CN109529961B - 一种利用振荡流和负磁泳效应汇聚微纳生物颗粒的微流控装置 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物微流控芯片技术领域，提供了一种利用振荡流和负磁泳效应汇聚微纳生物颗粒的微流控装置，主要由微流控芯片、压力系统、控制系统I、控制系统II、永磁铁、储液池及导管构成。本发明装置可实现高效、便捷、友好的微纳生物颗粒汇聚。本发明提供的用于汇聚微纳生物颗粒的微流控装置，设计巧妙，操作简单，利用振荡流设计在较短通道中实现“无限长通道”流动，将负磁泳汇聚与和惯性汇聚有机组合，可成功实现循环肿瘤细胞、外泌体等稀有微纳生物颗粒的高效汇聚与富集，用于基础医学研究和临床检测应用。
Description
技术领域
本发明属于生物微流控芯片技术领域，具体涉及一种利用振荡流和负磁泳效应汇聚微纳生物颗粒的微流控装置。
背景技术
微纳生物颗粒(细胞、细菌、囊泡、生物大分子等)汇聚是微流控技术领域的基础操作，是生物颗粒富集、筛选、分离过程中的关键环节，在生物、医学、化学和环境领域具有重要应用意义。以微尺度循环肿瘤细胞和纳尺度外泌体为代表的稀有生物颗粒，在癌症早期诊断、实时监测、靶向治疗及疗效评估等方面中展现出巨大潜力。这些微纳生物颗粒在血液样品中的含量极少，很难满足检测浓度要求，一直制约着基础医学研究和临床检测应用的发展。因此，亟需建立高效、便捷、友好的微纳生物颗粒汇聚与富集方法。
在微流控领域，颗粒汇聚方法一般分被动方法和主动方法两类。被动方法主要基于流体动力学效应，如流动汇聚，惯性汇聚、黏弹性汇聚等；主动方法则利用外场驱动来汇聚颗粒，如电场、声泳、光场等。这些方法可在一定条件下实现微纳颗粒汇聚，但均存在着较大缺陷。被动方法中，流动汇聚通常使用鞘流且与样品流量呈大比例，导致实际处理通量往往很小；惯性汇聚可大幅度地提高通量，但高通量导致的高水平剪切应力很可能造成生物颗粒的状态改变或活性损失，高压强条件也易破坏芯片装置。对于主动方法，一方面，外场直接作用有造成生物颗粒状态改变和活性损失的风险；另一方面，颗粒只有经受足够时间的外场力作用才能发生显著汇聚，意味着需要较长流道且流体流动速度缓慢，实际通量通常远低于被动方法。
负磁泳汇聚是近些年发展的新方法。负磁泳是指抗磁性颗粒在磁流体中受磁场力作用，产生与磁场梯度方向相反的磁浮力，推动颗粒在垂直于流体流动的方向上运动。抗磁性颗粒是磁性极弱甚至无磁性的颗粒，细胞、细菌、囊泡等生物颗粒多为抗磁性颗粒；磁流体则一般是铁磁纳米颗粒的不透明悬浮液。与传统主动方法中相比，负磁泳汇聚优势在于无需对目标颗粒进行修饰和标记，目标颗粒不受磁场直接作用，因而不存在影响生物颗粒状态和活性的风险。此外，负磁泳力与目标颗粒与周围磁流体之间的磁化强度差异正相关，差异大小可通过改变磁流体浓度来任意调节。当前，已有负磁泳汇聚方法大都采用较高浓度磁流体、较低流量，并多针对微尺度颗粒和细胞汇聚。尽管已有研究证实铁磁流体对部分细胞具有较好生物相容性，但高浓度铁磁流体的光衍射效应会导致直接观测困难，且增加后续清洗难度。同时，由于主动方法的通病，要实现外泌体等纳颗粒汇聚，需要很长的磁场作用时间，意味着需要非常长的流道和大量磁流体，这导致成本提高，一定程度上限制了实际应用。
基于此，本发明提出一种利用振荡流和负磁泳效应汇聚微纳生物颗粒的微流控装置。利用振荡流设计在较短直通道中实现“无限长通道”的较高流速流动，将负磁泳汇聚与惯性汇聚有机结合，实现高效、便捷、友好的微纳生物颗粒汇聚。
发明内容
本发明旨在提供一种可高效、友好的汇聚微纳生物颗粒的微流控装置。利用振荡流设计在较短通道中实现“无限长通道”的较高流速流动，将负磁泳汇聚与和惯性汇聚有机组合，以实现高效、便捷、友好的汇聚微纳生物颗粒之目的。
本发明中，装置由微流控芯片、压力系统、控制系统I和II、永磁铁、储液池及导管构成(图1)。相较于单一的负磁泳汇聚，本设计的通量较高且只需使用较低浓度磁流体，既可提高磁流体的可视性，又可降低后续清洗难度。相较于单一的惯性汇聚，本设计保持较低水平的剪切应力，降低了生物颗粒状态改变和活性损失的风险，也免除了微流控芯片的高强度要求。基于上述两点，本发明装置可实现高效、便捷、友好的微纳生物颗粒汇聚。
本发明的技术方案：
一种利用振荡流和负磁泳效应汇聚微纳生物颗粒的微流控装置，主要由微流控芯片、压力系统、控制系统I、控制系统II、永磁铁、储液池及导管构成；
所述的微流控芯片为两入口和两出口的直通道，直通道截面的宽度为百微米量级，直通道宽高比为2-4，直通道长度为厘米级；直通道的出口端分三支流，其中一支流连通一个出口，即为直通道左内端口；另外两支流回合后连通另一个出口，即为直通道左外端口；直通道的入口端的设置形式与出口端的设置形式相同；三对永磁铁对称布置在直通道两侧等距离位置，用于产生非均匀磁场；
压力系统、储液池I、控制系统I和微流控芯片共同构成振荡流控制系统，用以产生可调制振荡流动；控制系统I主要由脉冲信号发生器I、信号反相器I、高速三通阀I和高速三通阀II组成；高速三通阀I和高速三通阀II上的阀门分别与直通道两外端口相连，均分为上阀门和下阀门，分别用于控制一端的两个口；高速三通阀I与脉冲信号发生器I直接相连，高速三通阀II与信号反相器I相连，信号反相器I进一步与脉冲信号发生器I相连；当某一脉冲信号输入，高速三通阀I和高速三通阀II交替打开上阀门、下阀门，实现直通道左右外端口交替地反对称打开；储液池I中样品溶液被压力系统驱动进入导管，经控制系统I即在微流控芯片直通道中产生周期性振荡流动，振荡周期为Tfluid；磁流体流动速度通过调节压力来改变，振荡周期Tfluid则通过调节脉冲信号周期来改变；
控制系统II与储液池II构成收集器，用于收集充分汇聚的目标颗粒；控制系统II主要由脉冲信号发生器II、信号反相器II、高速两通阀I和高速两通阀II组成；
高速两通阀I和高速两通阀II中一阀门分别与直通道左右内端口相连；高速两通阀I与脉冲信号发生器II直接相连，高速两通阀II与信号反相器II相连，信号反相器II进一步与脉冲信号发生器II相连；当某一脉冲信号输入，高速两通阀I和高速两通阀II交替开关阀门，实现直通道左右内端口交替地打开，充分汇聚的目标颗粒经由导管从左内端口或右内端口汇入收集器；直通道左右内端口的开关状态与振荡流方向同步，收集周期Tcollect与振荡流周期Tfluid的定量关系可通过预实验来确定；
储液池III为废液池，用于收集可循环使用的磁流体；所有部分以导管连接。
将混入样品颗粒的磁流体加到储液池I中，开启压力系统，先后启动控制系统I、启动控制系统II，装置即开始工作，目标颗粒完成高效汇聚后由储液池II自动收集；微流控芯片中直通道的中间部分是颗粒汇聚区域，颗粒汇聚是在负磁泳效应和惯性效应的共同作用下完成；
负磁泳效应：直通道两侧布置三对永磁铁，两两N极相对，且与直通道两侧保持相等距离，产生对称分布的磁场；在某振荡周期的任意单向流动中，含有样品颗粒的磁流体通过直通道，在非均匀磁场作用下，样品颗粒受到负磁泳力作用，负磁泳力Fmag表示为：
其中，Vp为样品颗粒体积，χp为样品颗粒的磁化率，χf为磁流体的磁化率，μ0＝4π×10-7H/m是真空磁导率，B为磁感应强度；直通道两侧均有磁场分布，负磁泳力推动样品颗粒在远离磁源的方向运动，即产生垂直于流动方向、指向直通道中线的侧向运动；
惯性效应：根据流体力学原理，在较高流速流动中，样品颗粒会受到惯性升力作用，惯性升力由壁面升力和剪切梯度升力组成，其表达式为：
其中，ρf代表磁流体密度，Um是通道中磁流体的平均流速，a为样品颗粒直径，Dh＝2WH/(W+H)代表直通道截面水力半径；fL代表净惯性升力系数，与流动雷诺数Rec和颗粒所处位置xc相关，雷诺数越高，颗粒离通道两侧越近，惯性升力越大；惯性升力亦推动样品颗粒，进行垂直于流动方向、指向通道中心区域的侧向运动。
由流体力学原理可知，忽略入口效应，直通道中部区域的流动在振荡条件下可基本保持层流状态。在振荡流中，每次流动方向发生转变，原先跟随流动的样品颗粒会先沿原方向做减速运动，再沿着反方向进行加速运动，这一过程导致颗粒在较长时间内只走过沿通道方向的实际距离很短。等效地，对于振荡流中的样品颗粒，直通道被“无限”拉长，颗粒经过“无限”长时间才能通过直通道。这一过程中，样品颗粒在负磁泳效应和惯性效应共同作用下充分汇聚于通道中心线，在端口分叉流道处与无目颗粒溶液分流，经通道内端口汇入储液池II。
本发明的有益效果：本发明提供的用于汇聚微纳生物颗粒的微流控装置，设计巧妙，操作简单，利用振荡流设计在较短通道中实现“无限长通道”流动，将负磁泳汇聚与和惯性汇聚有机组合，可成功实现循环肿瘤细胞、外泌体等稀有微纳生物颗粒的高效汇聚与富集，用于基础医学研究和临床检测应用。
附图说明
图1是汇聚微纳生物颗粒的微流控装置结构图。
图2是微流控通道结构和尺寸设计图。
图3是微纳生物颗粒汇聚和富集系统示意图。
图中：1压力系统；2储液池I；3高速三通阀I；3-1三通阀I上阀门；3-2三通阀I下阀门；4脉冲信号发生器I；5信号反相器I；6高速三通阀II；6-1三通阀II上阀门；6-2三通阀II下阀门；7储液池III；8高速两通阀I；9脉冲信号发生器II；10信号反相器II；11高速两通阀II；12储液池II；13直通道；13-1直通道左外端口；13-2直通道右外端口；13-3直通道左内端口；13-4直通道右内端口；14永磁铁阵列；15微流控芯片；16计算机；17高速CCD相机；18荧光显微镜。
具体实施方式
以下结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
图1所示为微流控装置结构设计图，包括微流控芯片、压力系统、控制系统、永磁铁、储液池及导管。压力系统1由普通空气泵和压力调制器组成，用以驱动储液池I2中样品溶液，即含有目标颗粒的磁流体溶液进入导管。控制系统I由脉冲信号发生器I 4、信号反相器I 5、高速三通阀I3和高速三通阀II6组成，高速三通阀I3和高速三通阀II6分别与微流控芯片中直通道13的直通道左外端口13-1和直通道右外端口13-2相接。当方波脉冲信号输入，两外端口处三通阀I上阀门3-1与三通阀II下阀门6-2同步开合，三通阀I下阀门3-2与三通阀II上阀门6-1同步开合，在直通道区域产生周期Tfluid的振荡流动，目标颗粒在振荡流动中实现“无限长通道”的运动。永磁体14在直通道部位产生非均匀磁场，目标颗粒受负磁泳效应及流体流动产生的惯性效应作用，足够时间(若干周期)后及可在直通道中心线处充分汇聚。收集器由控制系统II和储液池II 12组成。控制系统II由脉冲信号发生器II9、信号反相器II 10、高速两通阀I8和高速两通阀II11组成，高速两通阀I8和高速两通阀II11分别与直通道13两内端口，即直通道左内端口13-3和直通道右内端口13-4相接，开合状态与外端口保持一致，周期Tcollect是Tfluid的比例关系根据目标颗粒汇聚效果确定。充分汇聚的目标颗粒经直通道左内端口13-3和直通道右内端口13-4汇入储液池II 12。使用的微流控芯片15采用标准软光刻方法加工，用PDMS材料制作，与洁净载玻片键合封装，构成常见的玻璃-PDMS芯片。
本实施例中，微流控芯片中直通道高度H＝50μm，宽度W＝150μm，长度L＝4cm。永磁铁选用厚度为1.5mm的钕铁硼磁铁，长度L2＝6mm，宽度W2＝3mm，在通道两侧呈等间距阵列排布，相互间距L1＝3mm，与两侧通道壁距离W1＝1.5mm。磁流体选用FerroTec公司EMG-408系列铁磁纳米颗粒水溶液(纳米颗粒尺寸10nm左右)，浓度稀释至0.25％，以保证良好可视性。所有导管选用外径1mm内径0.5mm的PE管。
本实施例中，微流控装置(图1)、荧光显微镜18、高速CCD相机17和计算机16构成完整的微纳生物颗粒汇聚与富集系统(图3)。选用尺寸0.8μm左右的黄色葡萄球菌(绿色荧光)作为目标颗粒，均匀混入PBS稀释的磁流体至细菌浓度0.01％，注入储液池I2，调节压力系统1至压力150kPa，调节脉冲信号发生器I4和II的脉冲信号周期Tfluid与Tcollect比例，同步启动脉冲信号发生器I4和脉冲信号发生器II9，整个装置开始运作，黄色葡萄球菌可自动汇聚并收集于储液池II，废液收集于储液池III7。此外，储液池III7中的废液中可再次注入储液池I2中，启动装置再进行汇聚处理，直至所有细菌被完全收集。对于更大尺寸(如10μm量级的细胞)或更小尺寸(如100nm量级外泌体)生物颗粒，只需调节Tfluid和Tcollect值，均可实现其在“无限长通道”中的充分汇聚和富集。
进一步地，利用其它检测技术对汇聚后收集到的生物颗粒进行检测，分析得到所收集生物颗粒的纯度、活性等，用于后续研究和应用。本发明提供的用于汇聚微纳生物颗粒的微流控装置，设计巧妙，操作简单，利用振荡流设计在较短通道中实现“无限长通道”流动，将负磁泳汇聚与和惯性汇聚有机组合，可成功实现循环肿瘤细胞、外泌体等稀有微纳生物颗粒的高效汇聚与富集，用于基础医学研究和临床检测应用。
Claims (2)
1.一种利用振荡流和负磁泳效应汇聚微纳生物颗粒的微流控装置，其特征在于，所述的微流控装置主要由微流控芯片、压力系统、控制系统I、控制系统II、永磁铁、储液池及导管构成；
所述的微流控芯片为两入口和两出口的直通道；直通道的出口端分三支流，其中一支流连通一个出口，即为直通道左内端口；另外两支流回合后连通另一个出口，即为直通道左外端口；直通道的入口端的设置形式与出口端的设置形式相同；三对永磁铁对称布置在直通道两侧等距离位置，用于产生非均匀磁场；
压力系统、储液池I、控制系统I和微流控芯片共同构成振荡流控制系统，用以产生可调制振荡流动；控制系统I主要由脉冲信号发生器I、信号反相器I、高速三通阀I和高速三通阀II组成；高速三通阀I和高速三通阀II上的阀门分别与直通道两外端口相连，均分为上阀门和下阀门，分别用于控制一端的两个口；高速三通阀I与脉冲信号发生器I直接相连，高速三通阀II与信号反相器I相连，信号反相器I进一步与脉冲信号发生器I相连；当某一脉冲信号输入，高速三通阀I和高速三通阀II交替打开上阀门、下阀门，实现直通道左右外端口交替地反对称打开；储液池I中样品溶液被压力系统驱动进入导管，经控制系统I即在微流控芯片直通道中产生周期性振荡流动，振荡周期为Tfluid；磁流体流动速度通过调节压力来改变，振荡周期Tfluid则通过调节脉冲信号周期来改变；
控制系统II与储液池II构成收集器，用于收集充分汇聚的目标颗粒；控制系统II主要由脉冲信号发生器II、信号反相器II、高速两通阀I和高速两通阀II组成；
高速两通阀I和高速两通阀II中一阀门分别与直通道左右内端口相连；高速两通阀I与脉冲信号发生器II直接相连，高速两通阀II与信号反相器II相连，信号反相器II进一步与脉冲信号发生器II相连；当某一脉冲信号输入，高速两通阀I和高速两通阀II交替开关阀门，实现直通道左右内端口交替地打开，充分汇聚的目标颗粒经由导管从左内端口或右内端口汇入收集器；直通道左右内端口的开关状态与振荡流方向同步，收集周期Tcollect与振荡流周期Tfluid的定量关系可通过预实验来确定；
储液池III为废液池，用于收集可循环使用的磁流体；所有部分以导管连接；
将混入样品颗粒的磁流体加到储液池I中，开启压力系统，先后启动控制系统I、启动控制系统II，装置即开始工作，目标颗粒完成高效汇聚后由储液池II自动收集；微流控芯片中直通道的中间部分是颗粒汇聚区域，颗粒汇聚是在负磁泳效应和惯性效应的共同作用下完成；
负磁泳效应：直通道两侧布置三对永磁铁，两两N极相对，且与直通道两侧保持相等距离，产生对称分布的磁场；在某振荡周期的任意单向流动中，含有样品颗粒的磁流体通过直通道，在非均匀磁场作用下，样品颗粒受到负磁泳力作用，负磁泳力Fmag表示为：
其中，Vp为样品颗粒体积，χp为样品颗粒的磁化率，χf为磁流体的磁化率，μ0＝4π×10- 7H/m是真空磁导率，B为磁感应强度；直通道两侧均有磁场分布，负磁泳力推动样品颗粒在远离磁源的方向运动，即产生垂直于流动方向、指向直通道中线的侧向运动；
惯性效应：根据流体力学原理，在较高流速流动中，样品颗粒会受到惯性升力作用，惯性升力由壁面升力和剪切梯度升力组成，其表达式为：
其中，ρf代表磁流体密度，Um是通道中磁流体的平均流速，a为样品颗粒直径，Dh＝2WH/(W+H)代表直通道截面水力半径；fL代表净惯性升力系数，与流动雷诺数Rec和颗粒所处位置xc相关，雷诺数越高，颗粒离通道两侧越近，惯性升力越大；惯性升力亦推动样品颗粒，进行垂直于流动方向、指向通道中心区域的侧向运动。
2.根据权利要求1所述的微流控装置，其特征在于，直通道中的流动为振荡流，所述的直通道截面的宽度为百微米量级，直通道宽高比为2-4，直通道长度为厘米级，通道两侧对称布置永磁铁。
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