增白剂和颜料，优选微粒增白剂。优选地，当使用时，颜料是在CIELAB体系中具有220至320度的色调角h的紫色或蓝色。这些颜料可选自国际颜色索引(the Colour IndexInternational)中列出的那些中的一种或多种，其被列为颜料蓝1直至颜料蓝83和颜料紫1直至颜料紫56；用于牙釉质再矿化的生物矿化剂可以是以下中的一种或多种：无定形磷酸钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙；碳酸钙、缺钙羟基磷灰石(Ca9(HPO4)(PO4)5OH)、磷酸氢钙(CaHPO4)、磷酸氢钙脱水物(CaHPO4·2H2O)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、一水合磷酸一钙(Ca(H2PO4)2·H2O)、磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6·5H2O)和磷酸四钙(Ca4(PO4)2O)；抗细菌剂可选自以下中的一种或多种：金属盐，其中所述金属选自锌、铜、银或其混合物，三氯生(triclosan)、单磷酸三氯生(triclosan monophosphate)、三氯卡班(triclocarban)、姜黄素、季铵化合物、二双胍和长链叔胺，优选锌盐，包括氧化锌、氯化锌、乙酸锌、抗坏血酸锌、硫酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌、乳酸锌、过氧化锌、氟化锌、硫酸锌铵、溴化锌、碘化锌、葡萄糖酸锌、酒石酸锌、琥珀酸锌、甲酸锌、苯酚磺酸锌、水杨酸锌、甘油磷酸锌或其混合物。
有益剂优选是微粒，因为这允许与牙组织接触的最大表面积。
在一个优选的实施方案中，有益剂是用于牙齿增白的微粒增白剂。
通常，微粒增白剂包含适于在物理上且立即改善牙齿特征且尤其是增白牙齿的材料。为了提供优异的增白效果，所述材料优选具有至少1.9、更优选至少2.0、甚至更优选至少2.2、甚至仍更优选至少2.4且最优选至少2.5的高折射率。所述材料的最大折射率不受特别限制，但优选最高达4.0。优选地，所述材料具有1.9至4.0范围的折射率。
特别适合的材料是金属化合物，且优选的是金属选自锌(Zn)、钛(Ti)、锆(Zr)或其组合的化合物。优选地，金属化合物是(或至少包括)金属氧化物如二氧化钛(TiO2)、氧化锌(ZnO)、二氧化锆(ZrO2)或其组合。另外，微粒增白剂还可包括非金属氧化物，如一氧化硅(SiO)。
在一个优选的实施方案中，微粒增白剂包含金属氧化物、非金属氧化物或其组合，其量为以增白剂的重量计至少50％，且更优选至少70％，仍更优选80％至100％且最优选85％至95％。在一个尤其优选的实施方案中，微粒增白剂基于增白剂的总重量为至少50重量％的二氧化钛，且最优选60重量％至100重量％的二氧化钛，并且包括其中所包含的所有范围。在另一尤其优选的实施方案中，微粒增白剂微溶或不溶于水，但最优选不溶于水。
在一个优选的实施方案中，微粒增白剂是复合颗粒。包含超过一种材料的复合颗粒的折射率可使用有效介质理论基于组分的折射率和体积分数来计算，例如WO 2009/023353中所述。
复合颗粒包括第一组分核芯和第二组分涂层。通常，复合颗粒的核芯包含适于物理地且立即改善牙齿特性且尤其是对牙齿进行增白的材料。为了提供优异的增白效果，所述材料优选具有至少1.9、更优选至少2.0、甚至更优选至少2.2、甚至仍更优选至少2.4且最优选至少2.5的高折射率。所述材料的最大折射率不受特别限制，但优选不高于4.0。优选地，所述材料具有1.9至4.0范围的折射率。
特别适合的材料是金属化合物，且优选金属选自锌(Zn)、钛(Ti)、锆(Zr)或其组合的化合物。优选地，金属化合物是(或至少包括)金属氧化物如二氧化钛(TiO2)、氧化锌(ZnO)、二氧化锆(ZrO2)或其组合。另外，复合颗粒的核芯还可包含非金属氧化物，如一氧化硅(SiO)。
复合颗粒的核芯基于复合颗粒的总重量通常占复合颗粒的3重量％至98重量％，且优选6重量％至65重量％，且最优选10重量％至55重量％，并且包括其中所包含的所有范围。在一个优选的实施方案中，核芯包含金属氧化物、非金属氧化物或其组合，其量为以核芯的重量计至少50％，且更优选至少70％，仍更优选80％至100％且最优选85％至95％。在一个尤其优选的实施方案中，核芯为基于第一组分核芯的总重量至少50重量％的二氧化钛，且最优选60重量％至100重量％的二氧化钛。
第二组分涂层包含适于粘附至牙釉质、牙本质或两者的材料。通常，涂层材料包含元素钙和任选存在的其它金属如钾、钠、铝、镁以及其混合物，其中此类任选存在的金属被提供为例如硫酸盐、乳酸盐、氧化物、碳酸盐或硅酸盐。任选地，涂层材料可以是氧化铝或二氧化硅。在一个优选的实施方案中，涂层材料适于对牙齿提供长期的生物或化学改善(例如，导致羟基磷灰石形成)。优选地，所用涂层包含基于涂层中金属的总重量至少50重量％的元素钙且最优选至少65重量％的元素钙。在一个尤其优选的实施方案中，涂层中的金属基于第二组分涂层中金属的总重量是80重量至100重量％的元素钙，并且包括其中所包含的所有范围。在另一尤其优选的实施方案中，核芯和涂层微溶或不溶于水，但最优选不溶于水。
在一个尤其期望的实施方案中，第二组分涂层可包含例如磷酸钙、葡萄糖酸钙、氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、藻酸钙、柠檬酸钙盐、硅酸钙、其混合物等。在另一期望的实施方案中，涂层中的钙源包含硅酸钙。
在再一优选的实施方案中，涂层可包含来源于以复合材料氧化钙-二氧化硅(CaO-SiO2)存在的不溶性硅酸钙的元素钙，如国际专利申请WO 2008/015117和WO 2008/068248中所述。
当采用硅酸钙复合材料作为涂层时，钙与硅(Ca:Si)的比可以是1:10至3:1。Ca:Si比优选1:5至3:1，且更优选1:3至3:1，且最优选约1:2至3:1。硅酸钙可包括硅酸一钙、硅酸二钙或硅酸三钙，其中钙与硅(Ca:Si)的比应理解为原子比。
通常，第一组分核芯的外表面区域的至少30％涂覆有第二组分涂层，优选地，该核芯的至少50％涂覆有该涂层，最优选地，第一组分核芯的外表面区域的70％至100％涂覆有第二组分涂层。
在一个尤其优选的实施方案中，微粒增白剂是涂覆有硅酸钙的二氧化钛。
根据本发明的微粒增白剂可具有不同的大小和形状。所述颗粒可以是球形、片状或不规则形状形式。微粒增白剂的直径经常为10nm至小于50微米，且优选75nm至小于10微米。在一个尤其优选的实施方案中，颗粒的直径为100nm至5微米，包括其中所包含的所有范围。对于复合颗粒，在优选的实施方案中，复合颗粒的直径的至少40％且优选至少60％且最优选75％至99.5％是核芯，包括其中所包含的所有范围。
本发明的口腔护理组合物可包含单一有益剂或两种或更多种有益剂的混合物。通常，有益剂以0.25％至60％且更优选0.5％至40％且最优选1％至30％的量存在，所述量以口腔护理组合物的总重量计并且包括其中所包含的所有范围。
当将有益剂掺入至口腔护理组合物中时，硅酸钙与有益剂的相对重量比可在1:10至5:1、优选1:5至3:1、最优选1:3至1:1的范围。
发现本发明的口腔护理组合物在封闭牙本质小管以降低牙齿敏感性和在釉质表面上诱导新的羟基磷灰石层形成方面是有效的。不希望受限于理论，本发明人相信这可能是因为本发明的口腔护理组合物中的硅酸钙与磷酸钾反应以形成磷酸钙，和/或硅酸钙的Si-OH基团可能对牙齿中的Ca离子具有亲和力。本发明的小管封闭增强剂可进一步增强硅酸钙和/或磷酸钙沉淀物在牙本质和/或釉质的表面上的沉积，这进一步增强了小管封闭功效和/或牙齿再矿化功效。当有益剂存在于口腔护理组合物中时，硅酸钙围绕有益剂的再矿化通过增强这些有益剂对剪切力的抵抗力进一步帮助它们保留在牙齿表面上。
本发明人已意外地发现磷酸钾盐和磷酸钠盐对磷酸钙的成核速率具有不同的作用。已发现钾离子可抑制牙本质表面上的快速磷酸钙形成，这允许钙离子和磷酸根离子深入渗透至牙本质小管中，在小管内成核并沉积。
本发明的口腔护理组合物可包含除了包含在所述组合物中的磷酸钾盐之外的磷酸盐源。此类磷酸盐源包括例如磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、焦磷酸钠、焦磷酸四钠、六偏磷酸钠、其混合物等。
本发明的口腔护理组合物可含有本领域常见用于增强物理性质和性能的各种其它成分。这些成分包括抗微生物剂、抗炎剂、抗龋齿剂、菌斑缓冲剂(plaque buffer)、氟化物源、维生素、植物提取物、脱敏剂、抗结石剂、生物分子、调味剂、蛋白质材料、防腐剂、遮光剂、着色剂、pH调节剂、甜味剂、微粒研磨材料、聚合化合物、缓冲剂和盐以缓冲组合物的pH和离子强度，以及其混合物。此类成分通常且共同占所述组合物的小于20重量％，且优选0.0重量％至15重量％，并且最优选占所述组合物的0.01％重量％至12重量％，包括其中所包含的所有范围。
本发明的口腔护理组合物可用于降低个体的牙齿的敏感性和/或使个体的牙齿再矿化和/或增白的方法中，包括将所述组合物施加至个体的牙齿的至少一个表面。本发明的口腔护理组合物可另外地或替代地用作药物和/或用于药物的制造中，用以提供如本文所述的口腔护理益处，如用于降低个体牙齿的敏感性。或者且优选地，所述用途是非治疗性的。
在优选的实施方案中，口腔护理组合物是单相无水组合物。所述组合物基本上不含水，以防止硅酸钙和磷酸钾盐之间的过早反应。
在另一优选的实施方案中，口腔护理组合物是包含钙相和磷酸盐相的双相组合物，其中所述硅酸钙和所述小管封闭增强剂存在于所述钙相中，并且所述磷酸钾盐存在于所述磷酸盐相中。这两个相通过处于独立的相中而在物理上彼此分离。将两个独立相递送至牙齿可以是同时的或依序的。在优选的实施方案中，所述相被同时递送。
通常，双相组合物通过允许共挤出两相的双管递送，该双管具有用于钙相的第一隔室和用于磷酸盐相的第二隔室。
在优选的实施方案中，此类双管的隔室中的一个围绕另一个。在此类实施方案中，一个相作为围绕核芯中的另一相的护套(sheath)存在。在尤其优选的实施方案中，核芯是钙相，并且护套是磷酸盐相。
在另一优选的实施方案中，此类双管具有在同一管内并排的两个隔室。在此类实施方案中，两个相从管中被挤出为一个，此类挤出被称为“接触挤出”。泵头可用于此类双管中，用于将两个相从所述管中挤出为一个。
双相口腔护理组合物可以是包含两个独立凝胶相的凝胶组合物，第一个相为钙相，并且第二个相为磷酸盐相。递送工具可涉及上面施加有钙相和磷酸盐相的棉棒或托盘，然后将所述托盘与牙齿接触放置。
通常组合物将被包装。在牙膏或凝胶形式中，组合物可被包装在常规塑料压合物、金属管或单隔室分配器中。可通过任何物理手段如牙刷、指尖或通过施加器直接施加至敏感区域将所述组合物施加至牙齿表面。
即使在用于个人的日常口腔卫生护理中时，所述组合物也可以是有效的。例如，可将组合物刷到个体的牙齿上。组合物可例如与牙齿接触1秒至20小时的时段。更优选1s至10小时，仍更优选10s至1小时，且最优选30s至5分钟。组合物可每天使用，例如供个体每天使用一次、两次或三次。当口腔护理组合物是双相组合物时，所述组合物的两相在施加期间被混合。混合相通常在牙齿上停留3分钟至10小时，更优选3分钟至8小时。可每月进行1至5次施加。
提供以下实施例以促进对本发明的理解。提供所述实施例并不是为了限制权利要求的范围。
实施例
实施例1
该实施例证实通过使用硅酸钙、磷酸钾盐和磷酸二氢钙的小管封闭增强剂对牙本质小管的改善封闭。所有成分均以总制剂的重量百分比表示，并表示为活性成分的水平。
表1
a.来自PQ公司的商品名为Sorbosil CA40的市售硅酸钙(CaSiO3)。
b.来自PQ公司的商品名为Sorbosil AC77的市售二氧化硅。
c.来自PQ公司的商品名为Sorbosil AC43的市售二氧化硅。
方法
为了评价对牙本质小管的封闭功效，将测试样品与水以4g对8mL水的比率混合以制成浆液。
将人牙本质盘(dentine disk)通过37％磷酸侵蚀1min，然后将它们按照相同的方案，通过刷洗，用不同的浆液处理。在装配有牙刷的刷牙机下用所述浆液刷冼牙本质盘。刷牙的负荷为170g+/-5g，并且以150rpm的速度操作自动刷洗。在刷洗1min后，将牙本质盘在牙膏浆液中浸泡1min。然后用蒸馏水冲洗牙本质盘，并且在37℃和60.0rpm的振荡水浴条件下置于模拟口腔液(SOF)中。在浸泡约3至4小时后，使用与第一步骤中相同的程序，通过机器用浆液刷洗牙本质盘。一天重复刷洗三次，然后将牙本质盘在37℃振荡水浴中在SOF中保持过夜(>12小时)以模拟口腔环境。将牙本质样品刷洗7次和14次。
通过组合表2中的成分制得模拟口腔液：
表2
成分 量/g
NaCl 16.07
NaHCO<sub>3</sub> 0.7
KCl 0.448
K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>*3H<sub>2</sub>O 3.27
MgCl<sub>2</sub>*6H<sub>2</sub>O 0.0622
1M HCl 40mL
CaCl<sub>2</sub> 0.1998
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 0.1434
缓冲剂 将pH调节至7.0
水 平衡至2L
结果
在7次刷洗之后，拍摄牙本质盘的SEM(扫描电子显微镜检查)图像。从SEM图像的俯视图来看，可以看出，包含磷酸钾盐的样品3与包含磷酸钠盐的样品1相比显示出更好的小管封闭功效。进一步包含小管封闭增强剂的样品2和4显示出比样品3甚至更好的小管封闭功效。
在14次刷洗之后，从SEM图像的俯视图来看，所有样品均显示出在牙本质表面上的良好沉积并且牙本质小管被广泛地封闭。但14次刷洗之后的相应横截面SEM图像显示，对于包含磷酸钾盐的样品3和4，所述材料比样品1和2更深入地渗透至牙本质小管中。用样品1和2处理的牙本质盘显示几乎空的牙本质小管，在牙本质表面附近有一些堵塞，而用样品3处理的牙本质盘显示牙本质小管内有部分堵塞。样品4显示出非常深的渗透，并且牙本质小管被完全堵塞。使用EDX(能量色散X射线光谱)进行的分析在牙本质小管内鉴别出包含Ca、P、O和Si元素的阻塞，表明硅酸钙沉积至牙本质小管中并诱导再矿化。从通过TEM(透射电子显微镜检查)获得的SAED(选定区电子衍射)图案清楚地显示牙本质小管内的堵塞是羟基磷灰石(HAP)，这表明沉积的硅酸钙转化为HAP。
实施例2
该实施例证实制剂中的钾盐对牙本质小管封闭功效的作用。所有成分均以总制剂的重量百分比表示，并表示为活性成分的水平。
表3
方法
如实施例1中所述，使用相同的方案来评价牙本质小管的封闭功效。将牙本质样品刷洗14次。
结果
在14次刷洗之后，拍摄牙本质盘的SEM图像。从SEM图像的俯视图可以看出，样品5和6显示牙本质表面上的一些沉积，但许多牙本质小管仍然是开放的。相应的横截面SEM图像显示用样品5和6处理的牙本质盘在牙本质小管内具有部分堵塞。
实施例3
该实施例证实磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的重量比可影响小管封闭功效。所有成分均以总制剂的重量百分比表示，并表示为活性成分的水平。
表4
方法
如实施例1中所述，使用相同的方案来评价牙本质小管的封闭功效。将牙本质样品刷洗14次。
结果
在14次刷洗之后，拍摄牙本质盘的SEM图像。从SEM图像的俯视图可以看出，除样品11之外的所有样品均显示出在牙本质表面上的良好沉积并且牙本质小管被广泛地封闭。但对于包含磷酸三钾的样品11来说，许多牙本质小管仍然是开放的。相应的横截面SEM图像显示除样品11之外的所有样品均显示出对牙本质小管的深渗透。特别地，样品4和7显示出比其它样品更好的小管封闭功效，牙本质小管几乎被完全堵塞。
实施例4
该实施例证实通过使用硅酸钙、磷酸钾盐和小管封闭增强剂在牙齿表面上的改善沉积。所有成分均以总制剂的重量百分比表示，并表示为活性成分的水平。
表5
方法
为了评价牙齿表面上的沉积，将测试样品与水以4g对8ml水的比率混合来制成牙膏浆液。
按照相同的方案，通过刷洗，用不同的浆液处理牛釉质块。在装配有牙刷的刷牙机下用所述浆液刷洗釉质块。刷牙的负荷为170g+/-5g，并且以150rpm的速度操作自动刷洗。在刷洗1min后，将釉质块在牙膏浆液中浸泡1min。然后用蒸馏水冲洗釉质块，并且在37℃和150.0rpm的振荡水浴条件下置于SOF中。在浸泡约3至4小时后，使用与第一步骤中相同的程序，通过所述机器用浆液刷洗釉质块。一天重复刷洗三次，然后将釉质块在37℃振荡水浴中在SOF中保持过夜(>12小时)以模拟口腔环境的。将釉质块刷洗28次。
结果
在28次刷洗之后，拍摄釉质块表面的SEM图像。从SEM图像的俯视图可以看出，与样品12相比，包含磷酸钾盐的样品13在釉质表面上产生更好且更致密的沉积。相应的横截面SEM图像进一步显示，与用样品12处理的釉质表面相比，用样品13处理的釉质表面上形成了厚得多的新层。使用EDX进行的分析在新层内鉴别出Ca和P元素，表明硅酸钙沉积在釉质表面上并诱导再矿化。
实施例5
该实施例证实制剂中的钙盐对牙本质小管封闭功效的作用。所有成分均以总制剂的重量百分比表示，并表示为活性成分的水平。
表6
方法
如实施例1中所述，使用相同的方案来评价牙本质小管的封闭功效。将牙本质样品刷洗7次和14次。
结果
在7次刷洗之后，拍摄牙本质盘的SEM图像。从SEM图像的俯视图可以看出，与其它样品相比，包含磷酸二氢钙的样品4显示出最佳的小管封闭功效。包含硫酸钙半水合物的样品16显示出比分别包含羟基磷灰石和磷酸氢钙的样品14和15更好的小管封闭功效。样品14和15显示在牙本质表面上的一些沉积，但许多牙本质小管仍然是开放的。
14次刷洗之后的相应横截面SEM图像显示，对于包含磷酸二氢钙的样品4，所述材料比其它样品更深入地渗透至牙本质小管中。用样品14、15或16处理的牙本质盘显示几乎空的牙本质小管，在牙本质表面附近有一些堵塞，而用样品4处理的牙本质盘显示非常深的渗透且牙本质小管被完全堵塞。

Claims (23)

1.口腔护理组合物，其包含：
a)硅酸钙；
b)1重量％至20重量％的磷酸钾盐；
c)小管封闭增强剂，其选自磷酸二氢钙、硫酸钙半水合物或其混合物；和
d)生理上可接受的载体；
其中所述硅酸钙和所述磷酸钾盐以10:1至1:5的重量比存在。
2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述磷酸钾盐包括磷酸二氢钾、磷酸氢二钾或其混合物。
3.根据权利要求2所述的口腔护理组合物，其中所述磷酸钾盐包括磷酸二氢钾。
4.根据权利要求2所述的口腔护理组合物，其中所述磷酸钾盐包括磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的混合物。
5.根据权利要求4所述的口腔护理组合物，其中磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的重量比是20:1至1:10，优选10:1至1:1。
6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述磷酸钾盐以按所述组合物的重量计3％至18％、优选5％至10％的量存在。
7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述硅酸钙具有1:30至5:1、优选1:10至3:1的Ca:Si比率。
8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述硅酸钙是硅酸钙水合物，其包含以所述硅酸钙水合物的重量计5％至50％的量的水合水。
9.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述硅酸钙以按所述组合物的重量计0.1％至50％、优选1％至20％的量存在。
10.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述小管封闭增强剂是磷酸二氢钙。
11.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述硅酸钙和所述小管封闭增强剂以20:1至1:5、优选10:1至1:1的重量比存在。
12.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含重量比为10:1至1:5、优选5:1至1:3的所述硅酸钙和所述磷酸钾盐。
13.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物具有4.0至10.0、优选5.5至7.5的pH。
14.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物进一步包含有益剂，优选微粒增白剂。
15.根据权利要求14所述的口腔护理组合物，其中所述微粒增白剂包括具有1.9至4.0范围的折射率的材料。
16.根据权利要求14所述的口腔护理组合物，其中所述微粒增白剂是复合颗粒。
17.根据权利要求16所述的口腔护理组合物，其中所述复合颗粒包括包含金属化合物的第一组分核芯，优选所述金属选自锌、钛、锆或其混合物；以及包括第二组分涂层，其包含元素钙和任选存在的钾、钠、镁、铝或其混合物。
18.根据权利要求16或17所述的口腔护理组合物，其中所述复合颗粒是涂覆有硅酸钙的二氧化钛。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述有益剂以按所述组合物的重量计1重量％至30重量％的量存在。
20.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物是单相无水组合物。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物是包含钙相和磷酸盐相的双相组合物，其中所述硅酸钙和所述小管封闭增强剂存在于所述钙相中，并且所述磷酸钾盐存在于所述磷酸盐相中。
22.根据权利要求21所述的口腔护理组合物，其中所述钙相和所述磷酸盐相在所述组合物使用之前是物理分离的。
23.用于降低个体的牙齿的敏感性和/或使个体的牙齿再矿化和/或增白的方法，其包括将根据权利要求1至22中任一项所述的组合物施加到所述个体的所述牙齿的至少一个表面的步骤。
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