CN113333040B - 一种利用振荡流的高集成度微纳颗粒汇聚微流控装置 - Google Patents
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Abstract
本发明属于微流控芯片技术领域，提供一种利用振荡流的高集成度微纳颗粒汇聚微流控装置，主要由微流控芯片(包括无阀微泵与汇聚通道)、泵膜控制系统(包括电磁铁与单片机)，储液池与导管组成。本发明装置可实现高效、便捷的微纳颗粒汇聚。本发明提供的用于汇聚微纳颗粒的微流控装置，集成度高，设计巧妙，操作简单。本发明利用振荡流设计在较短通道中实现“无限长通道”流动，利用无阀微泵驱动流体，实现装置的集成化与小型化；将弹性升力与惯性升力结合，可成功实现微纳颗粒的汇聚与富集，用于生物、化学、环境领域的研究。
Description
技术领域
本发明属于生物微流控芯片技术领域，涉及一种基于振荡流，利用弹性升力和惯性升力汇聚微纳颗粒的微流控装置，具体为一种利用振荡流的高集成度微纳颗粒汇聚微流控装置。
背景技术
微纳颗粒(指微米级与纳米级颗粒，下述简称微粒)的研究是生物、医学、化学和环境领域的重要内容，微粒的汇聚、富集是其中的关键环节。微流控技术的诞生为微粒的操控带来了新的机遇，近年来，出现了多种基于微流控技术的微粒操控方法，操控方法的进步，推动了相关领域研究的进展。然而，受到操控方法，芯片体积与系统结构的限制，现有的方法大多无法富集亚微米级微粒且难以推广，这制约了微流控技术及相关领域的发展。因此，亟需建便于集成，便捷高效的微粒富集方法。
目前，基于微流控技术的微粒汇聚方法主要分为两类，一种称为主动方法，利用流体的动力学效应实现操控微粒，如惯性汇聚，粘弹性汇聚等，例如以下三个发明：一种双螺旋形微流控芯片(专利号：2018102363277)、一种基于流体动力学的免标记分离癌细胞的生物芯片(专利号：2019014651131)、一种适用于循环肿瘤细胞捕获的微流控芯片(专利号：2019106662395)以及基于变截面微通道和粘弹性流体耦合的微纳米颗粒富集装置(专利号：2019112336482)；另一种称为被动方法，利用外场的作用实现颗粒操控，如电泳，声泳，光镊，磁泳等，例如以下发明：一种微流控细胞磁捕获与检测系统及其捕获与检测方法(专利号：2020106391343)、一种分选血浆中外泌体的微流控器件及其使用方法(专利号：2020106422252)。现有的方法在一定条件下可以实现微粒的汇聚，也成功应用于一些场合，然而，当用于汇聚亚微米级的颗粒时，就显得捉襟见肘了。一方面，对于被动方法，汇聚更小的微粒需要更长的作用时间或更大的作用力，这就意味着需要更长的通道和更大的驱动力，造成芯片体积过大，高压强条件也可能破坏芯片结构。另一方面，对于主动方法，增加作用时间或外场强度是实现更小微粒汇聚的主要策略，同样会导致芯片体积过大，并且用于生物微粒汇聚时，过大的外场产生的热效应还可能破坏微粒的活性。
将振荡流应用于微粒汇聚是近年来提出的新方法，基于“时间换空间”的策略，通过流体带动微粒在通道内往复运动，实现通道的“无限长”。该方法的出现，为亚微米级颗粒的汇聚提供了新的思路。已有的研究中，振荡流用于微粒汇聚多基于水基，且振荡流发生装置复杂，布朗运动的影响导致这类方法无法汇聚亚微米级微粒，且复杂的系统结构难以推广。粘弹性流体应用于微粒汇聚具有独特的优势，一方面，相比于惯性汇聚，粘弹性汇聚能在相同的流动条件下产生更大的升力，另一方面，流体的弹性能有效降低布朗运动对微粒的影响。
无阀微泵在微流控领域应用广泛，利用泵腔容积的变化及扩张管与收缩管的压差实现流体驱动，结构简单便于集成，且出口流速振荡变化，在合适的条件下是理想的振荡流发生器。已有的设计中，微泵泵膜多采用压电陶瓷或形状记忆合金，在电流作用下发生形变实现泵腔容积的变化，泵膜的形变量小且难以控制，导致输出流场的可调范围小，限制了微泵的发展与应用。磁流变弹性材料是近年来发展出的新型材料，通过将铁磁性颗粒加入高分子聚合物基体中，使该材料兼具弹性与磁性。优越的磁致形变能力使该材料能够在交变磁场的作用下振动，且振幅可调范围广，是替代传统泵膜的理想材料。
发明内容
本发明旨在提供一种高集成度，便捷高效汇聚微纳颗粒的微流控装置。通过粘弹性流体产生的振荡流动带动微粒往复运动，利用振荡流实现通道的“无限长”，利用粘弹性流体的弹性升力与惯性升力，实现微粒的高效汇聚。同时，将无阀微泵集成在芯片上，泵膜驱动信号由单片机产生，使系统高度集成化，便于推广。
本发明的技术方案：
一种利用振荡流的高集成度微纳颗粒汇聚微流控装置，主要由微流控芯片、泵膜控制系统、储液池及导管组成。
所述的微流控芯片包括一个入口和两个出口，主要由无阀微泵与汇聚通道组成。其中，无阀微泵由泵体与泵膜组成，泵体包括微泵入口、扩张锥管、泵腔、收缩锥管和微泵出口；微泵入口作为微流控芯片入口，连接导管；微泵出口连接汇聚通道；汇聚通道的主体是长度为厘米级的直通道，直通道截面的宽度为百微米量级，直通道宽高比为2-4，直通道的入口端与微泵出口端相连，直通道的出口端分三支流，其中，中间支流连通一个出口，作为富集样品出口；另外两支流汇合后连通另一个出口，作为废液出口。
所述的泵膜控制系统由电磁铁与单片机组成；其中，电磁铁主要由铁芯与线圈组成，铁心固定在微流控芯片上表面，铁芯下端的中心点与泵腔圆心的位置一致，线圈缠绕在铁芯上；单片机与线圈相连，通过发出方波信号使电磁铁产生周期性变化的磁场，泵膜在磁场的作用下振动，驱动流体。
所述的无阀微泵为电磁式，为电磁感应方式驱动泵膜；所述的泵膜为各向同性磁流变弹性材料，材料以PDMS为基底，混入体积分数为1％-5％的铁磁颗粒(Fe3O4)，经过混合、匀胶、烘干制备而成。
所述的储液池和导管构成流路，其中，储液池包括样品、池富集池和废液池，其中，样品池通过导管与微流控芯片入口连接，富集池和废液池分别通过导管与微流控芯片的两个出口连接。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供的利用振荡流的高集成度微纳颗粒汇聚微流控装置，集成度高、设计巧妙、操作简单，利用振荡流设计实现短通道的“无限长”，基于粘弹性流体实现微纳颗粒的高效汇聚。同时，利用无阀微泵生成振荡流，使设备的结构简单，集成度高，易于推广，可用于生物、环境、化学领域微粒的富集。
(2)相较于传统的粘弹性汇聚，本发明的振荡流方法使通道更短，芯片体积更小。相较于已有的振荡流汇聚，本发明应用粘弹性流体，使微粒汇聚更高效，且粘弹性流体能有效抑制布朗运动，使系统能够汇聚亚微米级颗粒，同时，微泵与汇聚通道的一体化，使系统集成度更高。基于上述三点，本发明可通过集成化的装置实现微纳颗粒的高效汇聚。
(3)本发明中使用的无阀微泵采用磁致形变材料作为泵膜，利用电磁感应原理驱动泵膜。相较于传统无阀微泵，本发明使用的泵膜形变量可控，频率输出范围广，使微泵输出的流速、频率可调性更好，可调范围更广。
附图说明
图1是一种利用振荡流的高集成度微纳颗粒汇聚微流控装置的结构图。
图2是微流控通道设计图的俯视图。
图3是微流控通道设计图的截面图。
图4是无阀微泵的原理图。
图5是无阀微泵输出流量示意图。
图6是本发明的电磁式无阀微泵结构图。
图7是本发明的电磁式无阀微泵工作原理图。
图8是亚微米颗粒汇聚和富集系统示意图。
图中：1样品池；2富集池；3废液池；4泵体；4-1微流控芯片入口；4-2泵膜；4-3泵腔；5电磁铁；5-1线圈；5-2铁芯；6汇聚通道；6-1富集样品出口；6-2废液出口；7单片机；8荧光显微镜；9高速CCD相机；10计算机。
具体实施方式
以下结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
图1所示为本发明的一种利用振荡流的高集成度微纳颗粒汇聚微流控装置示意图，包括微流控芯片、泵膜控制系统、储液池及导管。
如图2所示，微流控芯片包括一入口两出口，由无阀微泵与汇聚通道6两部分组成。其中，无阀微泵由泵体4与泵膜4-2组成，泵体4主要包括微泵入口、扩张锥管、泵腔4-3、收缩锥管、微泵出口，微泵入口作为微流控芯片入口4-1连接导管，微泵出口连接汇聚通道6。汇聚通道6的主体是长度为厘米级的直通道，直通道截面的宽度为百微米量级，直通道宽高比为2-4，直通道的入口端与微泵出口端相连，直通道的出口端分三支流，其中间支流连通一个出口，即为富集样品出口6-1；另外两支流汇合后连通另一个出口，即为废液出口6-2。无阀微泵用以驱动流体，在直通道产生振荡流，微粒在直通道完成汇聚，从微流控芯片出口(富集样品出口6-1)进入富集池2。
如图3所示，泵膜控制系统由电磁铁5与单片机7组成，通过电磁感应原理产生变化的磁场，驱动无阀微泵工作。其中，电磁铁5由铁芯5-2与线圈5-1组成，铁心5-2固定在微流控芯片上表面，铁芯5-2下端的中心点与泵腔4-3圆心的位置一致。单片机7与线圈5-1相连，通过发出方波信号使电磁铁5产生周期性变化的磁场，泵膜4-2在磁场的作用下振动，驱动流体。
如图1所示，本发明装置的流路由三个储液池(样品池1、富集池2和废液池3)及三根导管组成；样品池1中盛有待富集的样品，通过导管与微流控芯片入口连接；富集池2通过导管与微流控芯片的一个出口(富集样品出口6-1)连接，完成富集的样品通过导管流入其中；废液池3通过导管与微流控芯片的另一个出口(废液出口6-2)连接，用于收集可以循环使用的粘弹性流体。
工作时，将含有稀释样品的粘弹性流体加入样品池1中，开启装置，完成富集的样品从富集样品出口6-1流出，进入富集池2，不含样品的流体则从两侧流入废液池3，富集完成。振荡流是利用微泵泵腔的容积变化以及锥管扩张口与收缩口的压差实现，微粒的汇聚是在弹性升力、惯性升力的共同作用下实现的。
下面详细介绍本发明的原理：
(1)无阀微泵：
微型无阀泵是微型泵的一个新的研究热点。与有阀型微泵相比，它结构简单，易与芯片其他部分集成。在制造工艺上，减少了阀片制作和阀片键合工序，这两道工序都是有阀微泵的技术难点，因此无阀微型泵的出现无疑是极具创造性的进步。微型无阀泵的原理如图4所示，微型无阀泵是基于扩散口收缩口流量存在差异这一现象而设计开发的，当驱动膜压下时，给腔体内液体施加压力，此时进口锥管处于收缩管状态，而出口锥管则为扩散管状态，由于收缩管与扩散管内部沿轴向压力分布不同，引起两锥管的出流流量不同，此时出口出流流量大于入口出流流量，而当驱动膜向上运动时，腔体内产生负压，此时进口锥管处于扩散管状态，而出口锥管则为收缩管状态，此时进口入流流量大于出口入流流量。进出口锥管在这种情况下，如果正负压力相等，那么一个周期内通过进口锥管进入泵腔的流体体积大于出流流体体积，而通过出口锥管进入泵腔的流体体积小于出流流体体积，微泵出口将产生如图5所示的振荡定向差量流。本发明基于电磁感应原理，对无阀微泵的驱动方式进行改进，形成了电磁式无阀微泵，如图6所示，该装置由泵体4-1、泵膜4-2与控制系统组成。电磁式无阀微泵的工作原理如图7所示，电磁铁5-2在单片机7的控制下产生变化的磁场，驱动泵膜4-2产生振动，微泵开始工作。
(2)弹性效应：
根据流体力学原理，在粘弹性流体内流动的颗粒，受到弹性升力的作用，其表达式为：
Fel＝-AηuxrpWiβ2z/H(1)
其中，A是系数，η是动力粘度，ux是颗粒平均纵向速度，rp是颗粒半径，Wi是流体的魏森贝格数，β是流阻率，z是颗粒横向的坐标，H是通道宽度。
(3)惯性效应：
根据流体力学原理，在较高流速流动中，样品微粒会受到惯性升力作用，惯性升力由壁面升力和剪切梯度升力组成，其表达式为：
其中，ρf代表磁流体密度，Um是通道中磁流体的平均流速，a为样品微粒直径，Dh＝2WH/(W+H)代表直通道截面水力半径；fL代表净惯性升力系数，与流动雷诺数Rec和颗粒所处位置xc相关，雷诺数越高，颗粒离通道两侧越近，惯性升力越大；惯性升力亦推动样品颗微粒，进行垂直于流动方向、指向通道中心区域的侧向运动。
通道内的微粒在振荡流的作用下往复运动，每当流体流向转变时，微粒先沿原方向减速再沿反方向加速，这一过程导致微粒在较长时间内只走过较短距离。等效地，对于振荡流中的样品微粒，直通道被“无限”拉长，微粒经过“无限”长时间才能通过直通道。这一过程中，样品微粒在弹性升力与惯性升力的共同作用下，充分汇聚于通道中心线，在端口分叉流道处与无目微粒溶液分流，经通道内端口汇入储液池。
本发明装置的具体工作过程如下：将装置搭建完成后，在样品池1中加入待富集的样品，即含有目标微粒的粘弹性溶液，开启单片机7，单片机7发出矩形波，由电磁感应原理可知，当线圈5-1通电时，电磁铁5产生磁场吸引泵膜4-2发生形变，泵膜4-2由原本向下凹的形状变为向上凸起，当线圈不通电时，泵膜4-2在自身弹性的作用下又恢复为向下凹，泵膜4-2在磁场的作用下周期性振动，驱动样品池1中的流体以振荡流的形式逐步进入汇聚通道6的直通道，当含有目标微粒的流体进入直通道并振荡时，其中悬浮的微粒在通道内做加速-减速-反向加速的往复运动，经过较长时间只沿出口方向移动了较短距离，使弹性升力与惯性升力有充足的作用时间驱动微粒充分汇聚至通道中心线位置。微粒在完成汇聚的同时不断接近直通道出口，在分流位置，完成汇聚的微粒从中间通道流出微流控芯片，进入富集池2，不含目标颗粒的溶液从两外侧通道流出，进入废液池3，富集完成。
本实施例中，微流控芯片采用标准软光刻方法加工，用PDMS材料制作，与洁净载玻片键合封装，构成常见的玻璃-PDMS芯片。微流控芯片包括泵体4部分与汇聚通道6部分如图2，其中，载玻片厚度为1.1mm，PDMS厚度为0.8-1.2mm，泵体部分高度100um，锥管最小截面宽度200um，锥管角度10度，锥管长度1mm，锥管最大截面宽度540um，腔体直径3mm。汇聚通道6部分，直通道高度H＝50μm，宽度W＝150μm，长度L＝4cm。
本实施例中，泵膜4-2是以PDMS为基底，混入体积分数为2％的Fe3O4颗粒制备而成的各相同性磁流变弹性体，膜呈圆形，向一侧凸起，直径4mm。铁芯5-2呈圆柱体，由Fe3O4构成，直径1cm，长度5cm。线圈5-1为直径1mm的铜线，单片机7选用51单片机。
本实施例中，具体应用时，本发明的微流控装置、荧光显微镜8、高速CCD相机9和计算机10构成完整的微粒汇聚与富集系统(如图8)。选用尺寸0.8μm左右的黄色葡萄球菌(绿色荧光)作为目标微粒，混入浓度为1％的PEO水溶液中，注入样品池1。通过调节方波信号的幅值与频率实现亚微米颗粒在“无限长”通道中的高效汇聚与富集。荧光显微镜8放大微通道内颗粒的图像，经过高速CCD相机9采集，最后显示在计算机10屏幕上，然后利用检测、合成等技术对被富集的颗微粒进行后续研究。
本发明提供的用于汇聚微纳颗粒的微流控装置，集成度高，设计巧妙，操作简单。利用无阀微泵产生振荡流，在较短通道中实现“无限长通道”流动，使设备集成化、小型化，将弹性升力与惯性升力结合，可成功实现亚微米级颗粒，如细菌、外泌体等微纳颗粒的高效汇聚与富集，可用于生物、化学、环境等领域。
Claims (2)
1.一种利用振荡流的高集成度微纳颗粒汇聚微流控装置，其特征在于，所述的微流控装置主要由微流控芯片、泵膜控制系统、储液池及导管组成；
所述的微流控芯片包括一个入口和两个出口，主要由无阀微泵与汇聚通道组成；其中，无阀微泵由泵体与泵膜组成，泵体包括微泵入口、扩张锥管、泵腔、收缩锥管和微泵出口；微泵入口作为微流控芯片入口，连接导管；微泵出口连接汇聚通道；汇聚通道的主体是直通道，直通道的入口端与微泵出口端相连；直通道的出口端分三支流，其中，中间支流连通一个出口，作为富集样品出口；另外两支流汇合后连通另一个出口，作为废液出口；
所述的泵膜控制系统由电磁铁与单片机组成；其中，电磁铁主要由铁芯与线圈组成，铁芯 固定在微流控芯片上表面，铁芯下端的中心点与泵腔圆心的位置一致，线圈缠绕在铁芯上；单片机与线圈相连，通过发出方波信号使电磁铁产生周期性变化的磁场，泵膜在磁场的作用下振动，驱动流体；
所述的储液池和导管构成流路，其中，储液池包括样品池、 富集池和废液池，其中，样品池通过导管与微流控芯片入口连接，富集池和废液池分别通过导管与微流控芯片的两个出口连接；
所述的无阀微泵为电磁式，为电磁感应方式驱动泵膜；所述的泵膜为各向同性磁流变弹性材料，材料以PDMS为基底，混入体积分数为1％-5％的铁磁颗粒，经过混合、匀胶、烘干制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种利用振荡流的高集成度微纳颗粒汇聚微流控装置，其特征在于，所述的汇聚通道的主体是长度为厘米级的直通道，直通道截面的宽度为百微米量级，直通道宽高比为2-4。
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