CN109481669B - 利巴韦林衍生物与α-干扰素在治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病中联用 - Google Patents

利巴韦林衍生物与α-干扰素在治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病中联用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及利巴韦林抗衍生物病毒领域，并公开了一种利巴韦林衍生物(如式(I)所示)与α‑干扰素联用在制造治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途，含有利巴韦林衍生物与α‑干扰素的药物组合物和以及该药物组合物用于预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病中的用途。本发明所述通式(I)所示利巴韦林衍生物与α‑干扰素联用具有明显更好的抑制病毒的效果，且没有副作用产生。

Description

利巴韦林衍生物与α-干扰素在治疗和/或预防病毒感染及病 毒感染引起的相关疾病中联用
技术领域
本发明涉及抗病毒领域，具体涉及一种利巴韦林衍生物与α-干扰素联用在制造治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途，含有利巴韦林衍生物与α-干扰素的药物组合物和以及该药物组合物用于预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病中的用途。
背景技术
利巴韦林是一种核苷类似物，具有光谱的抗病毒活性，被用于多种病毒感染性疾病的治疗。利巴韦林和干扰素联合应用是治疗由丙型肝炎病毒感染引起的慢性的丙型肝炎的有效方法。但是利巴韦林易引起溶血性贫血，干扰素中的聚乙二醇化的干扰素可抑制红细胞生成，因此两者的联合应用会发生血象改变和精神抑郁的不良反应。而实践中人类呼吸道融合病毒、丙型肝炎病毒所引起的疾病的治疗也存在着不能实现治疗有效且疗程较短的效果。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的副作用明显、效率低、疗程长的问题，提供了利巴韦林衍生物与α-干扰素联用在制造治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途，含有利巴韦林衍生物与α-干扰素的药物组合物和以及该药物组合物用于预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病中的用途。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了利巴韦林衍生物与α-干扰素联用在制造治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途，其特征在于，所述利巴韦林衍生物具有式(I)所示的结构，
Figure BDA0001924292320000021
通式(I)中，R为具有以下结构的磷酸酯基团，
Figure BDA0001924292320000022
式(II)至式(IV)中，*表示R在式(I)中连接的位置，R1选自C1-C8的烷基或氢；R2选自C1-C8的烷基或具有8-18个碳原子的低聚乙二醇，R3选自氢、C1-C8的烷基或具有8-18个碳原子的低聚乙二醇，R4、R5相同或不同，各自独立地选自C1-C15的烷基；k为1-50的整数，z为2-6的整数，t为1-50的整数；其中，所述利巴韦林衍生物与α-干扰素的联用方式为同时、先后或分开。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的通式(I)所示利巴韦林衍生物和治疗有效量的α-干扰素。
本发明第三方面提供了本发明第二方面所述药物组合物用于预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病中的用途。
本发明所述通式(I)所示利巴韦林衍生物与α-干扰素联用具有明显更好的抑制病毒的效果，且没有副作用产生。
另外，需要指出的是，本申请的上下文的公开内容的基础上，本发明的其他具有实质性特点的方面的创造性的有益的效果对本领域的普通技术人员来说是可以直接推知的。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供了利巴韦林衍生物与α-干扰素联用在制造治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途，其特征在于，所述利巴韦林衍生物具有式(I)所示的结构，
Figure BDA0001924292320000031
通式(I)中，R为具有以下结构的磷酸酯基团，
Figure BDA0001924292320000041
式(II)至式(IV)中，*表示R在式(I)中连接的位置，R1选自C1-C8的烷基或氢；R2选自C1-C8的烷基或具有8-18个碳原子的低聚乙二醇，R3选自氢、C1-C8的烷基或具有8-18个碳原子的低聚乙二醇，R4、R5相同或不同，各自独立地选自C1-C15的烷基；k为1-50的整数，z为2-6的整数，t为1-50的整数；其中，所述利巴韦林衍生物与α-干扰素的联用方式为同时、先后或分开。
在一种实施方式中，式(I)所示的利巴韦林衍生物中，R具有式(II)所示结构，R1选自C1-C8的烷基或氢，例如可以为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、己基、庚基或辛基，优选地R1选自氢、甲基、乙基或丙基；k为1-50的整数，例如k可以为4、7、9、12、15、20、25、30、35、40、45、50以及上述数值中任意两值中的任意整数，优选地k为4-30的整数。
在一种实施方式中，式(I)所示的利巴韦林衍生物中，R具有式(III)所示结构，其中，R2选自甲基、乙基、丙基、己基、庚基、辛基或具有10-18个碳原子的低聚乙二醇，z为2-6的整数，例如z为2、3、4、5或6，优选地z为2-4的整数；t为1-50的整数，例如t为1、2、3、4、5、6、8、12、15、17、20、25、30、35、40、45或50，以及上述数值中任意两个数值所组成范围中的任一整数，优选地t为1-20的整数。
在一种实施方式中，式(I)所示的利巴韦林衍生物中，R具有式(IV)所示结构，其中，R3选自氢、甲基、乙基、丙基、己基、庚基、辛基或具有10-18个碳原子的低聚乙二醇，R4、R5可以相同或不同，各自独立地选自C1-C15的烷基；优选地R3选自甲基、乙基、丙基，R4、R5可以相同或不同，各自独立地选自C3-C12的烷基。
所述利巴韦林衍生物可以具有以下结构：
Figure BDA0001924292320000051
Figure BDA0001924292320000061
式(I)所示利巴韦林衍生物可以按照以下工艺来制备，工艺中涉及的反应都为实验室中常见的反应，反应条件并无太大差别，可以参照相关现有技术文献来进行。
Figure BDA0001924292320000062
式(VIII)所示工艺中所使用的利巴韦林为根据现有技术公知的方法制备所得产物，例如CN102286046B中所公开的方法。
以R具有式(II)所示结构的利巴韦林衍生物为例，ROH可以通过以下工艺制备：
Figure BDA0001924292320000063
该工艺可以参照“水溶性聚乙二醇磷酸酯的合成及润滑与腐蚀性能研究”，(赵伟，袁帅，于萍，罗运柏，润滑与密封，2015，40(02):64-66)中的方法。
以R具有式(III)所示结构的利巴韦林衍生物为例，ROH可以通过以下工艺制备：
Figure BDA0001924292320000071
该工艺可以参照文献“聚磷酸酯的合成及在生物医用材料中的应用”(胡健，何金林，张明祖，倪沛红；高分子通报，2015(10):51-65)中的方法。
以R具有式(IV)所示结构的利巴韦林衍生物为例，ROH可以通过以下工艺制备：
Figure BDA0001924292320000072
该工艺可以参照文献“新型磷酸酯表面活性剂的合成及在农药制剂中的应用”(庞文文，上海师范大学，2014)中的方法。
在本发明第一方面所述用途中，所述α-干扰素选自干扰素α-2a、干扰素α-2b、共有干扰素、纯化的α干扰素产物、聚乙二醇化的干扰素α-2a或聚乙二醇化的干扰素α-2b。
在本发明第一方面所述用途中，所述病毒为人类呼吸道融合病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒或口蹄疫病毒。
在本发明第一方面所述用途中，所述通式(I)所示利巴韦林衍生物的使用剂量为每天100-1000mg，优选地100-600mg。
在本发明第一方面所述用途中，所述通式(I)所示利巴韦林衍生物的施用方式包括黏膜表面施用，皮下、肌肉注射施用，胃肠施用，腹腔施用，静脉注射等方式施用。
在本发明第一方面所述用途中，所述α-干扰素的施用方式包括黏膜表面施用，皮下、肌肉注射施用，胃肠施用，腹腔施用，静脉注射等方式施用。
本发明所述通式(I)所示利巴韦林衍生物与α-干扰素联用具有明显更好的抑制病毒的效果，且没有副作用产生。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1所述的通式(I)所示利巴韦林衍生物和治疗有效量的α-干扰素。
在此，所述“治疗有效量”可以根据所针对的病毒、药物施用的方式等来调整，以达到抑制病毒活性且不影响正常细胞活性为准。
本发明第三方面提供了发明第二方面所述的药物组合物用于预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病中的用途。
本发明第三方面所述的用途，其中，所述病毒为人类呼吸道融合病毒、丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例中使用的利巴韦林注射液购自国药集团容生制药有限公司，国药准字H19993467。
实施例1-3是为了说明式(I)所示利巴韦林衍生物(A1、A2、A3)的制备。
实施例1
按照以下方法制备利巴韦林衍生物A1。
Figure BDA0001924292320000091
按照式(XII)所示工艺制备利巴韦林衍生物A1，即化合物3。
将购得的十二甘醇甲醚(化合物1，0.5mol)按照文献“水溶性聚乙二醇磷酸酯的合成及润滑与腐蚀性能研究”(赵伟，袁帅，于萍，罗运柏，润滑与密封，2015，40(02):64-66)中的方法制备化合物2。
用50mL无水吡啶处理化合物2(0.1mol)两次，蒸发浓缩。在室温下将残余物溶于60mL无水吡啶中，在氮气下用2,4,6-三异丙基-苯磺酰氯(0.15mol)处理，并在25℃下搅拌4小时。然后立即加入利巴韦林(0.1mol)，并将反应在氮气下搅拌14小时。通过加入20mL水进行水解。将混合物中的溶剂蒸发。将得到粗物质通过制备型HPLC纯化，通过核磁测试和飞行时间质谱测试([M+1]+＝881.6，找到881.5的峰)显示得到产物即为化合物3。
实施例2
按照以下方法制备利巴韦林衍生物A2。
Figure BDA0001924292320000101
按照式(XIII)所示工艺制备利巴韦林衍生物A2，即化合物6。
参照文献“聚磷酸酯的合成及在生物医用材料中的应用”(胡健，何金林，张明祖，倪沛红；高分子通报，2015(10):51-65)中的方法由化合物4制备化合物5。
用50mL无水吡啶处理化合物5(0.1mol)两次，蒸发浓缩。在室温下将残余物溶于60mL无水吡啶中，在氮气下用2,4,6-三异丙基-苯磺酰氯(0.15mol)处理，并在25℃下搅拌4小时。然后立即加入利巴韦林(0.1mol)，并将反应在氮气下搅拌14小时。通过加入20mL水进行水解。将混合物中的溶剂蒸发。将得到粗物质通过制备型HPLC纯化。通过核磁测试和飞行时间质谱测试([M+1]+＝2315.1，找到2315的峰)显示得到产物即为化合物6。
实施例3
按照以下方法制备利巴韦林衍生物A3。
Figure BDA0001924292320000111
按照式(XIV)所示工艺制备利巴韦林衍生物A3，即化合物10。
参照文献“新型磷酸酯表面活性剂的合成及在农药制剂中的应用”(庞文文，上海师范大学，2014)的方法制备化合物7。
将化合物7(0.8mol)与乙醇在酸性条件下发生酯化反应，并提纯得到化合物8。
将化合物8(0.5mol)与K2CO3(5mol)溶于50mL的四氢呋喃，并向其中加入1-碘癸烷(0.5mol)，在80℃条件下反应12h，蒸发溶剂，提纯、酸化得到化合物9。
用50mL无水吡啶处理化合物9(0.1mol)两次，蒸发浓缩。在室温下将残余物溶于60mL无水吡啶中，在氮气下用2,4,6-三异丙基-苯磺酰氯(0.1mol)处理，并在25℃下搅拌4小时。然后立即加入利巴韦林(0.1mol)，并将反应在氮气下搅拌14小时。通过加入20mL水进行水解。将混合物中的溶剂蒸发。将得到粗物质通过制备型HPLC纯化。通过核磁测试和飞行时间质谱测试([M+1]+＝764，找到764.2的峰)显示得到产物即为化合物10。
实施例4
实施例4为了说明式(I)所述利巴韦林衍生物与α-干扰素联合应用的抗丙型肝炎病毒作用。
细胞和病毒：人肝癌细胞株Huh7.5.1使用DMEM培养基，添加10％FBS和1％双抗，在5％CO2，37℃条件下培养；
HCV细胞培养病毒(HCVcc)由包含2a亚型的HCV全基因组J6/JFH－1质粒经体外转录为RNA后转染Huh7.5.1细胞，经培养后得到的高毒力、高感染力的HCV病毒液。
取对数生长期的Huh 7.5.1细胞，以1.5×104cells/well铺于96孔板，贴壁5小时后，分别加入A1、A2、A3、干扰素α-2b、A1+干扰素α-2b、A2+干扰素α-2b、A3+干扰素α-2b，同时加入病毒，设细胞对照、病毒对照，终体积200μL/well。将培养板置于37℃、5％CO2培养箱进行培养，72h后收集上清3000rmp/min离心10min，分别取100ul澄清上清提取的病毒RNA，利用荧光定量PCR技术进行HCV RNA克隆数定量检测。以空白对照孔的病毒载量为对照，分别计算各组的抑制率(％)。结果显示A1+干扰素α-2b、A2+干扰素α-2b、A3+干扰素α-2b组的病毒抑制率远大于A1、A2、A3、干扰素α-2b组的抑制率。
这一结果说明，A1、A2、A3分别与干扰素α-2b的联合应用具有更显著的抗丙型肝炎病毒的作用。
实施例5
实施例5是为了说明利巴韦林衍生物A1、A2、A3与α-抗干扰素(干扰素α-2a)联用的抗呼吸道合胞病毒作用。
将培养成单层的Hep-2细胞用胰酶消化后，接种于96孔板中，长成单层备用。将呼吸道合胞病毒(RSV)接种于Hep-2细胞上，加无血清1640培养液后置37℃、5％CO2条件下培养，出现10％左右的病变时，反复冻融3次后吹打离心，定量分装，–80℃冰箱冻存备用。将A1、A2、A3、干扰素α-2a、A1+干扰素α-2a、A2+干扰素α-2a、A3+干扰素α-2a分别接种于96孔中的单层细胞上，并用病毒维持液设置对照，于37℃、5％CO2条件下培养。每小时观察病变，连续观察24h(RSV)。在显微镜下观察细胞融合、坏死、脱落、漂浮、死亡等细胞病变。病变程度表示为：没有病变(-)，0-25％(+)，25％-50％(++)，50％-75％(+++)，75％-100％(++++)，待对照组(病毒感染未处理组)达到++++时终止实验。
实验结果：对照组达到(++++)时，A1、A2、A3、干扰素α-2a均仅有轻微细胞病变(+)，A1+干扰素α-2a、A2+干扰素α-2a、A3+干扰素α-2a没有病变(-)。并且很明显，与单独的A1、A2、A3、干扰素α-2a相比，A1+干扰素α-2a、A2+干扰素α-2a、A3+干扰素α-2a细胞病变显著地低。
这一结果说明，A1、A2、A3分别与干扰素α-2a的联合应用具有更显著的抗呼吸道合胞病毒作用。
实施例6
实施例6是为了说明A1、A2、A3分别与干扰素α-2a、干扰素α-2b的联合应用无溶血副作用。
取10mL试管8支，各加入新配置的2％家兔血生理盐水混悬液2mL，第1管加生理盐水2mL作为对照管，第2管加2mL利巴韦林注射液，第3-8管分别加入2mLA1+干扰素α-2a、A2+干扰素α-2a、A3+干扰素α-2a、A1+干扰素α-2b、A2+干扰素α-2b、A3+干扰素α-2b，摇匀，置37℃静置，观察1h。第2管的溶液澄明成棕色，管有少量红细胞残留，说明出现部分溶血。第1、3-8管中血红细胞形成沉淀，上清液呈无色透明，表明无溶血情况发生。这一结果说明，A1、A2、A3分别与干扰素α-2a、干扰素α-2b的联合应用时没有溶血副作用。
通过上述实施例可以看出，采用本发明所述式(I)所示利巴韦林衍生物与α-干扰素联合应用具有明显更强的抑制病毒的效果，且没有溶血副作用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种利巴韦林衍生物与α-干扰素联用在制造治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途，其特征在于，所述利巴韦林衍生物具有式（I）所示的结构，
Figure 578823DEST_PATH_IMAGE002
式（I），
通式（I）中，R为具有以下结构的磷酸酯基团，
Figure 964805DEST_PATH_IMAGE003
式（II），
Figure 947805DEST_PATH_IMAGE004
式（III），或
Figure DEST_PATH_IMAGE005
式（IV），
式（II）至式（IV）中，*表示R在式（I）中连接的位置，R1选自C1-C8的烷基；R2选自具有8-18个碳原子的低聚乙二醇，R3选自具有8-18个碳原子的低聚乙二醇，R4、R5相同或不同，各自独立地选自C1-C15的烷基；k为1-50的整数，z为2-6的整数，t为1-50的整数；
其中，所述利巴韦林衍生物与α-干扰素的联用方式为同时、先后或分开。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，R具有式（II）所示结构，R1选自甲基、乙基、丙基，k为4-30的整数。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，R具有式（III）所示结构，z为2-4的整数，t为1-20的整数。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，R具有式（IV）所示结构，R3选自具有8-18个碳原子的低聚乙二醇，R4、R5相同或不同，各自独立地选自C3-C12的烷基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的用途，其中，所述α-干扰素选自干扰素α-2a、干扰素α-2b、共有干扰素、纯化的α干扰素产物、聚乙二醇化的干扰素α-2a或聚乙二醇化的干扰素α-2b。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述病毒为人类呼吸道融合病毒、丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。
7.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1所述的通式（I）所示利巴韦林衍生物和治疗有效量的α-干扰素。
8.权利要求7所述的药物组合物用于制备预防病毒感染及病毒感染引起的相关疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述病毒为人类呼吸道融合病毒、丙型肝炎病毒、或乙型肝炎病毒。
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US20030004119A1 (en) * 2001-04-18 2003-01-02 Ganguly Ashit K. Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
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