CN109575316A - 一种可注射水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种可注射水凝胶及其制备方法，利用N‑丙烯酰基甘氨酰胺和生物相容性非常好的羟乙基丙烯酰胺作为反应物，通过自由基共聚形成生物相容性非常好的水凝胶。该凝胶泡水具有比较高的溶胀特性，当凝胶在水中达到溶胀平衡以后，凝胶的含水量高达98.5％，并且是完全透明的，而且对其升温后凝胶可以通过针头进行注射和固化。

Description

一种可注射水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，更加具体地说，涉及一种可注射的水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶是一种高含水量的三维网状聚合物。水凝胶具有良好的生物相容性和其他优异性能,例如:环境响应性、抗菌性、自修复性、超吸水性等。这些特点使水凝胶在生物医药、传感器、自修复材料和保水抗旱等方面有着广泛的应用前景。
随着年龄的增长或者某些意外的发生，当人们的眼部受到创伤时，经常要动手术将发生病变的部位切除，其中出现玻璃体混浊以及白内障等疾病占得比重比较大，所以玻璃体的切除手术也成为了一种必须。但是玻璃体切除后悔严重的影响视力并且会出现视网膜脱离等附加疾病，因此寻找一种玻璃体替代物对玻璃体腔尽心填充也成为了一种必须。目前通常用的填充物有硅油，空气，全氟碳等，但是这些替代物经常会发生渗透，不仅不能长时间的作为的存在在玻璃体腔内，而且还会引发青光眼，视网膜出血等疾病。所以发展一种具有生物相容性的并且与天然玻璃体性质相似的水凝胶作为玻璃体的长期替代物成为了一种必须。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种可注射水凝胶及其制备方法，以N-丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)和生物相容性非常好的羟乙基丙烯酰胺(HEAA)为反应原料，采用自由基聚合的方法进行制备，形成以共价键和氢键交联的凝胶网络，然后泡水达到溶胀平衡后成为可注射的水凝胶。
本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现：
一种可注射水凝胶，以N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺为单体分散在水相中，通过引发剂引发两个单体上碳碳双键进行自由基聚合得到水凝胶，将水凝胶在磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡，即得到可注射水凝胶，其中N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺的质量比为(1—10)：1，固含量为5—30％。
而且，N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺的质量比为(5—10)：1，固含量为10—25％。
一种可注射水凝胶的制备方法，按照下述步骤进行：以N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺为单体分散在水相中，通过引发剂引发两个单体上碳碳双键进行自由基聚合得到水凝胶，将水凝胶在磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡，N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺的质量比为(1—10)：1，固含量为5—30％。
而且，N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺的质量比为(5—10)：1。
而且，固含量为10—25％，即两种单体质量/(两种单体和水的质量之和)×100％。
而且，磷酸盐缓冲溶液的pH＝7—7.5。
而且，水相选择去离子水，或者自来水。
而且，引发剂用量为两种单体质量之和的1—3％，优选2—3％。
而且，利用引发剂提供的自由基引发NAGA和HEAA单体发生反应。其中引发剂可以选择高分子聚合领域中常用的水相条件下的热引发剂，如过硫酸铵(APS)、过硫酸钾(KPS)，或者光引发剂，如2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Irgacure 1173)。如果选择热引发剂，则需要首先利用惰性气体(如氮气、氩气或者氦气)排除反应体系中的氧，以避免其的阻聚作用，然后根据引发剂的活性和用量，将反应体系加热到所用引发剂的引发温度之上并保持相当长的时间，如1h以上或者更长(1-5h)，以促使引发剂能够长时间产生足够多的自由基，引发反应体系持续发生自由基聚合反应，最终制备本发明的水凝胶。如果选择光引发剂，其中引发剂选择了光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Irgacure 1173)。可以选用了透明密闭的反应容器，在紫外光照射的条件下引发自由基聚合，由于光引发效率高于热引发，因根据所选引发剂的活性和用量调整照射时间时，照射时间可短于热引发的加热时间，如20分钟或者更长(30min-1h)，相对于热引发这样可以使得实验时间大大减少。
在制备方案中，在反应结束后，从反应容器中取出共聚物，去除未参加反应的单体、引发剂、交联剂和溶剂后，浸泡在水中直至达到溶胀平衡(如浸泡7天，每隔12h更换一次水，达到溶胀平衡)，在制备方案中对凝胶泡水并经常换水的目的是将凝胶体系内的未参加反应的小分子除去，以减少凝胶作为玻璃体替代物用于体内时小分子造成的毒副作用。
本发明的水凝胶在50—60摄氏度实现，凝胶溶胶的转变，即在50—60度时凝胶是可注射的，即本发明的水凝胶在制备可注射材料中的应用。制备的水凝胶在经过水浴加热(50—60摄氏度)后才可进行注射，可注射能够减少做替换手术时的风险和对患者造成的创伤。在凝胶进行注射之前先将兔子眼中玻璃体取出，并且在注射的过程中，所注射的凝胶的量与取出的玻璃体的量相同。对兔子进行玻璃体注射后要对注射器产生的伤口进行缝合，并且每天都要对兔子的眼部滴加眼药水，防止发生炎症等不良反应。对完成玻璃体替代的兔子培养观察四个月，并且在观察期内定期对其进行眼部的各项检查，均表现出良好的替代性能。
本发明制备方法简单，材料来源广泛，实用性强，手术过程简单，避免了大型的玻璃体切除手术，有利于伤口的愈合。
附图说明
图1是本发明中单体丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)的H1-NMR图谱。
图2是本发明中单体羟乙基丙烯酰胺(HEAA)的H1-NMR图谱。
图3是本发明制备的可注射水凝胶的H1-NMR图谱。
图4是本发明制备的可注射水凝胶的流变测试曲线图。
图5是采用本发明的可注射水凝胶进行玻璃体替代后，对兔子眼部进行的B超检查图。
图6是采用本发明的可注射水凝胶进行玻璃体替代后，对兔子眼部进行的眼底检查照片。
图7是采用本发明的可注射水凝胶进行玻璃体替代后，对兔子眼部进行的血管造影检查照片。
图8是采用本发明的可注射水凝胶进行玻璃体替代手术四个月后兔子电生理暗适应结果示意图(1)。
图9是是采用本发明的可注射水凝胶进行玻璃体替代手术四个月后兔子电生理暗适应结果示意图(2)。
具体实施方式
下面结合具体实例进一步说明本发明的技术方案。
在实施例中，以甘氨酰胺盐酸盐和丙烯酰氯为原料依据参考文献(Boustta M,Colombo P E,Lenglet S,et al.Versatile UCST-based thermoresponsive hydrogelsfor loco-regional sustained drug delivery[J].Journal of Controlled Release,2014,174:1-6)制备出了一种带有两个酰胺基团的单体丙烯酰基甘氨酰胺，化学式结构如下化学式所示：
首先将6.3g甘氨酰胺盐酸盐，6mL去离子水，33.6mL 2mol/L的碳酸钾以及18mL乙醚在100mL三口烧瓶中进行混合并且进行冰浴。然后将5.7g丙烯酰氯与24mL乙醚进行混合后缓慢滴加到三口烧瓶中，低价时间大约为1小时左右。在滴加完以后再在冰浴下反应4个小时。反应结束后用6mol/L的盐酸溶液将pH值调为2左右，然后用乙醚对混合物进行洗涤三次，以除去有机相。再用氢氧化钠将其pH调为中性后将溶液进行冻干。将冻干后的粉末用乙醇与甲醇的比例为4:1的混合溶液进行洗涤，过滤掉未溶解的残余物质，将剩余的溶液进行旋蒸得到白色粉末在真空干燥箱中进行干燥即为产物。将制备的产物进行核磁共振表征，如附图1所示，从图中可以看出a，b，c三个碳上的氢的峰都存在，并且均符合NAGA的分子结构，所以说明成功的制备了NAGA单体。将原料单体羟乙基丙烯酰胺进行核磁共振表征，如附图2所示，从图中可以看出a，b，c，d四个碳上的氢的峰都存在，并且均符合HEAA的分子结构，说明HEAA单体中不存在杂质。
使用托盘天平称取0.083gNAGA于10mL的离心管中，然后用移液枪分别抽取17uL的HEAA和2uL的光引发剂Irgacure 1173(2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮)于离心管中，使用去离子水作为水相并将其混匀。将其密封后放入紫外交联仪中进行紫外光照40min(紫外光辐照的中心波长为365nm)。将光照后形成的凝胶取出放入干净的100mL的烧杯中，并用50mL去离子水进行浸泡。每隔1小时换一次去离子水。将制备的产物进行核磁共振表征，如附图3所示，从图中看出NAGA和HEAA单体上的双键的峰均消失了，说明体系中已经不存在双键即所有的双键均参加了自由基聚合，形成了所需的聚合物网络。
将凝胶浸泡去离子水中3天后，达到平衡，将凝胶取出置于5mL的注射器中，在60度的水浴中进行加热10min，然后将注射器取出将凝胶注射到2mL的干净的小瓶中，观察凝胶被注射后的流动性。
对凝胶进行流变测试时所用的仪器是DHR流变仪，仪器型号为DHR-2。分类号为03052207.对凝胶进行的是温度的扫描，在测试时固定材料的应变为5％，频率为1HZ。并且所设定的温度范围为30-60度，以1度每分钟的速度进行升温。随着温度的升高，凝胶的储存模量逐渐下降，直到储存模量和损耗模量相交后达到凝胶溶胶转变点，即凝胶在这个温度下就可以进行注射。如附图4所示，实施例制备的可注射水凝胶的流变测试曲线图，从图中可以看出在55摄氏度凝胶的储存模量和损失模量发生了交汇，说明在55度的时候凝胶发生了凝胶溶胶的转变，即在55度时凝胶是可以注射的。
将泡水溶胀平衡的凝胶泡酒精两天，12小时换一次酒精，在泡酒精的过程中进行紫外照射，目的是对凝胶进行杀菌。将泡酒精后的凝胶重新泡在灭菌的PBS溶液中，每5小时换一次溶液，直到凝胶再次达到溶胀平衡。将得到的灭菌的凝胶放入灭菌的注射器中进行60度的水浴加热。将要进行手术的兔子用陆眠宁进行麻醉，用量为0.5mL/kg。使用灭过菌的注射器插入兔子右眼的玻璃体腔内将其右眼的玻璃体抽出，然后进行气液交换，接着将水浴十分钟左右的凝胶通过注射器从抽出玻璃体产生的伤口处注入，注意抽出的玻璃体的量与注入的凝胶的量保持一致。注射完成后，将兔子右眼注射器所造成的伤口用手术缝合线进行缝合，并且每天定时对进行玻璃体替代的眼睛滴加眼药，培养观察四个月，定期对其进行眼部的各项检查，如附图5—9所示。
对兔子眼部进行的B超检查，从图中可以看出兔子的玻璃体腔内是完全透明干净的，没有任何的炎症以及细胞聚集的现象，也没有出现视网膜脱离的现象。说明注射的凝胶没有造成玻璃体混浊等疾病。对兔子的眼部进行的眼底照片检查，从图中可以清楚的看出兔子眼球中的主血管以及周围的小血管，直接的说明了注射的水凝胶作为玻璃体的替代物没有对眼睛内部以及周围组织造成破坏，间接的说明兔子的视力是正常的，没有因为手术而受到影响。对兔子眼部进行的血管造影的检查，进一步的证明了兔子的眼睛内部是完好的，没有产生眼部疾病。对兔子眼部进行的电生理的检查，该图是最客观的来说明制备的凝胶材料是可以用作玻璃体的长期替代物的。电生理对眼部的观察主要根据b峰的峰值来观察。图8是兔子在进行手术四个月后进行的电生理检查暗适应的结果，在暗适应中主要观察的是兔子的视杆细胞对光的敏感程度，从图中看出做过玻璃体替代的右眼和正常的左眼的b峰值基本上是一致的，说明兔子右眼的视杆细胞是正常的。图9是兔子在进行手术后四个月进行的电生理明适应检查的结果，在明适应中观察得到是眼睛的视锥细胞的对光的敏感程度，从图中可看出进行过手术的右眼和正常的左眼的b峰值也是差不多的，说明兔子的视锥细胞也是正常的，即进行过玻璃体替代的眼睛对光的感知能力没有收到破坏，即制备的可注射的水凝胶可以用作玻璃体的替代物，在制备玻璃体替代物中的应用。
根据本发明内容进行制备工艺参数的调整，均可实现本发明水凝胶的制备，且表现出与实施例基本一致的性能。以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种可注射水凝胶，其特征在于，以N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺为单体分散在水相中，通过引发剂引发两个单体上碳碳双键进行自由基聚合得到水凝胶，将水凝胶在磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡，即得到可注射水凝胶，其中N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺的质量比为(1—10)：1，固含量为5—30％。
2.根据权利要求1所述的一种可注射水凝胶，其特征在于，N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺的质量比为(5—10)：1，固含量为10—25％。
3.一种可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，按照下述步骤进行：以N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺为单体分散在水相中，通过引发剂引发两个单体上碳碳双键进行自由基聚合得到水凝胶，将水凝胶在磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡，N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺的质量比为(1—10)：1，固含量为5—30％。
4.根据权利要求3所述的一种可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，水相选择去离子水，或者自来水；磷酸盐缓冲溶液的pH＝7—7.5。
5.根据权利要求3所述的一种可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，N-丙烯酰基甘氨酰胺和羟乙基丙烯酰胺的质量比为(5—10)：1。
6.根据权利要求3所述的一种可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，固含量为10—25％。
7.根据权利要求3所述的一种可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，引发剂用量为两种单体质量之和的1—3％，优选2—3％。
8.根据权利要求3所述的一种可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，引发剂为热引发剂，如过硫酸铵、过硫酸钾，利用惰性气体排除反应体系中的氧，以避免其的阻聚作用，然后根据引发剂的活性和用量，将反应体系加热到所用引发剂的引发温度之上并保持相当长的时间，如1h以上或者更长(1-5h)，以促使引发剂能够长时间产生足够多的自由基，引发反应体系持续发生自由基聚合反应，最终制备本发明的水凝胶。
9.根据权利要求3所述的一种可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，引发剂为光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，选用透明密闭的反应容器，在紫外光照射的条件下引发自由基聚合，由于光引发效率高于热引发，因根据所选引发剂的活性和用量调整照射时间时，照射时间可短于热引发的加热时间，如20分钟或者更长(30min-1h)。
10.如权利要求1或者2所述的一种可注射水凝胶在制备可注射材料中的应用，其特征在于，在50—60度时凝胶发生凝胶溶胶的转变。
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Application publication date: 20190405

Assignee: TIANJIN SEALING LEAK SCIENCE AND TECHNOLOGY CO.,LTD.

Assignor: Tianjin University

Contract record no.: X2023120000002

Denomination of invention: Injectable hydrogel and its preparation method

Granted publication date: 20211008

License type: Common License

Record date: 20230109

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