CN109563105A - 氨基噻嗪类化合物及其作为bace1抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的化合物：

Description

氨基噻嗪类化合物及其作为BACE1抑制剂的用途
本发明涉及新型化合物、它们作为BACE1抑制剂的用途、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗生理病症的方法和可用于合成所述化合物的中间体和方法。
本发明属于阿尔茨海默氏病和涉及淀粉样蛋白β（Aβ）肽（淀粉样前体蛋白（APP）的一种神经毒性和高度聚合的肽段）的其它疾病和病症的治疗领域。阿尔茨海默氏病是影响全世界数百万患者的毁灭性的神经退行性病症。考虑到市场上目前批准的药剂仅为患者提供暂时的对症益处而非停止、减慢或逆转该疾病，在阿尔茨海默氏病的治疗中存在明显未满足的需求。
阿尔茨海默氏病以脑中的Aβ生成、聚集和沉积为特征。β-分泌酶（β-位淀粉样前体蛋白裂解酶；BACE）的完全或部分抑制已表明对小鼠模型中的斑块相关性和斑块依赖性病理学具有显著作用，表明Aβ肽水平的甚至小幅降低也可能导致斑块负荷和突触缺陷的长期显著减轻，由此提供显著治疗益处，特别是在阿尔茨海默氏病的治疗中。
美国专利No. 8,198,269公开了具有淀粉样β蛋白生产抑制作用或BACE1抑制作用并有效治疗由Aβ蛋白造成的神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征等的某些稠合氨基二氢噻嗪衍生物。此外，美国专利No.8,822,456公开了作为BACE1抑制剂的某些六氢吡喃并[3,4-D][1,3]噻嗪-2-胺。
本发明提供作为BACE1抑制剂的某些新型化合物。此外，本发明提供穿透CNS的某些新型化合物。
相应地，本发明提供式I的化合物：
或其可药用盐。
此外，本发明提供式Ia的化合物：
或其可药用盐。
本发明还提供一种治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。
本发明进一步提供一种治疗患者的轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。本发明还提供一种抑制患者的BACE的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。本发明还提供一种抑制BACE介导的淀粉样前体蛋白裂解的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。本发明进一步提供一种抑制Aβ肽的生成的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。
此外，本发明提供用于治疗，特别是用于治疗阿尔茨海默氏病或用于预防轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病的式I或Ia的化合物或其可药用盐。本发明还提供式I或Ia的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物的用途。
本发明进一步提供包含式I或Ia的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明进一步提供一种制备药物组合物的方法，所述方法包括混合式I或Ia的化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括用于合成式I和Ia的化合物的新型中间体和方法。
轻度认知障碍已被定义为基于临床表现和基于表现出轻度认知障碍的患者随时间经过向阿尔茨海默氏痴呆的进展，与阿尔茨海默氏病相关的痴呆的潜在前驱期（Morris等人, Arch. Neurol., 58, 397-405 (2001)；Petersen等人, Arch. Neurol., 56, 303-308 (1999)）。术语“预防轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病”包括抑制、减慢、停止或逆转患者的轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病。
本文所用的术语“治疗”包括抑制、减慢、停止或逆转已有症状或病症的进展或严重程度。
本文所用的术语“患者”是指人类。
术语“抑制Aβ肽的生成”是指降低患者体内的Aβ肽水平。
本文所用的术语“有效量”是指在单剂或多剂给药于患者时在被诊断或治疗的患者中提供所需作用的本发明的化合物或其可药用盐的量或剂量。
主治医师作为本领域技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果可以容易地确定有效量。在确定对患者而言的有效量时，主治医师考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；体型、年龄和一般健康状况；涉及的特定疾病或病症；疾病或病症的涉入程度或严重程度；个体患者的响应；给予的特定化合物；给药模式；给予的制剂的生物利用率特征；所选给药方案；伴随药物治疗的使用；和其它相关情况。
本发明的化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每日剂量通常落在大约0.01至大约20 mg/kg体重的范围内。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能绰绰有余，而在另一些情况下，可以在可接受的副作用下使用更大剂量，因此上述剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。
本发明的化合物优选配制成通过使该化合物生物可利用的任何途径（包括口服和透皮途径）给药的药物组合物。此类组合物最优选用于口服给药。此类药物组合物及其制备方法是本领域中公知的（参见例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,L.V. Allen编辑，第22版，Pharmaceutical Press, 2012）。
式I和Ia的化合物或其可药用盐特别可用于本发明的治疗方法，但某些基团、取代基和构型是优选的。下列段落描述此类优选基团、取代基和构型。要理解的是，这些优选既适用于本发明的治疗方法，又适用于本发明的新型化合物。
本发明的其它化合物包括：
；和
及其可药用盐。
其中稠合双环为顺式构型的式I的化合物或其可药用盐是优选的。例如，本领域普通技术人员会认识到，如下列方案A中所示，在4a位的氢相对于在8a位的取代苯基为顺式构型。此外，4a、6和8a位的优选相对构型也显示在方案A中，其中在6位的1,1-二氟乙基取代基相对于在4a位的氢和在8a位的取代苯基为反式构型。
方案A
尽管本发明设想了所有单独的对映异构体和非对映异构体以及所述化合物的对映异构体的混合物，包括外消旋物，但具有如下所述的绝对构型的化合物是特别优选的：
N-[3-[(4aR,6R,8aS)-2-氨基-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺及其可药用盐。
本领域普通技术人员会认识到，本发明的化合物可如下列方案B中所示以互变异构形式存在。当在本申请中任意提及本发明化合物的具体互变异构体之一时，其被理解为包括互变异构形式和它们的所有混合物。
方案B
另外，下列制备中描述的某些中间体可含有一个或多个氮保护基。要理解的是，可如本领域技术人员理解根据特定反应条件和要实施的特定转化改变保护基。保护和脱保护条件是技术人员公知的并描述在文献中（参见例如“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, 第四版, Peter G.M. Wuts和Theodora W. Greene, John Wiley and Sons,Inc. 2007）。
本领域普通技术人员可以在本发明化合物合成中的任何方便的点通过如选择性结晶技术或手性色谱法之类的方法分离或拆分单独的异构体、对映异构体和非对映异构体（参见例如J. Jacques等人, "Enantiomers、Racemates, and Resolutions", John Wileyand Sons, Inc., 1981和E.L. Eliel和S.H. Wilen,”Stereochemistry of Organic Compounds”, Wiley-Interscience, 1994）。
本发明的化合物的可药用盐，如盐酸盐，可以例如通过本发明的化合物的适当游离碱、适当的可药用酸如盐酸在合适溶剂如乙醚中在本领域中公知的标准条件下反应形成。另外，此类盐的形成可在氮保护基脱保护时同时发生。此类盐的形成是本领域中公知的和了解的。参见例如Gould, P.L., “Salt selection for basic drugs,” International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986)；Bastin, R.J.等人, “SaltSelection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New ChemicalEntities,” Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000)；和Berge, S.M.等人, “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences,66: 1-19, (1977)。
某些缩写如下定义：“APP”是指淀粉样前体蛋白；“ATCC”是指美国模式培养物保藏所（American Type Culture collection）；“BSA”是指牛血清白蛋白；“CDI”是指1,1'-羰基二咪唑；“cDNA”是指互补脱氧核糖核酸；“DAST”是指二乙基氨基三氟化硫；“DCC”是指1,3-二环己基碳二亚胺；“Deoxo-Fluor®”是指双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；“DIC”是指1,3-二异丙基碳二亚胺；“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶；“DMSO”是指二甲亚砜；“EBSS”是指Earle's平衡盐溶液；“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；“ELISA”是指酶联免疫吸附检测法；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“F12”是指Ham's F12培养基；“FBS”是指胎牛血清；“Fc”是指可结晶片段；“FLUOLEAD™”是指4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫；“FRET”是指荧光共振能量转移；“HATU”是指(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚铵(methaniminium)六氟磷酸盐；“HBTU”是指(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)-N,N-二甲基甲亚铵(methaniminium)六氟磷酸盐；“HEK”是指人胚肾；“HF-吡啶”是指氟化氢吡啶或Olah's试剂或聚(氟化吡啶)；“HOAt”是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑；“HOBt”是指水合1-羟基苯并三唑；“hu”是指人类；“IC50”是指产生该试剂可能的最大抑制响应的50%的试剂浓度；“IgG1”是指免疫球蛋白样结构域Fc-γ受体；“MEM”是指最低必需培养基；“PBS”是指磷酸盐缓冲盐水；“p.o.”是指口服给药；“PyBOP”是指(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)；“PyBrOP”是指溴-三-吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；“RFU”是指相对荧光单位；“RT-PCR”是指逆转录聚合酶链反应；“SDS-PAGE”是指十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳；且T3P®”是指丙基膦酸酐；“TEMPO”是指(2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧基；“THF”是指四氢呋喃；“Tris”是指三(羟甲基)氨基甲烷；“XtalFluor-E®或DAST二氟硫亚铵盐(difluorosulfinium salt)”是指(二乙基氨基)二氟锍四氟硼酸盐或N,N-二乙基-S,S-二氟硫亚铵四氟硼酸盐；且“XtalFluor-M®或morpho-DAST二氟硫亚铵盐”是指二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐或二氟-4-吗啉基锍四氟硼酸盐。
本发明的化合物或其盐可通过本领域普通技术人员已知的各种程序制备，其中一些阐述在下列方案、制备和实施例中。本领域普通技术人员会认识到，所述各途径的具体合成步骤可以以不同方式组合，或与来自不同方案的步骤结合，以制备本发明的化合物或其盐。下列方案中的各步骤的产物可通过本领域中公知的传统方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研制和结晶。在下列方案中，除非另行指明，所有取代基如上定义。试剂和原材料是本领域普通技术人员易得的。提供下列方案、制备和实施例以进一步例示本发明而不限制本发明的范围。
方案1
在方案1，步骤A中，在溶剂如THF中用碘化铜处理用合适的保护基，如苄基保护的受保护的氧基甲基环氧乙烷，并将该溶液冷却至大约-78℃。环氧乙烷用乙烯基溴化镁烷基化以产生方案1，步骤A的受保护产物。“PG”是为氨基或氧基开发的保护基，如氨基甲酸酯、酰胺或醚。这样的保护基是本领域中公知的和了解的。步骤A的受保护产物然后在溶剂如THF或N,N-二甲基甲酰胺中在大约0℃下使用强碱如60%氢化钠在羟基处烷基化。加入卤代醚如溴乙醛缩二乙醇并加热至70-100℃的温度产生方案1，步骤B的化合物。这样的烷基化是本领域中公知的。或者，步骤A的受保护产物可在溶剂如甲苯和无机碱如氢氧化钠的水溶液中在大约室温下使用四-N-丁基硫酸铵或其它季铵盐相转移催化剂与α-卤代酯如溴乙酸叔丁酯（tert-butoxy bromoacetate）反应以产生步骤B的受保护化合物。步骤B的二乙氧基乙氧基化合物经2步程序转化成肟。在加入水和甲酸下形成中间体醛。该反应用乙醇和水稀释并用乙酸钠处理，接着用羟胺盐酸盐处理以产生步骤C的肟产物。方案1，步骤C的肟产物可通过几种方法在3+2环化中转化成步骤D的受保护的吡喃并异噁唑双环产物，所述方法如使用次氯酸钠或另一氧化剂如N-氯琥珀酰亚胺的水溶液和在溶剂如叔丁基甲基醚、甲苯、二氯甲烷或二甲苯中在大约10-22℃的温度下或在加热下。可通过生成有机金属试剂将2-氟、5-溴苯基添加到吡喃并异噁唑上。该有机金属试剂可利用与如正丁基锂或异丙基氯化镁氯化锂络合物之类试剂的卤素-金属交换由4-溴-1-氟-2-碘-苯生成并在溶剂如THF中在大约-78℃至15℃的温度范围下逐滴加入。然后加入路易斯酸如三氟化硼乙醚络合物以产生方案1，步骤E的产物。所得双环四氢吡喃并异噁唑可用锌/乙酸处理以形成方案1，步骤F的开环产物。打开异噁唑环的另一方法在氢化条件下在压力下使用在极性溶剂如乙醇中的雷尼镍。然后可使步骤F的产物在溶剂如二氯甲烷或THF中在大约5℃至室温的温度下与异硫氰酸苯甲酰酯反应以产生步骤G的硫脲化合物。可以在溶剂如二氯甲烷中在大约-55至-20℃的温度下使用三氟甲磺酸酐和有机碱如吡啶来形成噻嗪环以产生步骤H的产物。可在方案1，步骤I中使用本领域中公知的方法，如三氯化硼（1 M在二氯甲烷中）在大约0℃下在溶剂如二氯甲烷中除去羟甲基保护基如苄基以产生步骤I的化合物。可以在溶剂如DMSO中在0-22℃的温度下使用助氧化剂如在乙腈或2-碘酰基苯甲酸（IBX）中的四丙基过钌酸铵和4-甲基吗啉N-氧化物将羟甲基氧化成羧酸，或在溶剂如乙腈或乙腈和水中在搅拌下在大约5-25℃的温度下逐份或一次性加入(二乙酰氧基碘代)苯以产生方案1，步骤J的羧酸。也可使用TEMPO作为该氧化中的催化剂。在方案1，步骤K中由步骤J的羧酸在加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐、有机碱如三甲胺和偶联试剂如EDCI和HOBt下制备Weinreb酰胺。该混合物在室温下搅拌以产生步骤K的产物。可用的其它偶联剂包括CDI、碳二亚胺如DCC、DIC或非亲核阴离子的其它脲鎓或鏻盐，如HBTU、PyBOP和PyBrOP。然后在步骤L中在溶剂如THF中使用有机金属试剂如格氏试剂或有机锂试剂将Weinreb酰胺转化成酮。适当的格氏试剂如甲基溴化镁可作为在溶剂如醚或2-甲基四氢呋喃中的溶液在大约-78℃至0℃的温度下添加到Weinreb酰胺中以产生步骤L的酮。在方案1，步骤M中，可在溶剂如二氯甲烷中在大约-78℃至室温下使用Deoxo-Fluor®将步骤L的化合物的乙酰基转化成二氟-甲基。另一替代程序包括将氟化剂如Deoxo-Fluor®与三氟化硼-乙醚络合物预混，接着加入方案1，步骤L的产物和三乙胺三氢氟酸盐以产生方案1，步骤M的产物。或者，可用的本领域中公知的其它氟化剂是DAST、XtalFluor-E®或XtalFluor-M®与添加剂如三乙胺三氢氟酸盐或FLUOLEAD™，使用添加剂如HF-吡啶。在逐步程序（步骤N至步骤O）中在溶剂如乙醇中使用(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺或反式-N,N’二甲基环己烷-1,2-二胺和加入叠氮化钠、接着L-抗坏血酸钠和硫酸铜，将苯基的5-溴转化成叠氮化物，然后转化成胺。将该反应加热至大约80-100℃持续几小时或在微波条件下加热更短时间如大约90分钟，然后通过使用溶剂如乙酸乙酯的萃取后处理。步骤N的叠氮化物产物然后在溶剂如甲醇或乙醇和THF中在大约276-345 kPa的氢气压力下在氢化条件下使用碳载钯如5-10%钯还原成胺以产生方案1，步骤O的苯胺产物。
在方案1，步骤P，子步骤1中，步骤N的苯胺产物然后可以在本领域中公知的条件下用适当的羧酸或酰氯酰化。例如，方案1，步骤O的苯胺产物可利用本领域中公知的偶联条件与杂芳族羧酸偶联。本领域技术人员会认识到，有许多方法和试剂用于由羧酸和胺的反应形成酰胺。例如，适当的苯胺与适当的酸在偶联试剂和胺碱如二异丙基乙胺或三乙胺存在下的反应产生方案1，步骤O，子步骤1的噻嗪保护化合物。偶联试剂包括碳二亚胺，如DCC、DIC、EDCI，和芳族肟，如HOBt和HOAt。另外，可以使用非亲核阴离子的脲鎓或鏻盐如HBTU、HATU、PyBOP和PyBrOP或环状磷酸酐如T3P®代替更传统的偶联试剂。可以使用添加剂如DMAP以增强该反应。另外，可以在碱如三乙胺或吡啶存在下使用取代苯甲酰氯将苯胺的胺酰化以产生方案1，步骤P，子步骤1的产物。噻嗪然后可在步骤P，子步骤2中在本领域中公知的条件下在含有机碱如吡啶的溶剂如乙醇中在室温下或通过加热至大约55℃而使用O-甲基羟胺盐酸盐脱保护，然后浓缩和提纯以产生式Ia的化合物。或者，可以使用无机碱如在甲醇中的氢氧化锂以将噻嗪脱保护以产生式Ia的化合物。
下列制备和实施例进一步例示本发明。
制备1
(2R)-1-苄氧基戊-4-烯-2-醇
方案1，步骤A: 将(R)-苄氧基甲基-环氧乙烷（ArkPharm，20 g，115.7 mmol）溶解在THF（400 mL）中。加入CuI（1.32 g，6.94 mmol）并冷却至-78℃，然后经由加料漏斗经大约30分钟缓慢加入乙烯基溴化镁（1 M在THF中，140 mL，140 mmol）。在允许该浴缓慢升温至大约0℃的同时搅拌5小时，然后完全移除冷浴并将该反应在室温下搅拌另外30分钟。将反应倒入NH4Cl水溶液（~200 mL）中并用EtOAc（3 × 150 mL）萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。通过用0-25% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯该物质以产生标题化合物（21.69 g，97%）。ES/MS m/z 210 [M+H2O]+。也参见US2014/0163015。
制备2
[(2R)-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)戊-4-烯氧基]甲基苯
方案1，步骤B: 将(2R)-1-苄氧基戊-4-烯-2-醇（28.9 g，150 mmol）溶解在THF（500mL）中。冷却至0℃，然后小心加入NaH（60%在油中，9.0 g，225.6 mmol）。允许升温至室温并搅拌45分钟，然后加入溴乙醛缩二乙醇（58.3 mL，376 mmol）。加热至70℃持续24小时。冷却至室温。用EtOAc（150 mL）稀释，然后倒入1 N HCl（水溶液，100 mL）中。分离各层并用乙酸乙酯（2×150 mL）萃取水层。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。通过使用0-25% THF/己烷梯度的硅胶色谱法提纯以产生标题化合物（36.08 g，78%）。ES/MS m/z 326 [M+H2O]+。也参见US2014/0163015。
制备3
2-[(1R)-1-(苄氧基甲基)丁-3-烯氧基]乙醛肟
方案1，步骤C: 将[(2R)-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)戊-4-烯氧基]甲基苯（6.1 g，20mmol）溶解在水（8 mL）和甲酸（30 mL）的混合物中。在室温下搅拌3小时以形成中间体醛。用乙醇（35 mL）和水（10 mL）稀释反应溶液。加入乙酸钠（4.9 g、59 mmol），接着加入羟胺盐酸盐（4.1g，59 mmol）。在室温下搅拌48小时。用EtOAc（50 mL）稀释，然后倒入饱和NaHCO3水溶液（100 mL）中并用EtOAc（4×100 mL）萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生为E/Z几何异构体的混合物的粗产物（5.3 g，110%粗制收率）。该物质不经进一步提纯直接使用。ES/MS m/z 250 [M+H]。也参见US2014/0163015。
制备4
(3aR,5R)-5-(苄氧基甲基)-3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异噁唑
方案1，步骤D: 将2-[(1R)-1-(苄氧基甲基)丁-3-烯氧基]乙醛肟（20.8 g，83.4 mmol）溶解在二氯甲烷（300 mL）中。加入次氯酸钠（5%水溶液，138 mL，100 mmol）并在室温下搅拌24小时。倒入水（100 mL）中并用二氯甲烷（2×100 mL）萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。通过用0-25% THF/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯该物质以产生标题化合物（9.43 g，46%）。ES/MS m/z 248 [M+H]+。也参见US2014/0163015。
制备5
(3aR,5R,7aS)-5-(苄氧基甲基)-7a-(5-溴-2-氟-苯基)-1,3,3a,4,5,7-六氢吡喃并[3,4-c]异噁唑
方案1，步骤E: 将4-溴-1-氟-2-碘苯（3.74 mL，28.4 mmol）溶解在甲苯（142 mL）中。用THF（14.2 mL）稀释溶液并冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂（2.5 M在己烷中，11 mL，28.4mmol）。将混合物搅拌15分钟，然后加入三氟化硼乙醚络合物（3.59 mL，28.4 mmol）。立即加入(3aR,5R)-5-(苄氧基甲基)-3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异噁唑（3.51 g，14.2mmol）在THF（47.3 mL）中的溶液。在-78℃下搅拌4.5小时，然后在仍冷的同时用NH4Cl水溶液（50 mL）淬灭。让反应升温至室温并搅拌30分钟。分离各层并用EtOAc（2 × 100 mL）萃取水层。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。通过用0-50%THF/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯该物质以产生标题化合物（3.65 g，61%）。ES/MS m/z(79Br/81Br) 422/424 [M+H]+。也参见US2014/0163015。
制备6
[(2R,4R,5S)-5-氨基-2-(苄氧基甲基)-5-(5-溴-2-氟-苯基)四氢吡喃-4-基]甲醇
方案1，步骤F: 将(3aR,5R,7aS)-5-(苄氧基甲基)-7a-(5-溴-2-氟-苯基)-1,3,3a,4,5,7-六氢吡喃并[3,4-c]异噁唑（7.86 g，18.6 mmol）溶解在乙酸（250 mL）中。加入粉末锌（12.2 g，186 mmol）并在室温下搅拌18小时。经硅藻土过滤溶液，用EtOAc（750 mL）洗脱。浓缩滤液，然后将所得油溶解在EtOAc（400 mL）中。用饱和NaHCO3（水溶液，2 × 200 mL）、然后用盐水洗涤。经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生粗制标题产物（6.43 g，81%）。ES/MS m/z(79Br/81Br) 424/426 [M+H]+。也参见US2014/0163015。
制备7
N-[[(3S,4R,6R)-6-(苄氧基甲基)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(羟甲基)四氢吡喃-3-基]硫代氨基甲酰基]苯甲酰胺
方案1，步骤G: 将[(2R,4R,5S)-5-氨基-2-(苄氧基甲基)-5-(5-溴-2-氟-苯基)四氢吡喃-4-基]甲醇（12 g，28.3 mmol）溶解在THF（300 mL）中。加入异硫氰酸苯甲酰酯（4.58 mL，33.9 mmol）。在室温下搅拌18小时。倒入饱和NaHCO3（水溶液，300 mL）中并用EtOAc（2×300mL）萃取。浓缩该溶液以产生粗产物。通过用0-25-50% EtOAc/己烷阶梯梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以产生标题化合物（10.86 g，65%）。ES/MS m/z(79Br/81Br) 587/589 [M+H]+。参见US2014/0163015。
制备8
N-[(4aR,6R,8aS)-6-(苄氧基甲基)-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺
方案1，步骤H: 将N-[[(3S,4R,6R)-6-(苄氧基甲基)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(羟甲基)四氢吡喃-3-基]硫代氨基甲酰基]苯甲酰胺（10.86 g，18.5 mmol）溶解在二氯甲烷（125mL）中。冷却至-55℃。加入吡啶（5.68 mL，70.2 mmol），然后缓慢加入三氟甲磺酸酐（6.23mL，37.0 mmol）。在允许冷浴缓慢升温的同时将溶液搅拌3小时，然后完全移除冷浴，让反应升温至室温。倒入饱和NaHCO3（水溶液，300 mL）中并用二氯甲烷（2×300 mL）萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。通过用0-50% THF/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以产生标题化合物（8.9 g，85%）。ES/MS m/z(79Br/81Br) 569/571[M+H]+。参见US2014/0163015。
制备9
N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-6-(羟甲基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺
参见US2014/0163015。方案1，步骤I: 将N-[(4aR,6R,8aS)-6-(苄氧基甲基)-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺（8.9 g，15.7 mmol）溶解在二氯甲烷（100 mL）中。冷却至0℃，然后加入三氯化硼（1 M在二氯甲烷中，31.4 mL，31.4 mmol）。搅拌15分钟，然后允许升温至室温并搅拌3小时。在使反应保持在氮气流下的同时通过加入甲醇（50 mL）淬灭反应。除去氮气流并在搅拌下升温至50℃持续30分钟，然后恢复室温并静置整夜。浓缩溶液以产生粗产物。通过用0-100% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯该物质以产生标题化合物（6.9 g，92%）。ES/MS m/z(79Br/81Br)479/481 [M+H]+。参见US2014/0163015。
制备10
(4aR,6R,8aS)-2-苯甲酰胺基-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-6-甲酸
参见US2014/0163015。方案1，步骤J: 将N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-6-(羟甲基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺（6.9 g，14.4mmol）溶解在乙腈（100 mL）中。加入4-甲基吗啉N-氧化物（10.4 g，86.5 mmol），接着加入四丙基过钌酸铵（0.52 g，1.44 mmol）。在室温下搅拌5小时，然后静置整夜。加入异丙醇（30mL）并在室温下搅拌30分钟。浓缩溶液以产生粗制标题产物（5.46 g，77%）。ES/MS m/z(79Br/81Br) 493/495 [M+H]+。参见US2014/0163015。
制备11
(4aR,6R,8aS)-2-苯甲酰胺基-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-6-甲酰胺
方案1，步骤K: 一起加入(4aR,6R,8aS)-2-苯甲酰胺基-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-6-甲酸（5.46 g，11.1 mmol）和二氯甲烷（100mL）。将下列物质添加到反应中：N,O-二甲基羟胺盐酸盐（1.65 g，16.6 mmol）、HOBt（2.59g，18.8 mmol）、EDCI（3.18 g，16.6 mmol）和三甲胺（4.63 mL，33.2 mmol）。在室温下搅拌18小时。如果通过LC/MS表明起始物料残留，重复添加相同量的试剂并搅拌另外24小时。一旦如LC/MS所示起始物料耗尽，将反应倒入饱和NaHCO3（水溶液，300 mL）中并用二氯甲烷（2×300 mL）萃取溶液。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩溶液以产生粗产物。通过用0-100% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯该物质以产生标题化合物（4g，67%）。ES/MS m/z(79Br/81Br) 536/538 [M+H]+。
制备12
N-[(4aR,6R,8aS)-6-乙酰基-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺
方案1，步骤L: 将(4aR,6R,8aS)-2-苯甲酰胺基-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-6-甲酰胺（4 g，7.5 mmol）溶解在THF（100 mL）中并将混合物冷却至0℃。加入甲基溴化镁（3 M在乙醚中，7.5 mL，22.4 mmol）并在使反应和冰浴缓慢升温至室温的同时搅拌5小时。将反应倒入饱和NH4Cl水溶液（300 mL）中并用EtOAc（2×200 mL）萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩溶液以产生粗产物。通过用0-50% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯该物质以产生标题化合物（2.77 g，76%）。ES/MS m/z(79Br/81Br) 491/493 [M+H]+。
制备13
N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺
方案1，步骤M: 将N-[(4aR,6R,8aS)-6-乙酰基-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺（2.77 g，5.64 mmol）溶解在二氯甲烷（200 mL）中。加入Deoxo-Fluor®（50%在THF中，9.59 ml，22.5 mmol）。在室温下搅拌36小时。将反应倒入饱和NaHCO3水溶液（300 mL）中并用二氯甲烷（2×200 mL）萃取溶液。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。通过用0-25-50% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯该物质以产生标题化合物（1.68 g，58%）。ES/MS m/z(79Br/81Br) 513/515 [M+H]+。
制备14
N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-叠氮基-2-氟-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺
方案1，步骤N: 将N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-溴-2-氟-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺（600 mg，1.17 mmol）溶解在乙醇（12 mL）中。加入(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺（0.06 mL，0.35 mmol）。通过将氮气鼓泡通过反应混合物10分钟来脱气，并加入叠氮化钠（0.30 g，4.68 mmol）。加入新鲜制备的抗坏血酸钠溶液（0.66 M在水中，0.78 mL，0.51 mmol），接着加入新鲜制备的硫酸铜溶液（0.33 M在水中，1.1 mL，0.35 mmol）。密封反应并经微波照射加热至80℃持续90分钟。将反应倒入饱和NaHCO3水溶液（250 mL）中。用EtOAc（2×100 mL）萃取混合物。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物（700 mg，130%）。ES/MS m/z 476[M+H]+。该粗制混合物不经进一步提纯继续使用。注意该粗产物还可能含有显著量的N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺。
制备15
N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺
方案1，步骤O: 将N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-叠氮基-2-氟-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺（0.56 g，1.17 mmol）溶解在甲醇（30 mL）中。加入10%碳载钯（100 mg）。在室温下在借助H2气体气球施加的H2（101 kPa）下搅拌6小时。经硅藻土过滤溶液，用甲醇洗脱。浓缩溶液并通过用0-50% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯残留物以产生标题化合物（0.48 g，91%）。ES/MS m/z 450 [M+H]+。
制备16
N-[3-[(4aR,6R,8aS)-2-苯甲酰胺基-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺
方案1，步骤P，子步骤1: 将N-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺（0.50 g，1.11 mmol）溶解在二氯甲烷（15 mL）中。加入5-氰基吡啶-2-甲酸（0.26 g，1.67 mmol），接着加入三乙胺（0.47 mL，3.34 mmol）、HOBt（0.23 g，1.67 mmol）和EDCI（0.32 g，1.67 mmol）。在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液（150 mL）中。用EtOAc（2×100 mL）萃取溶液。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。通过用0-50%EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯残留物以产生标题化合物（0.46 g，70%）。ES/MS m/z 580 [M+H]+。
实施例1
N-[3-[(4aR,6R,8aS)-2-氨基-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺
方案1，步骤P，子步骤2: 将N-[3-[(4aR,6R,8aS)-2-苯甲酰胺基-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺（0.46 g，0.80 mmol）溶解在乙醇（10 mL）中。加入O-甲基羟胺盐酸盐（0.69 g，8.0mmol），接着加入吡啶（0.65 mL，8.0 mmol）。在室温下搅拌22小时。浓缩反应并通过用0-5%(7 N NH3/甲醇)/二氯甲烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯残留物以产生标题化合物（0.355g，75%）。ES/MS m/z 476 [M+H]+。
体外检测程序：
为了评估相对于BACE2对BACE1的选择性，在FRET检测中使用如下所述的BACE1和BACE2的特异性底物评估受试化合物。对于体外酶法和细胞检测，在DMSO中制备受试化合物以构成10 mM储液。在进行体外酶法和全细胞检测之前在96孔圆底板中在DMSO中连续稀释该储液以获得十点稀释曲线，最终化合物浓度为10 µM至0.05 nM。
体外蛋白酶抑制检测：
huBACE1:Fc和huBACE2:Fc的表达
通过RT-PCR由全脑cDNA克隆人BACE1（登录号: AF190725）和人BACE2（登录号: AF204944）。将与氨基酸序列#1至460对应的核苷酸序列插入编码人IgG1 (Fc)多肽的cDNA中（Vassar等人, Science, 286, 735-742 (1999)）。在pJB02载体中构建BACE1(1-460)或BACE2(1-460)和人Fc的这种融合蛋白，分别被称为huBACE1:Fc和huBACE2:Fc。人BACE1(1-460):Fc（huBACE1:Fc）和人BACE2(1-460):Fc（huBACE2:Fc）在HEK293细胞中瞬时表达。将各构建体的cDNA（250 μg）与Fugene 6混合并添加到1升HEK293细胞中。在转染后4天，收获条件培养基以供提纯。通过如下所述的蛋白质A色谱法提纯huBACE1:Fc和huBACE2:Fc。将酶以小等分试样储存在–80℃下。（参见Yang等人, J. Neurochemistry, 91(6) 1249-59(2004)）。
huBACE1:Fc和huBACE2:Fc的提纯
收集用huBACE1:Fc或huBACE2:Fc cDNA瞬时转染的HEK293细胞的条件培养基。通过经0.22 μm无菌过滤器过滤该条件培养基，除去细胞碎片。将蛋白质A-琼脂糖（5 ml）（床体积）添加到条件培养基（4升）中。这一混合物在4℃下温和搅拌整夜。收集蛋白质A-琼脂糖树脂并填充到低压色谱柱中。该柱用20×床体积的PBS以每小时20毫升的流速洗涤。用50 mM乙酸，pH 3.6以每小时20毫升的流速洗脱结合的huBACE1:Fc或huBACE2:Fc蛋白质。立即用乙酸铵（0.5 ml，200 mM），pH 6.5中和洗脱液级分（1 ml）。在4-20% Tris-甘氨酸SDS-PAGE中通过电泳法评估最终产物的纯度。将酶以小等分试样储存在–80℃下。
BACE1 FRET检测
如上所述制备受试化合物的连续稀释液。该化合物在KH2PO4缓冲液中进一步稀释20×。将各稀释液（10 μL）添加到含有反应混合物（25 μL的50 mM KH2PO4，pH 4.6，1 mMTRITON® X-100、1 mg/mL BSA和15 μM的FRET底物，基于APP的序列）的相应低蛋白质结合黑板的第A至H行上的各孔中（参见Yang等人, J. Neurochemistry, 91(6) 1249-59(2004)）。内容物在板振荡器上充分混合10分钟。将在KH2PO4缓冲液中的人BACE1(1-460):Fc（15 μL，200 pM）（参见Vasser等人, Science, 286, 735-741 (1999)）添加到含底物和受试化合物的板中以引发反应。在板振荡器上短暂混合后，在激发波长355 nm和发射波长460nm下记录该混合物在时间0的RFU。用铝箔覆盖该反应板并在黑暗加湿烘箱中在室温下保持16至24小时。用时间0时所用的相同激发和发射设置记录在孵育结束时的RFU。在时间0和孵育结束时的RFU差值代表在化合物处理下的BACE1活性。对照抑制剂浓度绘制RFU差值并用四参数逻辑方程拟合曲线以获得IC50值。（May等人, Journal of Neuroscience, 31.,16507-16516 (2011)）。
基本如上所述测试实施例1的化合物并表现出0.263 nM + 0.035的对BACE1的IC50，n=5（平均值 + 平均值的标准偏差）。这一数据证实实施例1的化合物体外抑制纯化重组BACE1酶活性。
SH-SY5YAPP695Wt全细胞检测
用于测量BACE1活性抑制的常规全细胞检测使用稳定表达人APP695Wt cDNA的人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y（ATCC登录号CRL2266）。细胞常规使用至传代数6，然后弃置。
SH-SY5YAPP695Wt细胞在200 μL培养基（50% MEM/EBSS和Ham's F12，各1×丙酮酸钠、非必需氨基酸和NaHCO3，含10% FBS）中以5.0×104个细胞/孔在96孔组织培养板中铺板。第二天，从细胞中除去培养基，加入新鲜培养基，然后在存在/不存在所需浓度范围的受试化合物的情况下在37℃下孵育24小时。
在孵育结束时，通过特异性夹心ELISA分析Aβ肽1-40和1-42以分析条件培养基的β-分泌酶活性的迹象。为了测量Aβ的这些特异性同种型，使用单克隆2G3作为Aβ 1-40的捕获抗体和使用单克隆21F12作为Aβ 1-42的捕获抗体。Aβ 1-40和Aβ 1-42 ELISA都使用生物素化3D6作为报告抗体（关于抗体的描述，参见Johnson-Wood等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1550-1555 (1997)）。在化合物处理后在条件培养基中释放的Aβ的浓度对应于在这些条件下的BACE1活性。绘制10点抑制曲线并用四参数逻辑方程拟合以获得Aβ降低效应的IC50值。
基本如上所述测试实施例1的化合物并表现出对SH-SY5YAPP695Wt A-β (1-40)ELISA而言0.0260 nM ± 0.0104（n=6）的IC50和对SH-SY5YAPP695Wt A-β (1-42) ELISA而言0.0313 nM ± 0.0187（n=6）的IC50（平均值 + 平均值的标准偏差）。上述数据证实实施例1的化合物在全细胞检测中抑制BACE1。

Claims (11)

1.下式的化合物：
或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中在4a位的氢相对于在8a位的取代苯基为顺式构型：
。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或盐，其中在6位的1,1-二氟乙基相对于在4a位的氢和在8a位的取代苯基为反式构型：
。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物是N-[3-[(4aR,6R,8aS)-2-氨基-6-(1,1-二氟乙基)-4a,5,6,8-四氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺。
5.治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐。
6.治疗患者的轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐。
7.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗。
8.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗阿尔茨海默氏病。
9.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
11.制备药物组合物的方法，所述方法包括混合根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
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