CN109561856B - 用于分析物传感器的聚碳酸酯脲/氨基甲酸乙酯聚合物 - Google Patents

用于分析物传感器的聚碳酸酯脲/氨基甲酸乙酯聚合物 Download PDF

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Abstract

本发明的实施方式提供用于分析物传感器的组合物以及制造和使用这种组合物和传感器的方法。在本发明的典型的实施方式中，所述传感器为包括分析物调节膜的葡萄糖传感器，所述分析物调节膜由具有碳酸酯和芳香族异氰酸酯链的聚合物组合物形成，该聚合物组合物是被观察到为这种分析物调节膜提供改进的材料性质(例如增强的热稳定性和水解稳定性)的组合物。

Description

用于分析物传感器的聚碳酸酯脲/氨基甲酸乙酯聚合物
相关申请的交叉引用
本申请根据119(e)条的规定要求2016年6月6日提交的美国临时申请US62/346,301的优先权，并根据120条的规定要求2017年6月2日提交的美国申请US15/612,759的优先权，上述美国临时申请和美国申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
1.技术领域
本发明涉及生物传感器(例如，在糖尿病监控中使用的葡萄糖传感器)以及制造该传感器的材料(例如，用于生物传感器膜的聚合物组合物)。
2.相关技术描述
诸如生物传感器之类的分析物传感器包括使用生物元件将基质中的化学分析物转化为可检测的信号的设备。本领域中已有用于检测各种不同分析物的多种类型的生物传感器。研究的最多的生物传感器类型是电流型葡萄糖传感器，其是一种常用于监控糖尿病患者的葡萄糖水平的设备。
典型的葡萄糖传感器根据下述化学反应进行工作：
Figure GDA0003117626850000011
H2O2→O2+2H++2e- 方程式2
如方程式1所示，葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖和氧之间的反应以生成葡萄糖酸和过氧化氢。如方程式2所示，H2O2发生电化学反应，并可通过恒电位仪测量电流。反应的化学计量在开发体内传感器方面产生了挑战。具体而言，对于最佳传感器性能而言，传感器信号输出应仅由目标分析物(葡萄糖)确定，而不是由任何共底物(O2)或动力学控制的参数(例如扩散)确定。如果氧和葡萄糖以等摩尔浓度存在，那么H2O2与在酶存在条件下发生反应的葡萄糖的量在化学计量上相关；并且产生传感器信号的相关电流和与酶反应的葡萄糖的量成比例。但是，如果没有足够的氧供所有葡萄糖与酶发生反应，那么电流将与氧浓度成比例，而不是葡萄糖浓度。因此，为了使传感器提供仅取决于葡萄糖浓度的信号，葡萄糖必须是限制性试剂，即对于所有潜在葡萄糖浓度而言，O2浓度必须是过量的。然而，在体内使用这种葡萄糖传感器的一个问题是：在体内植入传感器处的氧浓度相对于葡萄糖而言较低，这种现象可能损害传感器读数的精确性。
解决缺氧问题的方法有多种。一种方法是使用具有控制氧和葡萄糖渗透性的疏水区域和亲水区域的均质聚合物膜。例如，Van Antwerp等人研发了包括聚乙二醇和硅氧烷疏水成分的线性聚脲膜，该硅氧烷疏水成分与允许有限的葡萄糖渗透性的亲水性成分结合以实现高透氧性(例如，参见美国专利US5,777,060,US5,882,494,以及US6,642,015)。虽然这些聚合物组合物具有许多有用且理想的特征，但是，在高温和高湿度条件下，这些聚合物组合物会随着时间降解。鉴于此，本领域中需要更耐用的聚合物膜组合物，该聚合物膜组合物例如可用于解决在含有葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器中观察到的缺氧问题。
发明内容
本文公开的发明提供了诸如电流型葡萄糖传感器之类的生物传感器以及制造这种传感器的方法和材料。本发明的实施方式包括具有多个层状元件的传感器，该多个层状元件包括分析物限制膜，所述分析物限制膜包括设计为包括如下量的碳酸酯和芳香族异氰酸酯链的聚合物，所述量被观察到有助于这些聚合物的热稳定性和水解稳定性。正如本文公开的，与不包括这些成分的常规聚合物组合物相比，当这些聚合物组合物用于形成葡萄糖传感器中的分析物限制膜时，所获得的传感器表现出长期稳定性得到提高。
本文公开的发明具有多个实施方式。本发明的典型的实施方式是包括电极、设于所述电极之上的分析物检测层以及设于所述分析物检测层之上的分析物调节层的电流型分析物传感器设备。在本发明的这些实施方式中，所述分析物调节层包括聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物，该共聚物由包括如下成分的反应混合物形成：二异氰酸酯，包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物，在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷，以及聚碳酸酯二醇。正如下文讨论的，这些聚合物组合物表现出如下理想性质的组合，所述理想性质包括：热稳定性得到提高以及诸如葡萄糖之类的分子的渗透性得到提高(随时间和温度变化相对稳定)。这些聚合物组合物还表现出良好的机械性质，以用作各种分析物传感器(例如，可植入体内的葡萄糖传感器)的外聚合物膜。因此，包括这种聚合物膜的分析物传感器表现出改善的体内性能。
本发明的实施方式包括使用形成为具有一种或多种所选择的材料性质的聚合物组合物制造传感器的方法。在一种示例性实施方式中，制造用于植入哺乳动物体内的分析物传感器的方法包括如下步骤：提供基底层；在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包括工作电极；在所述导电层上形成分析物检测层，其中所述分析物检测层包括诸如葡萄糖氧化酶的氧化还原酶；以及随后在所述分析物检测层上形成分析物调节层。在这些实施方式中，所述分析物调节层包括由如下反应混合物形成的聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物，所述反应混合物通过混合二异氰酸酯，包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物，在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷，以及聚碳酸酯二醇而制成。在本发明的一些实施方式中，与具有由不包括聚碳酸酯二醇的反应混合物形成的分析物调节层的等同分析物传感器相比，聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由所选择的表现出随时间变化葡萄糖渗透性更加均匀的反应混合物形成。在本发明的一些实施方式中，与具有由不包括聚碳酸酯二醇的反应混合物形成的分析物调节层的等同分析物传感器相比，聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由所选择的表现出对由电子束辐射和/或环氧乙烷引起的降解/损坏的耐受性得到改善的反应混合物形成。在本发明的其它实施方式中，与具有由不包括聚碳酸酯二醇的反应混合物形成的分析物调节层的等同分析物传感器相比，聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由所选择的表现出热稳定性随时间的变化得到改善的反应混合物形成。本发明的一些实施方式中，与具有由不包括聚碳酸酯二醇的反应混合物形成的分析物调节层的等同分析物传感器相比，聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由所选择的表现出抗氧化性随时间的变化得到改善的反应混合物形成。在本发明的一些实施方式中，与具有由不包括聚碳酸酯二醇的反应混合物形成的分析物调节层的等同分析物传感器相比，聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由所选择的产生随时间表现出较小形变的聚合物膜的反应混合物形成。
本发明的实施方式包括由生物相容性聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物组成的组合物，所述生物相容性聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由包括如下成分的反应混合物形成：二异氰酸酯，包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物，在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷，以及聚碳酸酯二醇。典型地，在这些组合物中，所述二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯和/或亚甲基二苯基二异氰酸酯，包括亲水二醇或亲水二胺的所述亲水聚合物包括聚醚胺(JEFFAMINE)，在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的所述硅氧烷包括聚二甲硅氧烷，以及所述聚碳酸酯二醇包括聚(1,6-己基碳酸酯)二醇和/或聚(1,6己基-1,5-戊基碳酸酯)二醇。任选地，在这些实施方式中，所述二异氰酸酯包括17wt％-23wt％六亚甲基二异氰酸酯以及0wt％-8.5wt％亚甲基二苯基二异氰酸酯；所述聚醚胺(JEFFAMINE)包括28wt％-51wt％聚醚胺600(JEFFAMINE600)和/或聚醚胺900(JEFFAMINE900)；所述聚二甲硅氧烷包括14wt％-32wt％聚二甲硅氧烷-A15；以及所述聚碳酸酯二醇包括7.5wt％-19wt％聚(1,6-己基碳酸酯)二醇。在本发明的示例性的实施方式中，所述二异氰酸酯包括大约22％六亚甲基二异氰酸酯以及大约3.5％亚甲基二苯基二异氰酸酯；所述聚醚胺(JEFFAMINE)包括大约45％聚醚胺600(JEFFAMINE 600)和/或聚醚胺900(JEFFAMINE900)；所述聚二甲硅氧烷包括大约22.5％聚二甲硅氧烷-A15；以及所述聚碳酸酯二醇包括大约7.5％聚(1,6-己基碳酸酯)二醇。
本发明的另一实施方式是通过如下步骤制造生物相容性膜的方法：形成包括二异氰酸酯，包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物，在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷以及聚碳酸酯二醇的反应混合物；以及使得这些成分一起发生反应以形成聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物。典型地，在这些实施方式中，在所述聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物的反应混合物中的各个试剂之后加入水作为扩链剂。在本发明的一些实施方式中，所述聚碳酸酯二醇不是一次性加入，而是以若干等份加入。在本发明的示例性实施方式中，将所述聚碳酸酯二醇以第一等份、第二等份和第三等份加入反应混合物中。任选地，例如，所述第一等份占聚碳酸酯二醇总量的30％以上(例如约40％)，所述第二等份占聚碳酸酯二醇总量的不到30％(例如约20％)以及所述第三等份占聚碳酸酯二醇总量的30％以上(例如约40％)。此外，在本发明的一些实施方式中，第一等份可以与初始反应混合物中的其它化合物混合，第二等份可以在第一等份之后至少1、2或3小时加入，且第三等份在第二等份之后至少5、10、15或20小时加入。
通过下文的详细描述，本发明的其它目的、特征和优势对于本领域技术人员而言将会是明显的。然而，应当理解的是，用于说明本发明的一些实施方式的详细描述和具体实施例均是为了进行举例说明而非限定本发明。在不背离本发明的实质条件下，可在本发明的范围内对本发明做出多种改变和改良，并且本发明包括这些改良。
附图说明
现参考附图，其中，在所有附图中，相同的附图标记表示相应的部件。
图1提供根据本发明的一种或多种实施方式的具有多种层状材料/多个层状元件的电流型分析物传感器的一种实施方式的示意图。
图2A至图2C示出了根据本发明的一种或多种实施方式的用于聚碳酸酯脲葡萄糖限制膜(GLM)的原料的化学结构。图2A示出了PDMS以及聚醚胺的化学结构；图2B示出了4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)或HMDI以及4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)或MDI的化学结构；图2C示出了聚碳酸酯二醇的化学结构。
图3示出了根据本发明的一种或多种实施方式的GLM合成反应。
图4A和图4B示出了根据本发明的一种或多种实施方式的各种对电极和工作电极测试后的形态比较。图4A示出了使用后对电极处产生的气泡(或凹坑)，对电极处的气泡形成可能引发分层或不想要的生物反应(由于纹理变化或粗糙表面而产生)。图4B示出了MDI_聚碳酸酯_GLM可增强GLM粘附性，从而在使用后不会在对电极处产生气泡(或凹坑)。
图5示出了根据本发明的一种或多种实施方式的标准2xGLM和PCU_GLM(聚碳酸酯脲葡萄糖限制膜)之间的体外SITS数据比较。
图6示出了根据本发明的一种或多种实施方式的标准2xGLM涂层传感器和PCU_GLM涂层传感器的SITS测试7天后的E3传感器形态。
图7A至图7E示出了根据本发明的一种或多种实施方式的说明标准2xGLM和PCU_GLM之间的狗结果比较的各种图表。图7A示出了体外狗结果比较。图7B示出了体内狗结果比较。图7C示出了来自E3 PCU GLM配方的传感器数据。图7D示出了来自E3 PCD GLM配方的传感器数据。图7E示出了来自PCD GLM配方的传感器数据。
图8A至图8E示出了根据本发明的一种或多种实施方式的各种配方的热降解研究结果和各种配方的组成。图8A示出了热降解研究结果。图8B至图8D示出了各种配方的组成。图8E提供显示聚碳酸酯_GLM烘烤后葡萄糖渗透性(Pg)没有降低的数据。
图9示出了根据本发明的一种或多种实施方式的各种样品配方的热研究结果/水解研究结果的总结。热降解测试结果表明MDI和聚碳酸酯链可以帮助(减缓)GLM降解过程。
具体实施方式
除非另有限定，本文使用的所有技术术语、符号和其它科学术语或用辞意在具有本发明所属的技术领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚起见和/或便于参考，在本文中对具有通常理解的含义的术语进行了定义，并且本文的这些定义所包括的内容不应当被解释为表示这些定义与本领域通常理解的含义具有实质性差别。本文描述的或参考的多种技术和规程是本领域技术人员完全理解的并且是本领域技术人员使用常规方法通常使用的。除非另有说明，涉及商售试剂盒和试剂的使用的规程通常根据生产厂商定义的规程和/或参数酌情进行。多种术语在下文中进行定义。本文提到的所有公开出版物通过引用并入本文以公开并描述与所引用的公开出版物相关的方法和/或材料。本文引用了本申请的申请日之前的公开出版物中的内容。本文不被理解为承认由于在先的优先权日期或在先的发明日期而使发明者无权享有先于所述出版物的权利。进一步，实际的公开日期可能不同于所显示的那些公开日期并且需要单独进行验证。
需要注意的是，除非另有明确说明，本文和所附的权利要求中使用的单数形式“a”，“an”和“the”包括复数指代物。因此，例如，“氧化还原酶”包括多个这样的氧化还原酶以及本领域技术人员已知的其等同物，等等。说明书和相关权利要求中所记载的所有数字可被理解为由术语“约”修饰，所述数字涉及以值而非整个数字(例如，“50％mol”)为数值特征的数值。
本文所用的术语“分析物”为广义术语并且以其通常含义使用，包括，但不限于，指代可被分析的在诸如生物流体(例如，血液，间质液，脑脊液，淋巴液或尿液)之类的流体中的物质或化学成分。分析物可包括天然生成的物质，人造物质，代谢物和/或反应产物。在一些实施方式中，通过检测区域、检测设备和检测方法测量的分析物为葡萄糖。然而，其它分析物也被考虑在内，包括但不限于乳酸盐。在一些实施方式中，血液或间质液中天然生成的盐、糖、蛋白质、脂肪、维生素和激素可构成分析物。分析物可天然存在于生物流体中或可为内源的，例如，代谢产物、激素、抗原、抗体等等。任选地，分析物可被引入体内或者可为外源的，例如，用于成像的对比剂、放射性同位素、化学剂，基于碳氟化合物的人造血液，或者药物或药物组合物(包括但不限于胰岛素)。药物和药物组合物的代谢产物也是考虑到的分析物。
本文所用的术语“传感器”为广义术语并且以其通常含义使用，包括，但不限于检测分析物的分析物监控设备的一部分或多个部分。在一种实施方式中，所述传感器包括电化学电池以及膜系统，所述电化学电池具有穿过并固定在传感器主体内以在所述传感器主体的一个位置形成电化学反应表面并在所述传感器主体的另一位置形成电连接的工作电极、参比电极和任选地对电极，所述膜系统贴附至所述传感器主体并覆盖所述电化学反应表面。在所述传感器的常规操作中，生物样品(例如，血液或间质液)或其一部分接触(直接接触或在通过一个或多个膜或区域后接触)酶(例如，葡萄糖氧化酶)；生物样品(或其一部分)的反应产生能够确定生物样品中的分析物水平的反应产物。
如下文详细讨论的，本发明的实施方式涉及电化学传感器的使用，该电化学传感器展现出一系列新的材料和功能元件。这些传感器合并了新的聚合物组合物以形成耐用的分析物调节膜，该分析物调节膜具有一套独特的技术上理想的材料性质。本发明的电化学传感器被设计为测量目标分析物(例如，葡萄糖)的浓度或代表流体中分析物的浓度或存在的物质的浓度。在一些实施方式中，传感器是连续设备，例如，皮下设备、透皮设备或血管内设备。在一些实施方式中，所述设备可分析多种间歇血液样品。本文公开的传感器实施方式可使用任何已知的方法(包括，有创检测技术，微创检测技术和无创检测技术)来提供代表目标分析物的浓度的输出信号。通常，传感器的类型为在氧存在的条件下检测分析物与酶的酶反应的产物或反应物作为体内或体外分析物的测量值的传感器。这些传感器通常包括围绕酶的聚合物膜，在与所述酶进行反应之前，分析物通过该聚合物膜迁移。随后，使用电化学方法测量产物并且电极系统的输出作为分析物的测量结果。在一些实施方式中，传感器可使用安培技术、库伦技术、电导技术和/或电势技术测量分析物。
分析物调节组合物(例如在电流型葡萄糖传感器中用作葡萄糖限制膜的那些)包括由生物相容性聚合物聚脲材料(参见，例如，通过引用并入的上下文的内容)形成的聚合物组合物。这些组合物可表现出稳定的葡萄糖渗透性和氧渗透性，低蛋白质吸附速率和生物相容性。然而，由于PEG链的含量，它在高温和/或高湿度条件下遭受一些降解问题。如下文详细讨论的，我们已经发现一些碳酸酯和芳香族异氰酸酯化合物可以加入到聚合反应中，以代替PDMS和HMDI聚合物链单元的一些部分。这两种化合物都已经被发现在高温和高湿度条件下能提高这些聚合物的耐热性和耐水解性。此外，它们的化学结构证明这些组合物具有非常好的电子束耐受性。用于本发明实施方式的碳酸酯材料包括但不限于聚碳酸酯二醇(例如，丁二醇或己二醇或类似化合物)。在本发明的示例性实施方式中，它们的MW为500～2000道尔顿。用于本发明实施方式的芳香族异氰酸酯材料包括但不限于MDI或类似化合物。
MDI的加入可通过其苯环结构改善用作分析物调节(例如，葡萄糖限制)组合物的聚合物组合物的耐热性和电子束耐受性。苯环还可用作良好的自由基清除剂，以防止聚合物成分氧化。聚碳酸酯二醇可通过其碳酸酯结构提供更好的耐热性和耐水解性(相对于醚链或酯链)。在聚合物骨架中加入聚碳酸酯段可以防止设置在电流型葡萄糖传感器的电极上的聚合物组合物层发生不想要的形变。分析物检测层(例如，由诸如GOX之类的酶组成的那些层)和分析物调节层(例如，葡萄糖限制膜)之间的对电极上会产生气体和水，这在长时间使用后可引起传感器故障(信号漂移)。在这种情况下，GLM骨架中的聚碳酸酯段可以防止/减少GLM膜中PDMS的链旋转，因此，由于亲水链(聚醚胺或PEG)被疏水性PDMS链包裹/包埋，特别是对于低Pg GLM的情况，GLM的葡萄糖渗透性(Pg)不会随着时间逐渐降低。在一些实施方式中，为了制备均相的氨基甲酸乙酯/脲共聚物，合成涉及在不同的时间后进行3次原料注射。原料分别在0、4、24小时以4-2-4的比例注射。GLM中的聚碳酸酯链的加入可防止Pg由于PDMS链旋转/缠结而随时间发生变化/降低，特别是对于低Pg GLM膜。为减少热降解/辐射降解/氧化降解，最终聚合物中所需的MDI含量可以为2％～25％。为防止由于硅氧烷链旋转而引起随时间变化的膜形变或Pg降低，最终聚合物中所需的聚碳酸酯含量可以为8％～30％。聚碳酸酯GLM显示出与AP的良好粘附性，测试后不再形成凹坑(气泡)。
本文公开的发明的实施方式提供所使用的传感器的类型，例如，皮下或透皮监控糖尿病患者的血糖水平。已研发了多种可植入的电化学生物传感器，用于治疗糖尿病和其它威胁生命的疾病。许多现有的传感器设计使用一些形式的固定化酶以实现它们的生物特异性。本文描述的发明的实施方式可由多种已知的电化学传感器进行调节和执行，包括，例如，美国专利申请US20050115832,美国专利US6,001,067,US6,702,857,US6,212,416,US6,119,028,US6,400,974,US6,595,919,US6,141,573,US6,122,536,US6,512,939,US5,605,152,US4,431,004,US4,703,756,US6,514,718,US5,985,129,US5,390,691,US5,391,250,US5,482,473,US5,299,571,US5,568,806,US5,494,562,US6,120,676,US6,542,765，PCT国际申请WO 01/58348,WO04/021877,WO 03/034902,WO 03/035117,WO03/035891,WO 03/023388,WO03/022128,WO 03/022352,WO03/023708,WO03/036255,WO03/036310,WO08/042625,和WO03/074107,以及欧洲专利申请EP 1153571，上述专利和专利申请的全部内容通过引用并入本文。
如下文详细讨论的，本文公开的发明的实施方式提供具有改善的材料性质和/或结构配置的传感器元件和构建为包括这些元件的传感器系统(例如，包括传感器和相关电子部件(例如，显示器，处理器等等)的那些传感器系统)。本文公开的内容进一步提供用于制造和使用这些传感器和/或结构配置的方法。虽然本发明的一些实施方式属于葡萄糖传感器和/或乳酸传感器，但是本文公开的多种元件(例如，由聚碳酸酯聚合物组合物制备的分析物调节膜)可适用于本领域已知的多种传感器中的任何一种。本文公开的分析物传感器元件，结构以及用于制造和使用这些元件的方法可用于建立多种层状传感器结构。本发明的这些传感器表现出意想不到的灵活性和通用性，并且表现出使得多种传感器配置被设计为检测多种分析物物种的特征。
本发明的实施方式的具体方面在以下部分中详细讨论。
本发明的典型元件、配置和分析物传感器实施方式
本发明的优化的传感器元件
本领域已知的多种传感器和传感器元件包括用于检测和/测量诸如葡萄糖之类的生物分析物的电流型传感器。许多葡萄糖传感器是基于氧(Clark-型)的电流型传感器(参见，例如，Yang等人,Electroanalysis 1997,9,No.16:1252-1256；Clark等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.1962,102,29；Updike等人,Nature 1967,214,986；和Wilkins等人,Med.Engin.Physics,1996,18,273.3-51)。许多体内葡萄糖传感器采用基于过氧化氢的电流型传感器，这是因为这些传感器相对容易制造并且易于使用传统技术进行小型化。然而，与使用一些电流型传感器相关的一个问题包括次优的反应化学计量。如下文详细讨论的，这些问题可通过使用本文公开的聚碳酸酯聚合物膜来解决，该聚碳酸酯聚合物膜可调节不同化合物的传送性质，不同化合物的反应在基于过氧化氢的电流型转换元件处产生信号。因此，这些膜可以用于例如各种受益于优化的反应化学计量的基于H2O2的分析物传感器。
如上所述，本发明的实施方式包括由聚碳酸酯聚合物组合物制成的传感器膜。如本领域已知的，聚合物包括由许多重复单元的链或网络组成的较长的或更大的分子，所述较长的或更大的分子通过将许多相同或相似的称为单体的小分子化学键合在一起而形成。与只使用一种单体的均聚物相反，共聚物或杂聚物是由两种(或更多种)单体衍生而来的聚合物。共聚物还可以根据聚合物结构中支链的存在或布置来描述。线性共聚物由单个主链组成，而分支的共聚物由具有一个或多个聚合侧链的单个主链组成。本文公开的由聚碳酸酯聚合物组合物制成的传感器膜可优化包括传感器灵敏度、稳定性和水合特性在内的分析物传感器功能。此外，通过在一系列传感器温度范围内优化反应物的化学计量，本文公开的膜可以优化产生与目标分析物(例如葡萄糖)水平相关的可测量的关键信号的化学反应。以下部分描述本发明的示例性传感器元件、传感器配置和方法实施方式。
用于本发明的实施方式的某一电流型传感器设计包括多个层状元件，该多个层状元件包括例如具有电极的基底层，分析物检测层(例如，包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层)以及在分析物扩散控制中起作用(例如，调节暴露于分析物检测层的葡萄糖和氧的量)的分析物调节层。一个这样的传感器实施方式如图1所示。合并了作为分析物调节层的本文公开的聚碳酸酯聚合物组合物的层状传感器设计表现出一系列如下材料性质，该材料性质克服了包括植入体内的电化学葡萄糖传感器在内的各种传感器中观察到的问题。例如，设计为测量水性环境中的分析物的传感器(例如植入体内的那些传感器)通常需要在测量精确的分析物读数之前和期间润湿各层。由于材料的性质可影响其水合速率，所以理想地用于水性环境的膜的材料性质将有助于传感器润湿以例如最小化传感器引入水性环境和其能够提供对应于在该环境中的分析物的浓度的准确信号之间的时间段。包括聚碳酸酯聚合物组合物的本发明实施方式通过促进传感器水合作用来解决这些问题。
此外，关于利用葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的化学反应来产生可测量的信号的电化学葡萄糖传感器，分析物调节层的材料不应该加剧(并且理想地应该减少)本领域已知的“缺氧问题”。具体而言，由于基于葡萄糖氧化酶的传感器需要氧(O2)以及葡萄糖这两者来产生信号，所以，相对于葡萄糖过量氧的存在对于基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器的运行而言是必要的。但是，由于皮下组织中的氧浓度远低于葡萄糖的浓度，因此，氧可以是传感器中葡萄糖、氧和葡萄糖氧化酶之间的反应中的限制反应物，这种情况会损害传感器产生严格依赖于葡萄糖浓度的信号的能力。在这种情况下，由于材料的性质会影响化合物扩散穿过该材料至可测量化学反应位点的速率，所以，在利用葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的化学反应来产生可测量的信号的电化学葡萄糖传感器中使用的分析物调节层的材料性质不应该，例如，促进葡萄糖以导致缺氧问题的方式扩散超过氧。包括本文公开的聚碳酸酯聚合物组合物的本发明的实施方式不会导致缺氧问题，反而起到改善缺氧问题的作用。
此外，使用作为分析物调节层的本文公开的聚碳酸酯聚合物组合物的传感器设计还可克服在使用可以在不同温度下表现出不同扩散特性(例如，分析物扩散穿过传感器材料的速率)的传感器材料中观察到的复杂问题。具体而言，对于优化的传感器性能而言，在一定温度范围内的传感器信号输出应仅由目标分析物(例如葡萄糖)的水平确定，而不是由任何共底物(例如O2)或动力学控制的参数(例如扩散)确定。然而，如本领域所周知的，化合物扩散通过聚合物基质可以是温度依赖性的。在分析物(例如葡萄糖)扩散通过聚合物以在其与另一化合物(例如葡萄糖氧化酶)反应的位点发生反应的情况下，这种温度依赖性扩散特性可以影响所依赖的产生传感器信号的反应的化学计量，进而挫败本领域技术人员的使传感器信号输出仅仅依赖于在一定温度范围内的目标分析物的浓度的努力。因此，由具有在一定温度范围(例如22至40摄氏度)内稳定的分析物(例如葡萄糖)扩散特性的材料制成的分析物调节组合物解决了这些问题。
本文公开的发明提供例如用作诸如电流型葡萄糖传感器之类的生物传感器的膜的聚碳酸酯聚合物组合物。本发明的实施方式包括例如具有多个层状元件的传感器，所述多个层状元件包括分析物限制膜，该分析物限制膜包括聚碳酸酯聚合物组合物。这种聚合物膜特别适用于构建体内使用的电化学传感器。本发明的膜实施方式组合了多种理想性质，包括：增强的水合特性以及在一定温度范围内诸如葡萄糖之类的分子的稳定的渗透性。此外，这些聚合物膜表现出适于用作外部聚合物膜的良好的机械性质。因此，合并了这些聚合物膜的葡萄糖传感器显示出非常理想的体内性能。
本发明的实施方式包括设计为促进传感器性能的材料(例如聚碳酸酯聚合物组合物)和结构。例如，在本发明的一些实施方式中，例如，为了避免与传感器水合不良相关的问题和/或提供冗余检测能力，导电层包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极(例如3个工作电极，一个参比电极和一个对电极)。任选地，所述多个工作电极、多个对电极和多个参比电极一同被分组成为单元并且以重复单元的形式在位置上分布于导电层上。在本发明的一些实施方式中，基底层由允许传感器在植入体内时扭转并弯曲的柔性材料制成，并且电极被分组成当传感器设备在植入体内扭转并弯曲时促进体内流体接触工作电极中的至少一个的配置。在一些实施方式中，电极被分组成若具有一个或多个电极的传感器部分从体内环境中移出并暴露于体外环境允许传感器继续发挥作用的配置。典型地，传感器可操作地连接至能够接收来自传感器的基于检测到的分析物的信号的传感器输入，以及可操作地连接至与该传感器输入连接的处理器，其中，所述处理器能够表征来自传感器的一个或多个信号。在本发明的一些实施方式中，脉冲电压用于从传感器的一个或多个电极获取信号。
本文公开的传感器可由本领域已知的多种材料制成。在本发明的一种示例性实施方式中，分析物调节层包括由如下混合物形成的聚氨酯/聚脲聚合物，所述混合物包括：二异氰酸酯，包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物以及在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷以及具有分支的丙烯酸酯聚合物的聚碳酸酯；该分支的丙烯酸酯聚合物由包括丙烯酸丁酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯，氨基丙烯酸酯，硅氧烷-丙烯酸酯以及聚环氧乙烷-丙烯酸酯的混合物形成。任选地，这些聚合物混合物中可包括其它材料。例如，分支的丙烯酸酯聚合物的一些实施方式由包括羟基丙烯酸酯化合物(例如，甲基丙烯酸2-羟乙酯)的反应混合物形成。
正如本文所使用的，术语“聚氨酯/聚脲聚合物”是指含有氨基甲酸乙酯键、脲键或其组合的聚合物。如本领域所周知的，聚氨酯是由氨基甲酸乙酯(氨基甲酸酯)键连接的有机单元链组成的聚合物。通常，聚氨酯聚合物通过在催化剂存在下使含有至少两个异氰酸酯官能团的单体与含有至少两个羟基(醇)基团的另一种单体反应的逐步聚合反应形成。聚脲聚合物衍生自异氰酸酯成分和二胺的反应产物。通常，这些聚合物是通过将二异氰酸酯与醇和/或胺化合而形成的。例如，在聚合条件下将异佛尔酮二异氰酸酯与PEG600和氨基丙基硅氧烷化合得到具有氨基甲酸乙酯(氨基甲酸酯)键和脲键的聚氨酯/聚脲组合物。这些聚合物在本领域是已知的，并且在如下专利和专利申请中举例描述：美国专利US5,777,060,US 5,882,494，US 6,632,015,以及PCT国际申请WO 96/30431,WO 96/18115,WO 98/13685以及WO 98/17995，上述专利和专利申请的内容通过引用并入本文。
本发明的聚氨酯/聚脲组合物由生物学上可接受的聚合物制备，该聚合物的疏水/亲水平衡可在较大的范围内变化以控制氧的扩散系数与葡萄糖的扩散系数的比值，并使该比值与意在体内使用的电化学葡萄糖传感器的设计要求相匹配。这些组合物可通过常规方法由上述单体和聚合物的聚合制备。所得聚合物可溶于诸如丙酮或乙醇之类的溶剂中，并可通过浸泡、喷涂或旋涂从溶液中形成膜。
用于本发明该实施方式的二异氰酸酯是那些通常用于制备生物相容性聚氨酯的二异氰酸酯。这些二异氰酸酯在Szycher,SEMINAR ON ADVANCES IN MEDICAL GRADEPOLYURETHANES,Technomic Publishing,(1995)中详细描述，并且包括芳香族二异氰酸酯和脂肪族二异氰酸酯。合适的芳香族二异氰酸酯的实例包括甲苯二异氰酸酯，4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯，3,3'-二甲基-4,4'-联苯二异氰酸酯，萘二异氰酸酯和对苯二异氰酸酯。合适的脂肪族二异氰酸酯包括，例如，1,6-六亚甲基二异氰酸酯(HDI)，三甲基六亚甲基二异氰酸酯(TMDI)，反式1,4-环己烷二异氰酸酯(CHDI)，1,4-环己烷双(亚甲基异氰酸酯)(BDI)，1,3-环己烷双(亚甲基异氰酸酯)(H6 XDI)，异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)和4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)(H2 MDI)。在一些实施方式中，二异氰酸酯是异佛尔酮二异氰酸酯，1,6-六亚甲基二异氰酸酯或4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)。这些二异氰酸酯中的许多可从商业来源获得，例如Aldrich化学公司(密尔沃基市，威斯康星州，美国)，或者可以容易地使用文献步骤通过标准合成方法制备。
在聚氨酯/聚脲聚合物组合物的反应混合物中使用的二异氰酸酯的量相对于其余反应物的组合通常为约50mol％。更加具体而言，用于制备聚氨酯/聚脲聚合物的二异氰酸酯的量足以提供至少约100％的与其余反应物的羟基或氨基反应所必需的-NCO基团。例如，使用x摩尔二异氰酸酯制备的聚合物将使用a摩尔的亲水聚合物(二醇、二胺或其组合)，b摩尔的具有官能化末端的硅氧烷聚合物和c摩尔的扩链剂，使得x＝a+b+c，其中，可理解的是，c可以为0。
用于制备本文所述的聚氨酯/聚脲聚合物的另一种反应物是亲水性聚合物。亲水性聚合物可以是亲水性二醇、亲水性二胺或其组合。亲水性二醇可以是聚(亚烷基)二醇，聚酯基多元醇或聚碳酸酯多元醇。本文所使用的术语“聚(亚烷基)二醇”是指低级亚烷基二醇的聚合物，例如聚乙二醇，聚丙二醇和聚四亚甲基醚二醇(PTMEG)。术语“聚酯基多元醇”是指其中R基团是例如乙烯基，1,3-亚丙基，1,2-亚丙基，1,4-亚丁基，2,2-二甲基-1,3亚丙基等(例如，如美国专利US5,777,060的图4中所示)的低级亚烷基的聚合物。本领域技术人员还将理解的是，聚合物的二酯部分也可以与所示的六碳二酸不同。例如，虽然美国专利US5,777,060中的图4示出了己二酸成分，但是本发明还考虑使用琥珀酸酯以及戊二酸酯等。术语“聚碳酸酯多元醇”是指在链末端具有羟基官能团且在聚合物链内具有醚和碳酸酯官能团的那些聚合物。聚合物的烷基部分通常由C2至C4脂肪烃基组成，或在一些实施方案中，聚合物的烷基部分由较长链脂肪烃基，脂环族烃基或芳香族烃基组成。术语“亲水性二胺”是指任何上述亲水性二醇中的末端羟基已被反应性胺基取代或末端羟基已被衍生以产生具有末端胺基的延长链。例如，亲水性二胺是“二氨基聚(氧化烯)”，其是聚(亚烷基)二醇的末端羟基被氨基取代。术语“二氨基聚(氧化烯)”也指在聚(亚烷基)二醇的链末端具有氨基烷基醚基团。合适的二氨基聚(氧化烯)的一个实例是聚(丙二醇)双(2-氨基丙基醚)。许多上述聚合物可从Aldrich化学公司获得。可选地，可以使用本领域已知的常规方法进行合成。
相对于所使用的二异氰酸酯，用于制备线性聚合物组合物的亲水性聚合物的量通常为约10mol％至约80mol％。典型地，相对于二异氰酸酯，该亲水性聚合物的量为约20mol％至约60mol％。当使用较低量的亲水性聚合物时，通常包括扩链剂。
用于本发明的含硅氧烷的聚氨酯/聚脲聚合物通常是线性的，具有优异的透氧性并且基本上没有葡萄糖渗透性。通常，硅氧烷聚合物是具有两个反应性官能团的聚二甲基硅氧烷(即官能度为2)。官能团可以是例如羟基、氨基或羧酸基团，但典型的是羟基或氨基。在一些实施方式中，可以使用硅氧烷聚合物的组合，其中一部分包含羟基，另一部分包含氨基。通常，官能团位于硅氧烷聚合物的链末端。许多合适的硅氧烷聚合物可从诸如陶氏化学公司(米特兰，密歇根州州，美国)和通用电气公司(硅树脂部门，斯克内克塔迪，纽约，美国)之类的来源商购获得。还有一些可以通过本领域已知的通用合成方法以商售的硅氧烷(联合化学技术，布里斯托尔，宾夕法尼亚州，美国)作为起始原料来制备(例如，参见美国专利US5,770,60)。在本发明中使用的硅氧烷聚合物通常是分子量为约400至约10,000的那些硅氧烷聚合物，更典型的是分子量为约2000至约4000的那些硅氧烷聚合物。合并在反应混合物中的硅氧烷聚合物的量将取决于形成生物相容性膜的所得聚合物的所需特性。对于那些需要较低葡萄糖渗透的组合物而言，可以使用较大量的硅氧烷聚合物。可选地，对于那些需要较高葡萄糖渗透的组合物而言，可以使用较少量的硅氧烷聚合物。典型地，对于葡萄糖传感器而言，相对于二异氰酸酯，硅氧烷聚合物的量将为10mol％至90mol％。典型地，相对于二异氰酸酯，硅氧烷聚合物的量将为20mol％至60mol％。
在一组实施方式中，用于制备生物相容性膜的反应混合物还含有扩链剂，该扩链剂为脂肪族二醇或芳香族二醇，脂肪族二胺或芳香族二胺，链烷醇胺或其组合(例如，美国专利US 5,777,060中的图8所描述的)。合适的脂肪族扩链剂的实例包括乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、乙醇胺、乙二胺、丁二胺、1,4-环己烷二甲醇。芳香族扩链剂包括，例如，对-二(2-羟基乙氧基)苯、间-二(2-羟基乙氧基)苯、Ethacure
Figure GDA0003117626850000161
(2,4-二氨基-3,5-二乙基甲苯的两种同分异构体的混合物)、Ethacure
Figure GDA0003117626850000162
(2,4-二氨基-3,5-二(甲硫基)甲苯)、3,3'-二氯-4,4'-二氨基二苯甲烷、
Figure GDA0003117626850000163
740M(三亚甲基二醇双(对-氨基苯甲酸酯)酯)和亚甲基二苯胺。掺入上述扩链剂中的一种或多种通常为所得的生物相容性膜提供额外的物理强度，但基本上不增加聚合物的葡萄糖渗透性。通常，当使用较少量(即10-40mol％)的亲水聚合物时，使用扩链剂。特别地，在一些组合物中，扩链剂是二甘醇，其相对于二异氰酸酯以约40mol％至60mol％的量存在。
上述反应物的聚合可以在本体或在溶剂体系中进行。虽然不是必需的，但在一些情况下可使用催化剂。合适的催化剂包括二丁基锡双(2-乙基己酸酯)，二丁基锡二乙酸酯，三乙胺及其组合。通常，使用二丁基锡双(2-乙基己酸酯)作为催化剂。本体聚合通常在约25℃(环境温度)至约50℃的初始温度下进行(例如，对THF而言，在约40℃进行)，以确保反应物充分混合。在混合反应物之后，通常观察到放热，温度上升至约40-120℃(例如，对于THF而言，上升至约40-70℃)。在初始放热之后，在50-125℃(例如对于THF而言，在约50-65℃)条件下对反应瓶进行加热，其中，50-100℃是示例性温度范围。加热通常持续进行1～2小时。可采用类似的方式进行溶液聚合。适用于溶液聚合的溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、诸如1,2,3-三氯丙烷之类的卤代溶剂、4-甲基-2-戊酮等酮类。通常，使用THF作为溶剂。当聚合反应在溶剂中进行时，加热反应混合物通常持续进行3～4小时。
通过本体聚合制备的聚合物通常溶解在二甲基甲酰胺中并从水中沉淀出来。在不与水混溶的溶剂中制备的聚合物可以通过溶剂的真空汽提而被分离。然后将这些聚合物溶解在二甲基甲酰胺中并从水中沉淀。在用水彻底洗涤后，可将这些聚合物在约50℃下真空干燥至恒重。
膜的制备可以通过将干燥的聚合物溶解在合适的溶剂中并将膜浇铸到玻璃板上来完成。选择浇铸用的合适溶剂通常取决于具体的聚合物以及溶剂的挥发性。典型地，溶剂为THF、CHCl3、CH2Cl2、DMF、IPA或其组合。更加典型地，溶剂为THF或DMF/CH2Cl2(2/98体积％)。从膜中将溶剂除去，并将所得膜充分水合，测量其厚度并确定吸水率。用于本发明的膜典型地具有约20-100wt％的吸水率，典型地具有约30-90wt％的吸水率，更加典型地具有40-80wt％的吸水率。
还可以确定单独的聚合物组合物以及本发明的聚碳酸酯聚合物膜的氧扩散系数和葡萄糖扩散系数。用于确定扩散系数的方法是本领域技术人员已知的，并且下面提供了实例。本文描述的生物相容性膜的一些实施方式通常具有约0.1x10-6cm2/s至约2.0x10- 6cm2/s的氧扩散系数(D氧)以及约1x10-9cm2/s至约500x10-9cm2/s的葡萄糖扩散系数(D葡萄糖)。更加典型地，葡萄糖扩散系数(D葡萄糖)为约10x10-9cm2/s至约200x10-9cm2/s。
传感器元件的典型组合
本发明的实施方式还包括包含本文公开的聚碳酸酯聚合物组合物以及诸如干扰抑制膜(例如，美国专利申请US12/572,087公开的干扰抑制膜，该美国专利申请的内容通过引用并入本文)之类的其它传感器元件的传感器。本发明的一个这样的实施方式是包括分子量为100～1000千道尔顿的甲基丙烯酸酯聚合物的干扰抑制膜，其中，甲基丙烯酸酯聚合物通过诸如有机官能的双臂烷氧基硅烷之类的亲水性交联剂进行交联。本发明的另一实施方式是包括分子量为4,000道尔顿至500千道尔顿的伯胺聚合物的干扰抑制膜，其中，伯胺聚合物通过诸如戊二醛之类的亲水性交联剂进行交联。典型地，这些干扰抑制膜涂覆过氧化氢转导组合物。在示例性的实施方式中，该过氧化氢转导组合物包括电极，交联的干扰抑制膜以厚度为0.1μm至1.0μm的层涂覆在电极上。
在本发明的一些实施方式中，诸如电极或孔之类的传感器设备元件被设计为具有特定配置和/或由特定材料制成和/或相对于其它元件进行布置，从而有利于传感器的功能。在本发明的一种这样的实施方式中，工作电极、对电极和参比电极以当传感器设备与包括分析物的流体接触时有利于传感器启动和/或维持工作电极、对电极和/或参比电极水合(例如，通过抑制电极的阴影，该阴影是可以抑制传感器电路的水合和电容启动的现象)的配置在位置上分布在基底层和/或导电层上。典型地，本发明的这些实施方式有利于传感器启动和/或初始化。
任选地，该设备的实施方式包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极(例如3个工作电极，1个参比电极和1个对电极)，例如，以提供冗余检测能力。本发明的一些实施方式包括单个传感器。本发明的其它实施方式包括多个传感器。在本发明的一些实施方式中，脉冲电压用于从传感器的一个或多个电极获取信号。任选地，所述多个工作电极、多个对电极和多个参比电极一同被配置为单元并且以重复单元的形式在位置上分布于导电层上。在本发明的一些实施方式中，细长的基底层由允许传感器在植入体内时扭转并弯曲的柔性材料制成，并且电极以在传感器设备植入体内扭转并弯曲时促进体内流体接触工作电极中的至少一个的配置进行分组。在一些实施方式中，电极以若具有一个或多个电极的传感器部分从体内环境中移出并暴露于体外环境仍允许传感器继续发挥作用的配置进行分组。
在本发明的包括多个传感器的一些实施方式中，诸如传感器电极之类的元件被组织/设置在柔性电路组件内。在本发明的这些实施方式中，传感器系统的结构可被设计为第一传感器不会影响第二传感器产生的信号等(反之亦然)，并且第一传感器和第二传感器从不同的组织膜进行检测，因此，来自不同传感器的信号不会发生相互作用。同时，在本发明的典型实施方式中，传感器被彼此隔开一定距离以便易于将其包装在一起和/或适于通过单次插入操作植入。本发明的一个这样的实施方式是用于监控患者体内分析物的设备，该设备包括：适于将该设备固定到患者的基底元件，与基底元件连接并从基底元件延伸出来的第一刺穿部件，可操作地连接至第一刺穿部件并包括第一电化学传感器电极的第一电化学传感器，与基底元件连接并从基底元件延伸出来的第二刺穿部件，可操作地连接至第二刺穿部件并包括第二电化学传感器电极的第二电化学传感器，其中，所述第一电化学传感器电极用于确定第一电化学传感器放置位置处的患者的至少一种生理特征，所述第二电化学传感器电极用于确定第二电化学传感器放置位置处的患者的至少一种生理特征。在本发明的这些实施方式中，由第一电化学传感器或第二电化学传感器监控的至少一种生理特征包括患者体内天然存在的分析物的浓度，第一刺穿部件将第一电化学传感器设置在患者的第一组织隔室中，第二刺穿部件将第二电化学传感器设置在患者的第二组织隔室中，并且第一刺穿部件和第二刺穿部件以所选择的为避免如下生理反应的配置设置在基底元件上，所述生理反应由于第二电化学传感器产生的传感器信号发生改变而植入第一电化学传感器产生。
传感器设备的各种元件可以设置在该设备中的特定位置和/或配置成特定形状和/或由特定材料构成，以有利于传感器的强度和/或功能。本发明的一种实施方式包括由有利于传感器的强度和耐用性的聚酰胺或介电陶瓷材料组成的细长基底层。在本发明的一些实施方式中，工作电极和/或对电极和/或参比电极的结构特征和/或相对位置被设计成影响传感器的制造、使用和/或功能。任选地，传感器可操作地连接至一系列包括柔性电路(例如，电极、电缆、接触焊盘等等)的元件。本发明的一种实施方式包括具有一个或多个圆形边缘的电极，以抑制设置在电极上的层(例如，包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层)的分层。
在本发明的一些实施方式中，该设备的电极包括铂组合物并且所述设备还包括设置在细长基底层和导电层之间的钛组合物。任选地，在这些实施方式中，该设备还包括设置在钛组合物和导电层之间的金组合物。本发明的这些实施方式通常表现出传感器内的层状材料之间的粘合增强和/或腐蚀较少和/或生物相容性得到改善。本发明的相关实施方式包括用于抑制传感器元件腐蚀的方法和/或用于改善本发明的实施方式的传感器的生物相容性的方法(例如，构造成使用这些材料的一种方法)。
在本发明的典型的实施方式中，传感器可操作地连接至如下其它元件(例如，电子元件)，例如，设计为发送和/或接收信号的元件，显示器，处理器等等以及可以使用传感器数据来调节患者生理特征的诸如药物输注泵之类的设备。例如，在本发明的一些实施方式中，传感器可操作地连接至能够接收来自传感器的基于哺乳动物体内检测到的生理特征值的信号的传感器输入，以及与该传感器输入连接的处理器，其中，所述处理器能够表征来自传感器的一个或多个信号。本文公开的多种传感器配置可在该系统中使用。任选地，例如，传感器包括三个工作电极，一个对电极和一个参比电极。在一些实施方式中，至少一个工作电极涂覆有包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层，并且，至少一个工作电极没有涂覆包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层。
典型传感器配置的图解说明
图1举例说明了本发明的典型传感器实施方式100的横截面。该传感器实施方式由多种成分形成，所述多种成分通常是根据本领域公知的方法和/或本文公开的本发明的特定方法设置于彼此之上的各种不同的导电组分和非导电组分的层的形式。在本文中，传感器的各种不同组分通常表征为各种不同的层，因为，例如，这使得图1所示的传感器结构易于表征。然而，本领域技术人员可理解的是，在本发明的一些实施方式中，传感器组分组合在一起，这使得多个组分形成一层或多层异质层。在本文中，本领域技术人员能够理解的是，在本发明的各种不同的实施方式中可调整层状组分的顺序。
图1所示的实施方式包括支撑传感器100的基底层102。基底层102可由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合衬底之类的材料制成，所述基底层102可以是自支撑的或由本领域已知的另一材料支撑。本发明的实施方式包括导电层104，其设置在基底层102上和/或与基底层102组合。通常，导电层104包括一个或多个电极。运行的传感器100通常包括多个诸如工作电极、对电极和参比电极之类的电极。其它实施方式还可包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极和/或一个或多个执行多种功能的电极(例如，既充当参比电极又充当对电极的电极)。
如下文详细讨论的，基底层102和/或导电层104可使用许多已知的技术和材料生产。在本发明的一些实施方式中，传感器的电路通过将所设置的导电层104刻蚀为期望的导电路径图案而界定。传感器100的典型电路包括两个或更多个相邻的导电路径，其中近端区域形成接触焊盘并且远端区域形成传感器电极。诸如聚合物涂层之类的电绝缘覆盖层106可设置在传感器100的一部分上。可接受的用作绝缘覆盖层106的聚合物涂层可包括但不限于无毒生物相容性聚合物，例如，硅树脂化合物，聚酰亚胺，生物相容性焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物，等等。在本发明的传感器中，一个或多个暴露的区域或孔108可穿过覆盖层106而形成，从而使导电层104暴露于外界环境并例如使得诸如葡萄糖之类的分析物渗透传感器的各层而由检测元件检测到。可由包括激光消融、胶带遮盖、化学研磨或化学蚀刻或光刻等在内的多种技术形成孔108。在本发明的一些实施方式中，在生产过程中，还可将另一光刻胶涂覆于保护层106以界定待除去保护层以形成孔108的区域。暴露的电极和/或接触焊盘还可经过二次加工(例如，通过孔108进行加工)，例如，通过额外的电镀工艺，以制备表面和/或加强导电区域。
在图1所示的传感器配置中，分析物检测层110(通常为传感器化学层，其是指该层中的材料经历了化学反应产生可被导电层检测到的信号)设置在导电层104的暴露的电极中的一个或多个上。通常，分析物检测层110是酶层。更加通常地，分析物检测层110包括能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶(例如，葡萄糖氧化酶)。任选地，分析物检测层中的酶与诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等的另一载体蛋白结合。在示例性的实施方式中，分析物检测层110中的诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶与葡萄糖发生反应以产生过氧化氢，其是随后调节电极处的电流的化合物。因为电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，并且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关联，所以，葡萄糖的浓度可通过监控电流中的这种调节来确定。在本发明的特定实施方式中，过氧化氢在作为阳极的工作电极(也称为阳极工作电极)处被氧化，得到的电流与过氧化氢的浓度成比例。由于改变过氧化氢浓度而产生的电流的这种调节可通过多种传感器检测器设备中的任何一种(例如，通用传感器电流型生物传感器检测器)或本领域已知的其它多种类似设备中的一种(例如，由MedtronicMiniMed生产的葡萄糖监控设备)来监控。
在本发明的实施方式中，分析物检测层110可涂覆于部分导电层104之上或导电层的整个区域之上。通常，分析物检测层110设置在工作电极上，所述工作电极可以是阳极或阴极。任选地，分析物检测层110还设置在对电极和/或参比电极上。尽管分析物检测层110的厚度可高达约1000微米(μm)，但与本领域先前描述的传感器中的分析物检测层相比，本发明的分析物检测层通常是偏薄的，例如，厚度通常小于1微米，0.5微米，0.25微米或0.1微米。如以下详述，用于产生薄的分析物检测层110的一些方法包括将该层涂刷在衬底(例如，铂黑电极的反应表面)上，以及旋涂工艺，浸泡和干燥工艺，低剪切喷涂工艺，喷墨印刷工艺，丝印工艺等。
通常，靠近一个或多个附加层涂覆和/或设置分析物检测层110。任选地，所述一个或多个附加层包括设置在分析物检测层110上的蛋白质层116。通常，蛋白质层116包括诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等的蛋白质。通常，蛋白质层116包括人血清白蛋白。在本发明的一些实施方式中，附加层包括设置在分析物检测层110上以调节分析物进入分析物检测层110的分析物调节层112。例如，分析物调节膜层112可包括葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜调节与存在于分析物检测层中的诸如葡萄糖氧化酶之类的酶接触的葡萄糖的量。这样的葡萄糖限制膜可由多种已知的适于这样的目的的材料制成，例如，诸如聚二甲基硅氧烷之类的硅树脂化合物，聚氨酯，聚脲纤维素乙酸酯，NAFION，聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)，水凝胶，本文公开的聚合物混合物或本领域技术人员已知的任何其它合适的亲水性膜。
在本发明的一些实施方式中，如图1所示，促粘层114设置在诸如分析物调节层112和分析物检测层110之类的层之间以进一步促进它们接触和/或粘附。在本发明的特定的实施方式中，如图1所示，促粘层114设置在分析物调节层112和蛋白质层116之间以促进它们接触和/或粘附。促粘层114可由多种本领域已知的材料中的任何一种制成以促进这些层之间的粘合。通常，促粘层114包括硅烷化合物。在可选的实施方式中，分析物检测层110中的蛋白质或类似分子可充分地交联或以其它方式制备以允许待设置的分析物调节膜层112在没有促粘层114的情况下与分析物检测层110直接接触。
下面讨论用于制造本文所公开的传感器的典型元件的实施方式。
在本发明的实施方式中使用的典型分析物传感器成分
接下来的公开内容提供用于本发明的传感器实施方式的典型元件/成分的例子。尽管这些元件可描述为分离的单元(例如，层)，但是，本领域技术人员能够理解的是，传感器可设计为包括具有下述元件/成分的材料性质和/或功能的一些或全部的组合的元件(例如，既充当支承基底成分和/或导电成分和/或分析物检测成分的基质又充当传感器中的电极的元件)。本领域技术人员理解的是，这些薄膜分析物传感器可适用于多种传感器系统(例如以下描述的那些传感器系统)。
基底成分
本发明的传感器通常包括基底成分(参见，例如，图1中的元件102)。术语“基底成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是设备中通常向多个成分提供支撑基质的成分，所述多个成分依次堆放并且包括功能传感器。在一种形式中，基底成分包括绝缘(例如，电绝缘的和/或不透水的)材料薄膜片。这种基底成分可由多种具有理想特性(例如，介电性能，不透水性和密封性)的材料制成。一些材料包括金属衬底，和/或陶瓷衬底和/或聚合衬底等。
基底成分可以是自支撑的或由本领域已知的另一材料来进一步支撑。在图1所示的传感器配置的一种实施方式中，基底成分102包括陶瓷。任选地，基底成分包括诸如聚酰亚胺之类的聚合材料。在示例性实施方式中，陶瓷基底包括主要是Al2O3(例如，96％)的组合物。使用氧化铝作为用于可植入设备的绝缘基底成分在美国专利US4,940,858、US4,678,868和US6,472,122中公开，上述专利通过引用并入本文。本发明的基底成分还可包括本领域已知的其它元件，例如密封过孔(参见，例如WO03/023388)。取决于具体的传感器设计，基底成分可以是相对较厚的成分(例如，厚度大于50微米，大于100微米，大于200微米，大于300微米，大于400微米，大于500微米或大于1000微米)。可选地，本领域技术人员可将诸如氧化铝之类的非导电的陶瓷用于薄的成分(例如，小于大约30微米)中。
导电成分
本发明的电化学传感器通常包括设置在基底成分上的导电成分，所述导电成分包括至少一个用于测量待检测的分析物或其副产物(例如，氧气和/或过氧化氢)的电极(参见，例如，图1中元件104)。术语“导电成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是诸如能够测量可检测信号并将该信号传导至检测设备的电极之类的导电传感器元件。这样的一种示例性的例子为可测量对暴露于刺激产生响应的电流的增加或减少的导电成分，所述刺激例如与参比电极相比分析物或其副产物的浓度变化，所述参比电极不经历分析物浓度的变化、当分析物与存在于分析物检测成分110中的组合物(例如，酶葡萄糖氧化酶)相互作用时所用的共反应物(例如，氧气)的浓度变化或该相互作用的反应产物(例如，过氧化氢)的浓度变化。这些元件的示例性的例子包括能够在诸如过氧化氢或氧之类的分子的浓度发生变化的情况下产生不同的可检测信号的电极。导电成分中这些电极中的一种通常为工作电极，所述工作电极可由抗蚀金属或碳制成。碳工作电极可以是玻璃状的或石墨的并且可以由固体或糊剂制成。金属工作电极可以由铂族金属(包括钯或金)或抗蚀金属导电氧化物(例如，二氧化钌)制成。可选地，电极可包括银/氯化银电极组合物。工作电极可以是金属线或者例如通过涂覆或印刷施加于衬底的导电薄膜。通常，仅金属或碳导体表面的一部分与含有分析物的溶液电解接触。该部分称为电极的工作表面。电极的剩余表面通常通过电绝缘覆盖成分106与溶液隔离。用于生成这种保护性覆盖成分106的有用材料的例子包括诸如聚酰亚胺、聚四氟乙烯、聚六氟丙烯之类的聚合物和诸如聚硅氧烷之类的硅氧烷。
除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常包括参比电极或组合的参比电极和对电极(也称为准参比电极或对/参比电极)。如果传感器不具有对/参比电极，那么它可包括分离的对电极，所述分离的对电极可由与工作电极相同或不同的材料制成。本发明的典型传感器具有一个或多个工作电极和一个或多个对电极，参比电极，和/或对/参比电极。本发明的传感器的一种实施方式具有两个、三个或四个或更多个工作电极。传感器中的这些工作电极可以连接为一体或者它们可以保持分离。
通常，对于体内使用而言，本发明的实施方式皮下植入于哺乳动物的皮肤以直接接触哺乳动物的体液(例如，血液)。可选地，传感器可植入哺乳动物体内的其它区域(例如，腹膜内空间)。当使用多个工作电极时，它们可一同植入体内或植入体内的不同位置。对电极、参比电极和/或对/参比电极还可植入靠近工作电极的位置或哺乳动物体内的其它位置。本发明的实施方式包括包含由纳米结构材料构建的电极的传感器。本文使用的“纳米结构材料”是生产为至少一个维度小于100nm的物体。实例包括但不限于：单壁纳米管、双壁纳米管、多壁纳米管、纳米管束、富勒烯、纳米蚕茧、纳米线、纳米纤维、纳米洋葱，等等。
干扰抑制成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在电极表面和待检测的环境之间的干扰抑制成分。具体而言，一些传感器实施方式依赖于在施加恒定电位条件下在工作电极表面上通过酶反应而生成的过氧化氢的氧化和/或还原。因为基于过氧化氢的直接氧化的安培检测需要较高的氧化电位，所以采用这种检测方案的传感器可能受到来自存在于诸如抗坏血酸、尿酸和醋氨酚之类的生物流体中的可氧化物种的干扰。在这种情况下，术语“干扰抑制成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是在传感器中起到抑制由这些可氧化的物种所生成的假信号的作用的涂层或膜，所述假信号干扰由待检测的分析物生成的信号的检测。一些干扰抑制成分通过尺寸排除(例如，通过排除特定尺寸的干扰物种)起作用。干扰抑制成分的例子包括一层或多层化合物层或化合物涂层，所述化合物例如亲水性交联pHEMA聚合物，聚赖氨酸聚合物，醋酸纤维素(包括合并有诸如聚(乙二醇)之类的试剂的醋酸纤维素)，聚醚砜，聚四氟乙烯，全氟代离子交联聚合物(perfluoronated ionomer)NAFION，聚苯二胺，环氧基树脂等。这些干扰抑制成分的示例性的论述可在例如Ward等人在Biosensors and Bioelectronics 17(2002)181-189中发表的文章以及Choi等人在Analytical Chimica Acta 461(2002)251-260中发表的文章中找到，上述文献通过引用并入本文。其它干扰抑制成分包括例如所观察到的基于分子量范围限制化合物移动的那些成分，例如美国专利US5,755,939中公开的醋酸纤维素，该美国专利通过引用并入本文。本文中进一步公开了具有意想不到的一系列材料性质的其它组合物以及用于制备和使用这些组合物的方法(例如，美国专利申请US12/572,087中的组合物和方法)，所述材料性质使得所述组合物能够理想地用作一些电流型葡萄糖传感器中的干扰抑制膜。
分析物检测成分
本发明的电化学传感器包括设置于传感器的电极上的分析物检测成分(参见例如，图1中的元件110)。术语“分析物检测成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是包括能够识别如下分析物或能够与如下分析物发生反应的物质的成分，所述分析物的存在待由分析物传感器设备检测。通常，分析物检测成分中的这种物质在与待检测的分析物相互作用后通常经由导电成分的电极产生可检测的信号。就这点而言，分析物检测成分和导电成分的电极联合工作以产生电信号，所述电信号由与分析物传感器关联的设备读取。通常，分析物检测成分包括能够与其浓度的改变可通过测量导电成分的电极处的电流变化来进行测量的分子(例如，氧气和/或过氧化氢)发生反应的氧化还原酶和/或生成该分子的氧化还原酶，例如酶葡萄糖氧化酶。能够生成诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域已知的多种工艺设置于电极上。分析物检测成分可涂覆传感器的所有各种不同的电极或传感器的各种不同的电极的一部分。在这种情况下，分析物检测成分可以相同的程度涂覆电极。可选地，分析物检测成分可以不同的程度涂覆不同电极，例如工作电极的涂覆表面比对电极和/或参比电极的涂覆表面大。
本发明的这种元件的典型传感器实施方式使用如下酶(例如，葡萄糖氧化酶)，所述酶已经与另一蛋白质(例如白蛋白)以固定比例(例如一种通常针对葡萄糖氧化酶稳定性进行了优化的比例)结合并随后施加在电极表面上以形成薄的酶成分。在典型的实施方式中，分析物检测成分包括GOx和HAS混合物。在具有GOx的分析物检测层的典型实施方式中，GOx与检测环境(例如，哺乳动物体内)中存在的葡萄糖发生反应并根据图1所示的反应生成过氧化氢，其中，由此生成的过氧化氢在导电成分的工作电极处进行阳极检测。
如上所述，通常对酶和另一蛋白质(例如白蛋白)进行处理以形成交联基质(例如通过向蛋白质混合物中加入交联剂)。如本领域所周知的，可对交联条件进行控制，以调节诸如酶的保留生物活性、机械稳定性和/或运行稳定性之类的因素。示例性的交联方法在美国专利申请US10/335,506和PCT国际申请WO03/035891中描述，该美国专利申请以及PCT国际申请通过引用并入本文。例如，可以将胺交联剂(例如，但不限于，戊二醛)加入至蛋白质混合物中。
蛋白质成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间的蛋白质成分(参见例如图1中的元件116)。术语“蛋白质成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的可与分析物检测成分和/或分析物调节成分相容的载体蛋白等的成分。在典型实施方式中，蛋白质成分包括诸如人血清白蛋白之类的白蛋白。HSA浓度可为大约0.5％至30％(w/v)。通常HSA浓度为大约1％至10％w/v，并且最典型地为大约5％w/v。在本发明可选的实施方式中，胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其它结构蛋白可用于代替HSA，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其它结构蛋白。这种成分通常根据本领域公认的方案在分析物检测成分上交联。
促粘成分
本发明的电化学传感器可包括一种或多种促粘(AP)成分(参见例如图1中的元件114)。术语“促粘成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的能够促进传感器中的邻接成分之间的粘附的材料的成分。通常，促粘成分设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间。通常，促粘成分设置在任选的蛋白质成分和分析物调节成分之间。促粘剂成分可由本领域已知的促进这些成分之间的粘合的多种材料中的任何一种制成，并且可通过本领域已知的多种方法中的任何一种来涂覆所述促粘成分。通常，促粘成分包括诸如γ-氨基丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。
使用硅烷偶联剂，特别是使用通式R'Si(OR)3的硅烷偶联剂(其中R'通常为具有末端胺的脂肪族基团，R为低级烷基)以促进粘附是本领域已知的(参见例如，美国专利US5,212,050，该专利通过引用并入本文)。例如，通过将诸如γ-氨基丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷和戊二醛用于逐步加工工艺以将牛血清白蛋白(BSA)和葡萄糖氧化酶(GOx)连接并共交联至电极表面的化学修饰电极是本领域熟知的(参见例如，Yao,T.Analytica Chim.Acta1983,148,27-33)。
在本发明的一些实施方式中，促粘成分还包括一种或多种也可存在于邻接成分中的化合物，所述化合物例如用于限制诸如葡萄糖之类的分析物扩散穿过分析物调节成分的聚二甲基硅氧烷(PDMS)化合物。在示例性的实施方式中，配方包括0.5％至20％的PDMS，通常为5％至15％的PDMS，并且最通常为10％的PDMS。在本发明的一些实施方式中，促粘成分在层状传感器系统内交联并且相应地包括所选择的能够使邻近成分(例如，分析物调节成分)中存在的基团交联的试剂。在本发明的示例性实施方式中，促粘成分包括所选择的能够使邻近成分(例如，分析物检测成分和/或蛋白质成分)中存在的蛋白质的胺基或羧基基团交联的试剂和/或能够使设置于邻近层(例如，分析物调节层)内的化合物中存在的硅氧烷基团交联的试剂。
分析物调节成分
本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节成分(参见，例如，图1中的元件112)。术语“分析物调节成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是通常在传感器上形成膜的成分，所述膜起到调节一种或多种分析物(例如，葡萄糖)扩散穿过该成分的作用。在本发明的一些实施方式中，分析物调节成分为分析物限制膜(例如，葡萄糖限制膜(GLM))，所述分析物限制膜起到防止或限制一种或多种分析物(例如，葡萄糖)扩散穿过该成分的作用。在本发明的其它实施方式中，分析物调节成分起促进一种或多种分析物扩散穿过该成分的作用。任选地，可形成这些分析物调节成分来防止或限制一种类型的分子(例如，葡萄糖)扩散穿过该成分，而同时允许或甚至促进其它类型的分子(例如，O2)扩散穿过该成分。通常，分析物调节成分包括本文公开的聚碳酸酯聚合物组合物。
就葡萄糖传感器而言，在已知的酶电极中，血液中的葡萄糖和氧，以及诸如抗坏血酸和尿酸之类的一些干扰物质扩散穿过传感器的主要膜。当葡萄糖、氧气和干扰物质到达分析物检测成分时，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸内酯。过氧化氢可扩散回去穿过分析物调节成分，或者它可扩散至电极，在电极处过氧化氢可发生反应生成氧和质子以产生与葡萄糖浓度成比例的电流。传感器膜组件发挥多种功能，包括选择性地允许葡萄糖穿过它。在这种情况下，示例性的分析物调节成分为半渗透膜，其允许水、氧气和至少一种选择性分析物通过并且能够吸收水，所述膜具有水溶的、亲水性聚合物。
本领域已知多种示例性分析物调节组合物并且在下列文献中对多种示例性分析物调节组合物进行描述，例如，美国专利US6,319,540,US5,882,494,US5,786,439，US5,777,060,US5,771,868和US5,391,250，通过引用将上述每个文献的公开内容并入本文。本文描述的水凝胶在多种可植入设备中尤其有用，所述水凝胶有利于为所述可植入设备提供水围绕的成分。在本发明的典型的实施方式中，分析物调节组合物包括本文公开的聚碳酸酯聚合物组合物。
覆盖成分
本发明的电化学传感器包括一种或多种通常为电绝缘保护成分的覆盖成分(参见，例如图1中的元件106)。通常，这样的覆盖成分可以为涂层、护层或管的形式并且设置于分析物调节成分的至少一部分上。用作绝缘保护覆盖成分的可接受的聚合物涂层可包括，但不限于，无毒的生物相容聚合物，例如，硅树脂化合物，聚酰亚胺，生物相容焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物等。而且，这些涂层可以是光可成像的以有利于光刻形成贯穿至导电成分的孔。典型的覆盖成分包括硅树脂上的短纤。如本领域所周知的，该成分可以是市售的RTV(室温硫化的)硅树脂组合物。在这种情况下，典型的化学物质为聚二甲基硅氧烷(基于乙酸基)。
分析物传感器设备和相关特征的示例性实施方式
本文公开的分析物传感器设备具有多种实施方式。本发明的一般实施方式是用于植入哺乳动物体内的分析物传感器设备。虽然分析物传感器通常设计为可植入哺乳动物体内，但传感器不限于任何特定环境并且反而可用于多种场合，例如，用于分析大多数流体样本，包括生物流体，例如，全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗水、粘液、眼泪、脑脊液、鼻分泌物、宫颈或阴道分泌物、精液、胸水、羊水、腹水、中耳液、关节液、胃液等。此外，固体或粉状样本可以溶解在合适的溶剂中以提供适合分析的液体混合物。
如上所述，本文公开的传感器实施方式可用于检测一种或者多种生理环境中的目标分析物。例如，在一些实施方式中，如通常发生于皮下传感器中的情况那样，传感器可以与间质液直接接触。本发明的传感器还可以是皮肤表面系统的一部分，其中，通过皮肤提取间质葡萄糖并使其与传感器接触(参见，例如，美国专利US 6,155,992和US 6,706,159，其通过引用并入本文)。在其它实施方式中，如通常发生于静脉内传感器中的情况那样，传感器可以与血液接触。本发明的传感器实施方式还包括适用于各种环境的传感器实施方式。例如，在一些实施方式中，传感器可设计为用于非固定环境，例如门诊用户使用的传感器。可选地，传感器可设计为用于固定环境，例如适用于临床环境使用的传感器。例如，这些传感器实施方式包括用于监控住院患者的一种或多种生理环境中存在的一种或多种分析物的那些传感器。
本发明的传感器还可并入本领域已知的各种不同的医疗系统中。例如，本发明的传感器可用于闭环输注系统中，该闭环输注系统被设计为控制输注至用户体内的药物的速度。这样的闭环输注系统可包括传感器和相关仪表，所述相关仪表产生控制器输入，这进而操作递送系统(例如，计算待由药物输注泵递送的剂量的递送系统)。在这些情况下，与传感器相关联的仪表还可向递送系统发送指令并用于远程控制递送系统。通常，传感器是与间质液接触的皮下传感器以监控用户体内的葡萄糖浓度并且由递送系统输注至用户体内的液体包括胰岛素。示例性的系统在例如美国专利US6,558,351和US6,551,276，PCT国际申请PCT/US99/21703和PCT/US99/22993；以及WO 2004/008956和WO 2004/009161中公开，这些专利文献通过引用并入本文。
本发明的一些实施方式测量过氧化物并且具有适于植入哺乳动物体内的多个位点以及植入多个非血管区域的有利特征，所述多个位点包括皮下植入区域和静脉内植入区域。允许植入非血管区域的过氧化物传感器设计相对于如下一些传感器设备的设计具有优势，所述传感器设备测量由于可在植入非血管区域的氧传感器中产生的氧噪音问题而产生的氧。例如，在这种植入的氧传感器设备设计中，参比传感器处的氧噪音可降低信噪比，因此，扰乱植入的氧传感器设备设计在该环境中获取稳定的葡萄糖读数的能力。因此，本发明的过氧化物传感器克服了非血管区域中这些氧传感器所观察到的困难。
本发明的一些过氧化物传感器实施方式还包括有利的长期或“永久”传感器，该传感器适于植入哺乳动物体内持续超过30天的时间。具体而言，如本领域所周知的(参见，例如，ISO 10993,Biological Evaluation of Medical Devices)，可以基于植入持续时间将诸如本文描述的传感器之类的医疗设备分类为三组：(1)“有限”(<24小时)，(2)“长期”(24小时-30天)，以及(3)“永久”(>30天)。在本发明的一些是实施方式中，根据该分类，本发明的过氧化物传感器的设计允许进行“永久”植入，即>30天。在本发明的相关实施方式中，本发明的过氧化物传感器的高度稳定设计允许植入的传感器在这方面继续发挥作用持续2、3、4、5、6或12个月或更多个月。
分析物传感器设备和元件的排列
如上所述，本文公开的发明包括多个实施方式，这些实施方式包括具有包括聚碳酸酯聚合物膜的多个元件的传感器。本发明的这些实施方式允许本领域技术人员对本文公开的分析物传感器设备做出各种排列。如上所述，本文公开的传感器的示例性的一般实施方式包括基底层、覆盖层和至少一个具有诸如设置在基底层和覆盖层之间的电极之类的传感器元件的层。通常，一个或多个传感器元件(例如，工作电极、对电极、参比电极等)的暴露部分涂覆有具有合适的电极化学性质的非常薄的材料层。例如，诸如乳酸氧化酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶或己糖激酶之类的酶可以设置在覆盖层内限定的开口或孔内的传感器元件的暴露部分上。图1举例说明了本发明的典型传感器结构100的横截面。根据本发明的生产传感器结构100的方法，传感器由设置在彼此之上的多层不同的导电成分和非导电成分形成。
如上所述，在本发明的传感器中，传感器的各个层(例如分析物检测层)可以具有一种或多种掺入其中的生物活性材料和/或惰性材料。本文所用的术语“掺入”意在描述使掺入的材料保持在该层的外表面上或者保持在该层的固相或支撑基质内的任何状态或条件。因此，例如，“掺入”的材料可以固定于、物理包埋于、共价连接至基质层的官能团上。此外，可以使用促进所述材料“掺入”的任何步骤、试剂、添加剂或分子连接剂，前提是这些额外的步骤或试剂对本发明的目的没有害处，而是与本发明的目的一致。当然，该定义适用于本发明的“掺入”生物活性分子(例如，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶)的任何实施方式。例如，本文公开的传感器的一些层包括诸如用作可交联基质的白蛋白的蛋白质物质。正如本文使用的，蛋白质物质意在包括通常衍生自蛋白质的物质，无论实际物质是天然蛋白质、灭活蛋白质、变性蛋白质、水解的蛋白质或其衍生产物。合适的蛋白质材料的实例包括但不限于诸如葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶等的酶，白蛋白(例如人血清白蛋白，牛血清白蛋白等)，酪蛋白，γ-球蛋白，胶原蛋白和胶原蛋白衍生产物(例如，鱼明胶，鱼胶，动物明胶和动物胶)。
图1示出了本发明的示例性实施方式。该实施方式包括支撑传感器100的电绝缘基底层102。电绝缘基底层102可以由诸如陶瓷衬底之类的材料制成，该材料可以是自支撑的或者由本领域已知的另一种材料进一步支撑。在可选的实施方式中，电绝缘基底层102包括从卷轴分配的聚酰亚胺衬底，例如聚酰亚胺胶带。以这种形式提供层102可以有利于干净、高密度的批量生产。进一步而言，在使用这种聚酰亚胺胶带的一些生产工艺中，可以在胶带的两侧生产传感器100。
本发明的典型实施方式包括设置在基底层102上的分析物检测层。在如图1所示的示例性实施方式中，分析物检测层包括设置在绝缘的基底层102上的导电层104。通常，导电层104包括一个或多个电极。导电层104可以使用下文所述的许多已知技术和材料涂覆。然而，传感器100的电路通常通过将所设置的导电层104刻蚀为期望的导电路径图案而界定。传感器100的典型电路包括两个或更多个相邻的导电路径，其中近端区域形成接触焊盘并且远端区域形成传感器电极。诸如聚合物涂层之类的电绝缘保护覆盖层106通常设置在导电层104的一部分上。可接受的用作绝缘保护覆盖层106的聚合物涂层可包括但不限于无毒生物相容性聚合物，例如，聚酰亚胺，生物相容性焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物，等等。进一步而言，这些涂层可以是光可成像的以有利于光刻形成贯穿至导电层104的孔108。在本发明的一些实施方式中，分析物检测层设置在多孔的金属和/或陶瓷和/或聚合物基质上，元件的这一组合在传感器中用作电极。
在本发明的传感器中，可穿过保护层106至导电层104来制造一个或多个暴露区域或孔108以界定传感器100的接触焊盘和电极。除了光刻技术，可由包括激光消融，化学研磨或化学蚀刻等在内的多种技术形成孔108。还可将另一光刻胶涂覆于覆盖层106以界定待除去保护层以形成孔108的区域。运行的传感器100通常包括多个电极，例如，彼此电隔离但在位置上通常彼此靠近的工作电极和对电极。其它实施方式还可以包括参比电极。还有其它实施方式可以利用未在传感器上形成的单独的参比元件。暴露的电极和/或接触焊盘还可通过孔108进行二次加工，例如，通过额外的电镀工艺，以制备表面和/或加强导电区域。
分析物检测层110通常通过孔108设置在导电层104的暴露的电极中的一个或多个上。通常，分析物检测层110为传感器化学层，更加通常地为酶层。通常地，分析物检测层110包括酶葡萄糖氧化酶或酶乳酸氧化酶。在这些实施方式中，分析物检测层110与葡萄糖发生反应以产生过氧化氢，其调节流向电极的电流，该电极可被监控以测量存在的葡萄糖的量。传感器化学层110可以涂覆在部分导电层之上或导电层的整个区域之上。通常，传感器化学层110设置在包括导电层的部分工作电极和部分对电极上。用于产生薄的传感器化学层110的一些方法包括旋涂工艺，浸泡和干燥工艺，低剪切喷涂工艺，喷墨印刷工艺，丝印工艺等。更通常地，薄的传感器化学层110通过旋涂工艺进行涂覆。
分析物检测层110通常涂覆有一层或多层涂层。在本发明的一些实施方式中，一层这样的涂层包括可调节可以与分析物检测层的酶接触的分析物的量的膜。例如，涂层可包括诸如调节与电极上的葡萄糖氧化酶层接触的葡萄糖的量的葡萄糖限制膜之类的分析物调节膜层。这样的葡萄糖限制膜可由多种已知的适合这样的目的的材料制成，例如，硅树脂，聚氨酯，聚脲纤维素乙酸酯，Nafion，聚酯磺酸(Kodak AQ)，水凝胶或本领域技术人员已知的其它任何膜。在本发明的一些实施方式中，分析物调节层包括具有分支的丙烯酸酯亲水性梳状共聚物的线性聚氨酯/聚脲聚合物聚碳酸酯，所述分支的丙烯酸酯亲水性梳状共聚物具有中心链和连接至该中心链的多个侧链，其中至少一个侧链包括硅树脂基团。
在本发明的一些实施方式中，涂层是葡萄糖限制膜层112，其设置在传感器化学层110之上以调节与传感器化学层110接触的葡萄糖。在本发明的一些实施方式中，如图1所示，促粘层114设置在膜层112和传感器化学层110之间以促进它们的接触和/或粘附。促粘层114可由多种本领域已知的促进这些层之间的粘合的多种材料中的任何一种制成。通常，促粘层114包括硅烷化合物。在可选的实施方式中，分析物化学层110中的蛋白质或类似分子可充分地交联或以其它方式制备以允许待设置的膜层112在没有促粘层114的情况下与分析物化学层110直接接触。
如上所述，本发明的实施方式可包括一层或多层功能涂层。本文使用的术语“功能涂层”是指涂覆传感器的至少一个表面的至少一部分的层，更典型地是指涂覆传感器的基本上所有表面的层，并且该层能够在设置传感器的环境中与一种或多种分析物(例如化合物、细胞及其片段等)发生相互作用。功能涂层的非限制性实例包括传感器化学层(例如酶层)，分析物限制层，生物相容层，增加传感器光滑度的层，促进细胞附着至传感器的层，降低细胞附着至传感器的层等。通常，分析物调节层起到防止或限制一种或多种分析物(例如，葡萄糖)扩散穿过该层的作用。任选地，这些层可被形成为防止或限制一种类型的分子(例如，葡萄糖)扩散穿过该层，而同时允许或甚至促进其它类型的分子(例如，O2)扩散穿过该层。示例性的功能涂层是水凝胶，例如美国专利US5,786,439以及美国专利US5,391,250中公开的那些水凝胶，上述美国专利公开的内容均通过引用并入本文。在这些美国专利中描述的水凝胶在多种可植入设备中尤其有用，所述水凝胶有利于为所述可植入设备提供水围绕层。
本文公开的传感器实施方式可包括具有吸收UV(紫外线)聚合物的层。根据本发明的一个方面，本发明提供了包括至少一层功能涂层的传感器，该功能涂层包括吸收UV聚合物。在一些实施方式中，吸收UV聚合物是聚氨酯、聚脲或聚氨酯/聚脲共聚物。更加通常地，所选择的吸收UV聚合物由包含二异氰酸酯，至少一种二醇、二胺或其混合物，以及多官能吸收UV单体的反应混合物形成。
吸收紫外线聚合物有利地用于各种传感器制造方法中，例如，美国专利US5,390,671以及Lord等人的标题为“Transcutaneous Sensor Insertion Set”的文章，美国专利US5,165,407以及Wilson等人的标题为"Implantable Glucose Sensor"的文章，美国专利US4,890,620以及Gough等人的标题为"Two-Dimensional Diffusion Glucose SubstrateSensing Electrode"的文章中描述的那些方法，上述文献的全部内容通过引用并入本文。然而，包括在传感器元件上方或下方形成吸收UV聚合物层的步骤的任何传感器制造方法都被认为是在本发明的范围内。具体而言，本发明的方法不限于薄膜制造方法，其可以与其它使用UV(紫外)激光切割的传感器制造方法配合使用。实施方式可与厚膜传感器、平面传感器或圆柱传感器等配合使用并且可与其它需要激光切割的传感器外形配合使用。
正如本文公开的，本发明的传感器被特别设计为用作皮下或经皮葡萄糖传感器以用于监测糖尿病患者的血糖水平。通常，每个传感器包括多个传感器元件，例如，诸如细长的薄膜导体之类的导电元件，该细长的薄膜导体形成在下面的绝缘薄膜基底层和上面的绝缘薄膜覆盖层之间。
如果需要，单个传感器中可以包括多个不同的传感器元件。例如，导电传感器元件和反应传感器元件可以组合在一个传感器中，任选地，每个传感器元件设置在基底层的不同部分上。本文还可提供一种或者多种控制元件。在这些实施方式中，传感器已经在其覆盖层中界定了多个开口或孔。还可以在基底层的一部分上的覆盖层中界定一个或多个开口，以使得基底层与设置传感器的环境中的一种或多种分析物相互作用。基底层和覆盖层可由多种材料组成，通常由聚合物组成。在更加具体的实施方式中，基底层和覆盖层由诸如聚酰亚胺之类的绝缘材料组成。开口通常形成在覆盖层中以暴露远端电极和近端接触焊盘。在葡萄糖监控应用中，例如，传感器可以经皮放置，以使远端电极与患者血液或细胞外流体接触，并且接触焊盘设置在外部以便于连接至监控设备。
分析物传感器设备配置
在临床环境中，可以使用电化学传感器准确且相对快速地确定血液样品中的分析物水平(例如葡萄糖和/或乳酸水平)。常规传感器被制造得很大，包括许多耐用部件，或在许多情况下常规传感器被制造为更方便的小型平面型传感器。本文使用的术语“平面”是指例如使用周知的厚膜技术或薄膜技术制造包括相对薄的材料层的基本平面的结构的众所周知的过程。参见，例如，Liu等人的美国专利US 4,571,292以及Papadakis等人的美国专利US 4,536,274，这两个美国专利通过引用并入本文。如下所述，本文公开的本发明的实施方式具有比现有技术中的现有传感器更宽范围的几何配置(例如，平面的)。此外，本发明的一些实施方式包括本文公开的连接至诸如药物输注泵之类的另一设备的传感器中的一个或多个。
图1提供了本发明的典型分析物传感器配置的示意图。一些传感器配置是可以用分析物传感器设备制造的相对平坦的“带状”型配置。这种“带状”型配置举例说明了本文公开的传感器的优点，该优点由诸如葡萄糖氧化酶之类的检测酶的旋涂而产生，该旋涂是产生非常薄的酶涂层的制造步骤，该非常薄的酶涂层允许设计和生产高度灵活的传感器几何形状。这种薄的酶涂覆的传感器提供了例如允许较小的传感器面积的同时保持传感器灵敏度的进一步的优点，这对可植入设备来说是非常理想的特征(例如，较小的设备更容易植入)。因此，利用可以由诸如旋涂之类的工艺形成的非常薄的分析物检测层的本发明的传感器实施方式可以具有比利用由诸如电沉积之类的工艺形成的酶层的那些传感器更宽范围的几何配置(例如，平面)。
一些传感器配置包括诸如多个工作电极、对电极和参比电极之类的多个导电元件。这些配置的优点包括提供了更高的传感器灵敏度的增加的表面积。例如，一种传感器配置引入第三工作传感器。这种配置的一个明显优点是三个传感器的信号进行了平均，这提高了传感器的精确度。其它的优点包括测量多种分析物的能力。具体而言，包括这种布置的电极(多个工作电极、多个对电极和多个参比电极)的分析物传感器配置可并入多种分析物传感器中。多种分析物(如氧气、过氧化氢、葡萄糖、乳酸盐、钾、钙和任何其它生理相关物质/分析物)的测量提供了多种优势，例如，此类传感器能够提供线性响应以及便于校准和/或重新校准。
示例性的多重传感器设备包括具有第一传感器和第二传感器的单个设备，该第一传感器被阴极极化并且被设计成测量由于葡萄糖与葡萄糖氧化酶相互作用而在工作电极(阴极)处发生的氧气浓度的变化，该第二传感器被阳极极化并且被设计成测量由于葡萄糖来自外部环境并与葡萄糖氧化酶相互作用而在工作电极(阳极)处发生的过氧化氢浓度的变化。正如本领域所周知的，在这些设计中，当氧气接触传感器时，第一氧传感器通常会在工作电极处经历电流减小，而当如图1所示产生的过氧化氢接触传感器时，第二过氧化氢传感器通常会在工作电极处经历电流增加。此外，正如本领域所周知的，与各自的传感器系统中的参比电极相比，观察工作电极处发生的电流变化与氧气分子和过氧化氢分子浓度的变化相关联，该氧气分子和过氧化氢分子的浓度变化随后可与外部环境(例如，哺乳动物体外)中的葡萄糖浓度相关联。
本发明的分析物传感器可与诸如药物输注泵之类的其它医疗设备连接。在该方案的示例性变形实施方式中，本发明的可替换的分析物传感器可以与其它医疗设备(例如药物输注泵)连接，例如通过使用端口(例如，具有锁定电连接的皮下端口)连接至该医疗设备。
用于制造本发明的分析物传感器设备的示例性的方法和材料
许多文章、美国专利和专利申请描述了具有本文所公开的常用方法和材料的本领域的情况并且还描述了可用于本文所公开的传感器设计的各种元件(和用于制造所述元件的方法)。这些文献包括，例如，美国专利US6,413,393,US6,368,274,US5,786,439,US5,777,060,US5,391,250,US5,390,671,US5,165,407,US4,890,620,US5,390,671,US5,390,691,US5,391,250,US5,482,473,US5,299,571,US5,568,806，美国专利申请US20020090738；以及PCT国际专利申请公开WO 01/58348,WO 03/034902,WO 03/035117,WO03/035891,WO 03/023388,WO 03/022128,WO 03/022352,WO 03/023708,WO 03/036255,WO03/036310和WO 03/074107，上述专利文献的内容通过引用并入本文。
用于监控糖尿病患者葡萄糖浓度的典型传感器还在下述文献中描述：Shichiri等人；“In Vivo Characteristics of Needle-Type Glucose Sensor-Measurements ofSubcutaneous Glucose Concentrations in Human Volunteers,”Horm.Metab.Res.,Suppl.Ser.20:17-20(1988)；Bruckel等人；“In Vivo Measurement of SubcutaneousGlucose Concentrations with an Enzymatic Glucose Sensor and a Wick Method,”Klin.Wochenschr.67:491-495(1989)；和Pickup,等人；"In Vivo Molecular Sensing inDiabetes Mellitus:An Implantable Glucose Sensor with Direct ElectronTransfer,"Diabetologia 32:213-217(1989)。其它传感器在下述文献中有描述，例如，Reach等人，ADVANCES IN IMPLANTABLE DEVICES,A.Turner(编辑),JAI Press,London,第1章,(1993)，上述文献通过引用并入本文。
本文所公开的本发明的典型实施方式是制造植入哺乳动物体内的传感器设备的方法，所述方法包括如下步骤：提供基底层；在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包括电极(并且通常为工作电极、参比电极和对电极)；在所述导电层上形成分析物检测层，其中所述分析物检测层包括在分析物存在的情况下可改变所述导电层中电极处电流的组合物；任选地在所述分析物检测层上形成蛋白质层；在所述分析物检测层上或任选的蛋白质层上形成促粘层；形成设置在所述促粘层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层包括调节分析物扩散穿过该层的组合物；以及形成设置在所述分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中，所述覆盖层包括位于所述分析物调节层的至少一部分上的孔。在本发明的一些实施方式中，所述分析物调节层包括具有分支的丙烯酸酯共聚物的线性聚氨酯/聚脲聚合物聚碳酸酯，所述分支的丙烯酸酯共聚物含有中心链和连接至该中心链的多个侧链。在这些方法的一些实施方式中，分析物传感器设备形成为平面几何结构。
如本文所公开的，可根据传感器的具体设计制造传感器的各层来展示多种不同的可被调控的特征。例如，促粘层包括所选择的能够稳定整体传感器结构的化合物，通常为硅烷组合物。在本发明的一些实施方式中，分析物检测层通过旋涂工艺形成并且分析物检测层的厚度选自：在高度上小于1微米、小于0.5微米、小于0.25微米和小于0.1微米。
通常，制造传感器的方法包括在分析物检测层上形成蛋白质层的步骤，其中，所述蛋白质层内的蛋白质为选自牛血清白蛋白和人血清白蛋白的白蛋白。通常，制造传感器的方法包括形成分析物检测层的步骤，所述分析物检测层包括选自葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶、己糖激酶和乳酸脱氢酶的酶组合物。在这些方法中，分析物检测层通常包括与酶具有基本上固定比例的载体蛋白组合物，酶和载体蛋白以基本均匀的方式分布在整个分析物检测层上。
本发明的电极可以由本领域已知的多种材料形成。例如，电极可以由后过渡贵金属制成。诸如金、铂、银、铑、铱、钌、钯、或锇之类的金属可适合于本发明的各种不同的实施方式。诸如碳或汞之类的其它组合物也可用于一些传感器实施方式。这些金属中，银、金或铂通常用作参比电极金属。随后被氯化的银电极通常用作参比电极。这些金属可通过包括上文引用的等离子沉积方法在内的本领域已知的任何方法沉积或可通过无电镀方法沉积，所述无电镀方法可涉及当将衬底浸入包括金属盐和还原剂的溶液中时将金属沉积在先前被金属化的区域。所述无电镀方法在还原剂将电子提供给导电(金属化)表面并伴随着在导电表面还原金属盐而进行。该方法产生吸附的金属层。(对于无电镀方法的进一步的讨论，请参见，Wise,E.M.Palladium:Recovery,Properties,and Uses,Academic Press,NewYork,New York(1998)；Wong,K.等人.Planting and Surface Finishing 1988,75,70-76；Matsuoka,M.等人，Ibid.1988,75,102-106；and Pearlstein,F.“Electroless Plating”,Modern Electroplating,Lowenheim,F.A.,Ed.,Wiley,New York,N.Y.(1974),第31章)。这些金属沉积工艺必然产生具有良好的金属金属粘合和最小的表面污染的结构，从而提供具有较高的活性位点密度的催化金属电极表面。这种较高的活性位点密度是诸如过氧化氢之类的电活性物质发生有效的氧化还原转换所必需的性质。
在本发明的示例性的实施方式中，首先通过电极沉积、表面溅射或其它合适的工艺步骤将薄膜导电层涂覆于基底层。在一种实施方式中，这种导电层可被设置为多个薄膜导电层，例如，基于铬的初始层适于化学粘接至聚酰亚胺基底层，接着依次形成基于金的薄膜层和基于铬的薄膜层。在可选的实施方式中，可以使用其它的电极层构造或材料。根据传统的光刻技术，随后采用所选择的光刻胶涂层覆盖导电层，并且可将接触掩模涂覆在光刻胶涂层之上以适于光成像。所述接触掩模通常包括一个或多个导体迹线图案以适当地暴露光刻胶涂层，接着通过刻蚀步骤产生多条保留在基底层上的导电传感器迹线。在设计用作皮下葡萄糖传感器的示例性传感器结构中，每条传感器迹线可包括对应于三个分离的电极(例如，工作电极、对电极和参比电极)的三个平行的传感器元件。
部分导电传感器层通常被绝缘覆盖层覆盖，所述绝缘覆盖层通常是诸如硅聚合物和/或聚酰亚胺之类的材料。可以任何期望的方式涂覆绝缘覆盖层。在示例性的步骤中，绝缘覆盖层以液体层的方式涂覆在传感器迹线之上，之后旋转衬底以将作为薄膜的液体材料分布覆盖在传感器迹线上并延伸超出与基底层密封接触的传感器迹线的边缘之外。随后这种液体材料可经历一次或多次本领域已知的合适的辐射固化和/或化学固化和/或热固化步骤。在可选的实施方式中，液体材料可通过喷洒技术或任何其它期望的应用方法来涂覆。可以使用各种不同的绝缘层材料，例如，光可成像环氧丙烯酸酯，其中一种示例性的材料包括获自West Paterson,N.J.的OCG公司的光可成像聚酰亚胺，其产品号码为7020。
如上所述，任选地，在传感器尖端通过开口暴露之后，将界定远端电极的适当电极化学物质施加至传感器尖端。在具有用作葡萄糖传感器的三个电极的示例性的传感器实施方式中，在开口中的一个开口内设置有酶(通常为葡萄糖氧化酶)，由此涂覆传感器尖端中的一个尖端以界定工作电极。其它电极中的一个或两个可设置有与工作电极相同的涂层。可选地，其它两个电极可设置有其它合适的化学物质(例如，其它酶)，其它两个电极可留下不涂覆，或其他两个电极可设置有用于界定电化学传感器的参比电极和对电极的化学物质。
用于生产本发明的非常薄的酶涂层的方法包括旋涂工艺、浸泡和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等。由于本领域技术人员可以容易地确定通过本领域技术涂覆的酶涂层的厚度，因此，他们可以容易地识别能够产生本发明的极薄涂层的那些方法。通常，这样的涂层在涂覆之后进行蒸汽交联。出乎意料的是，通过这些工艺产生的传感器的材料性质超过具有通过电沉积产生的涂层的传感器的材料性质，包括提高了寿命、线性度、规则性和改善的信噪比。此外，使用由这些工艺形成的葡萄糖氧化酶涂层的本发明的实施方式被设计为循环利用过氧化氢并且改善这些传感器的生物相容性。
由诸如旋涂工艺之类的工艺生产的传感器还避免了与电沉积相关其它问题，例如，属于电沉积工艺过程中施加于传感器上的材料应力的那些问题。具体而言，观察到电沉积工艺在传感器上产生机械应力，例如，由于拉伸力和/或压缩力产生的机械应力。在一些情况下，这种机械应力可导致具有涂层的传感器产生破裂或分层的趋势。这在通过旋涂工艺或其它低应力工艺设置在传感器上的涂层中并未观察到。因此，本发明的另一实施方式是一种避免传感器上的涂层受到电沉积的影响而发生涂层破裂和/或分层的方法，其包括通过旋涂工艺涂覆涂层。
本发明的使用分析物传感器设备的方法
本发明的相关实施方式为检测哺乳动物体内的分析物的方法，所述方法包括将本文公开的分析物传感器实施方式植入哺乳动物体内并随后检测工作电极处的电流改变并将电流改变与分析物的存在相关联，从而检测分析物。分析物传感器可以阳极极化以使检测到电流改变的工作电极是阳极，或者分析物传感器可以阴极极化以使检测到电流改变的工作电极是阴极。在一种这样的方法中，分析物传感器设备检测哺乳动物体内的葡萄糖。在可选的方法中，所述分析物传感器设备检测哺乳动物体内的乳酸盐、钾、钙、氧、pH、和/或任何生理学相关分析物。
具有上文所述的结构的一些分析物传感器具有多种特别理想的特征，所述特征允许多种方法用于检测哺乳动物体内的分析物。例如，在这些方法中，植入哺乳动物体内的分析物传感器设备起到检测哺乳动物体内的分析物的作用持续大于1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。通常，如此植入哺乳动物体内的分析物传感器设备在分析物接触传感器的15分钟，10分钟，5分钟或2分钟内检测响应分析物的电流改变。在这些方法中，传感器可植入哺乳动物体内的多个位置，例如，血管空间和非血管空间。
实施例
给出以下实施例以帮助理解本发明，但应理解本发明不限于实施例的特定材料或步骤。用于实施例的所有材料从商业来源获取。
实施例1：使用常规方法合成和表征示例性的聚脲/聚氨酯聚合物
本文提供的公开内容结合本领域的已知内容证明了功能性线性聚氨酯/聚脲聚合物可以由许多配方制成，例如如下专利或专利申请中公开的那些：美国专利US5,777,060，US5,882,494，US6,642,015，PCT国际申请公开WO96/30431，WO96/18115，WO98/13685，以及WO98/17995，上述专利和专利申请的内容通过引用并入本本文。这些聚合物中的一些提供用作葡萄糖限制膜(GLM)的配方。
用于制备本发明的实施方式的标准GLM配方：
25mol％聚甲基氢硅氧烷(PDMS)，三甲基硅烷基封端，25-35厘司；
75mol％聚丙二醇二胺(聚醚胺600，聚氧亚烷基胺，分子量约为600)；以及50mol％二异氰酸酯(例如，4,4'-二异氰酸酯)。
这种标准GLM配方及其合成工艺在例如美国专利US 6,642,015,US 5,777,060以及US 6,642,015中公开。
本发明的实施方式中使用的另一配方被称为“半渗透GLM”，这是由于观察到其葡萄糖渗透性是上面标准配方的一半。在标准GLM中，聚醚胺/PDMS的比值＝3/1(摩尔比)。相比之下，在“半渗透GLM”中，这一比值发生改变，聚醚胺/PDMS＝12/1。这种半渗透GLM可用于例如降低整个聚合物混合物中GLM-脲的重量％，以达到特定的Isig(或葡萄糖渗透性)。并且，聚合物混合物中存在更多GLM-丙烯酸酯聚合物可以增强传感器中(例如，包括葡萄糖氧化酶的传感器)的聚碳酸酯聚合物膜层与近端层之间的粘附。

Claims (13)

1.包括聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物的生物相容性组合物，所述聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物由包括如下成分的反应混合物形成：
(a)二异氰酸酯，所述二异氰酸酯包括17wt％-23wt％六亚甲基二异氰酸酯以及0wt％-8.5wt％亚甲基二苯基二异氰酸酯；
(b)包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物，所述亲水聚合物包括28wt％-51wt％聚醚胺600和/或聚醚胺900；
(c)在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷，所述硅氧烷包括14wt％-32wt％聚二甲硅氧烷-A15；以及
(d)聚碳酸酯二醇，所述聚碳酸酯二醇包括7.5wt％-19wt％聚(1,6-己基碳酸酯)二醇。
2.如权利要求1所述的生物相容性组合物，其中：
(a)所述二异氰酸酯包括：
22％六亚甲基二异氰酸酯；以及
3.5％亚甲基二苯基二异氰酸酯；
(b)所述聚醚胺包括45％聚醚胺600和/或聚醚胺900；
(c)所述聚二甲硅氧烷包括22.5％聚二甲硅氧烷-A15；以及
(d)所述聚碳酸酯二醇包括7.5％聚(1,6-己基碳酸酯)二醇。
3.如权利要求1所述的生物相容性组合物，其中，在加入试剂(a)-(c)之后，在所述聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物的反应混合物中加入水作为扩链剂。
4.一种电流型分析物传感器，其包括：
基底层；
设置于所述基底层上且包括工作电极的导电层；
设置于所述导电层上的分析物检测层；以及
设置于所述分析物检测层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层包括权利要求1-3任一项所述的生物相容性组合物。
5.如权利要求4所述的分析物传感器，所述分析物传感器是可植入体内的葡萄糖传感器。
6.如权利要求4所述的分析物传感器，其还包括下列层中的至少一层：
设置在所述分析物检测层上的蛋白质层；或者
设置在所述分析物调节层上的覆盖层，其中，所述覆盖层包括位于所述覆盖层上的孔以促进存在于体内环境中的分析物接触分析物调节层并扩散穿过所述分析物调节层并接触所述分析物检测层。
7.如权利要求4所述的分析物传感器，其中，所述导电层包括多个电极，所述多个电极包括工作电极、对电极和参比电极。
8.如权利要求7所述的分析物传感器，其中，所述导电层包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极；以及所述多个工作电极、多个对电极和多个参比电极一同被分组成为单元并且以重复单元的形式在位置上分布于所述导电层上。
9.一种制造用于植入哺乳动物体内的分析物传感器的方法，所述方法包括如下步骤：
提供基底层；
在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包括工作电极；
在所述导电层上形成分析物检测层，其中所述分析物检测层包括氧化还原酶；
在所述分析物检测层上形成分析物调节层；其中，所述分析物调节层包括由包括如下成分的反应混合物形成的聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物：
(a)二异氰酸酯，所述二异氰酸酯包括17wt％-23wt％六亚甲基二异氰酸酯以及0wt％-8.5wt％亚甲基二苯基二异氰酸酯；
(b)包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物，所述亲水聚合物包括28wt％-51wt％聚醚胺600和/或聚醚胺900；
(c)在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷，所述硅氧烷包括14wt％-32wt％聚二甲硅氧烷-A15；以及
(d)聚碳酸酯二醇，所述聚碳酸酯二醇包括7.5wt％-19wt％聚(1,6-己基碳酸酯)二醇。
10.一种通过形成如下反应混合物制备生物相容性膜的方法，所述反应混合物包括如下成分：
(a)二异氰酸酯，所述二异氰酸酯包括17wt％-23wt％六亚甲基二异氰酸酯以及0wt％-8.5wt％亚甲基二苯基二异氰酸酯；
(b)包括亲水二醇或亲水二胺的亲水聚合物，所述亲水聚合物包括28wt％-51wt％聚醚胺600和/或聚醚胺900；
(c)在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷，所述硅氧烷包括14wt％-32wt％聚二甲硅氧烷-A15；以及
(d)聚碳酸酯二醇，所述聚碳酸酯二醇包括7.5wt％-19wt％聚(1,6-己基碳酸酯)二醇；以及
允许(a)-(d)一起反应以形成聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物。
11.如权利要求10所述的方法，其中，在加入试剂(a)-(d)之后，在所述聚脲-氨基甲酸乙酯共聚物的反应混合物中加入水作为扩链剂。
12.如权利要求10所述的方法，其中，将所述聚碳酸酯二醇以第一等份、第二等份和第三等份加入反应混合物中。
13.如权利要求12所述的方法，其中，
(a)所述第一等份占聚碳酸酯二醇总量的30％以上，所述第二等份占聚碳酸酯二醇总量的不到30％以及所述第三等份占聚碳酸酯二醇总量的30％以上；和/或
(b)在所述第一等份之后至少1、2或3小时加入所述第二等份；和/或在所述第二等份之后至少5、10、15或20小时之后加入所述第三等份。
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