CN109467514A - 一种α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents

一种α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种合成α‑胺基‑γ‑羰基庚二酸酯类化合物的方法，是以α’‑当归内酯和N‑芳基甘氨酸衍生物为原料，在有机溶剂中，以廉价金属盐为催化剂，质子酸为添加剂，空气中常温反应合成庚二酸酯类化合物。本发明反应试剂价格低廉，反应步骤简洁，易于操作，生产成本，环境污染小；反应时间短，后处理简单方便，产物收率高，纯度好，适合用于工业化生产。

Description

一种α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种羰基庚二酸酯类化合物的合成方法，尤其涉及一种α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物机化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
羰基庚二酸酯在合成一些支状大分子或者比较难以用简单方法合成的大环化合物中有重要作用，合成支状大分子具体表现为可作为多方向的合成起始点，其次，有很多重要且具有生物活性的天然化合物中都包含有多羰基的结构，多羰基化合物不仅是非天然化合物合成的重要前体，而且是很多天然化合物合成的重要前体。由于合成多羰基化合物的各种难度问题，使得多羰基化合物在目前的化学领域出现的种类并不多。
α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的结构式为：
其中，R1为烃基、卤素、烃氧基；R2为烃基；R3为烃或芳烃，X为氯，溴，碘。主要用于大环化合物合成的中间体。
国内外文献报道的合成羰基庚二酸酯化合物的方法有很多，近期发展的新方法也很多，例如：（1）伍贻康课题组首次合成了新型的1,2,7,8-四氧杂螺[5.5]十一烷核的新型螺环有机过氧化物（Zhang, Qi(张琦) Li, Yun(李云) Wu, Yi-Kang*(伍贻康). Chinese Journal of Chemistry. 2007, 25, 1304—1308 ）。（2) Fengjiun Kuo课题组采用双氘标记法将酮转化为醇再转化为一种mGluR激动剂（2-氨基-4-氟双环[3.1.0]己烷2,6-二羧酸- [3H2]）（Fengjiun Kuo*, Palaniappan Kulanthaivel, Gregory A. Rener, Ping Yiand William J. Wheeler . J Label Compd Radiopharm. 2004, 47, 571–581）。 (3) P.L. Whs课题组在无溶剂情况下将琥珀酸酐转化为螺内酯，合成了4Ox肟酸盐衍生材料（R.J. Pariza, F. Kuo, P. L. Whs*. Synthetic Communications . 1983, 13(3), 243-254）。 (4) Eckehard Volker Dehmlow课题组从4-氧代庚二酸二甲酯开始，通过Knoevenagel与丙二酸缩合进行Bi [环庚-3,5（39,59） - 二烯基]的合成（Michael Sander[a] and Eckehard Volker Dehmlow*[a] . Eur.J.Org.Chem. 2001, 399-404）。（5）J.Chattopadhyaya课题组设计了一种新的，易于获得的非手性2'-缩酮保护基团，用于寡核糖核苷酸的化学合成（A. Sandstrom, M. Kwiatkowski and J. Chattopadhyaya* .Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 1985, 177-181）。 (6) Arie L. Gutman课题对脂肪酶在有机溶剂中的合成应用提供了新方法，他们利用脂肪酶催化在有机溶剂中制备具有光学活性的γ-丁内酯（Arie L. Gutman,* Kheir Zuobi, and Tamar Bravdo. J. Org. Chem. 1990, 55, 3546-3552）。（7）Fumio Moriuchi课题组使用NMR技术测定Baker酵母和对映体纯度，合成了新型的（R） - （+） - γ-丁内酯-γ-3-丙酸酯（FumioMoriuch,* Hisae MuroiI, and Hiroshi Aibe. The Chemical Society of Japan.1987, 1141-1144）。（8）James A. Marshall课题组进行了外消旋Nootkatone的立体选择性全合成（James A. Marshall* and Ronald A. Ruden. J. Org. Chem. 1971, 36, 594-596）。（9）Josef Hfiji~ek and Jan Trojfinek 的课题组进行了Canthine / Erythrinane生物碱类似物的合成（Josef Hfiji~ek and Jan Trojfinek. Monatshefte fiir Chemic.1985, 145--147 ）。以上合成羰基庚二酸酯的工艺中，有些方法使用了贵金属催化剂，难以用简单方法合成或获取的反应底物；或使用了一些反应后难处理的溶剂，不仅增加了合成的成本，而且一些难处理的金属催化剂对环境造成很大的负面影响。这些缺点使得以上合成方法应用推广到工业生产中受到了很大的阻碍。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种低成本、时间简短、操作方便并且适用于工业化生产的α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法。
本发明合成α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的方法，是在有机溶剂中，以N-芳基甘氨酸衍生物和α’-当归内酯为原料，金属盐为催化剂，质子酸为添加剂，在空气中常温反应1~10小时；洗涤萃取，柱层析分离，得到相应羧酸中间体；随后羧酸中间体与卤代烃在碱性条件下酯化反应0.5~10小时，水洗除去有机溶剂，柱层析分离，得到油状液体即为α-胺基-γ-羰基庚二酸酯。
原料N-芳基甘氨酸衍生物的结构式为：
其中，R1为烃基、卤素、烃氧基；R2为烃基；
原料α’-当归内酯的结构式为：
甘氨酸衍生物与α’-当归内酯的摩尔比为1:1~1:10。
催化剂金属盐为氯化铜、氯化亚铜、三氟甲基磺酸铜、氯化铁、硫酸铁、乙酰丙酮亚铁；催化剂的加入量为原料总摩尔量的5~50 %。
质子酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸；质子酸的加入量为原料总摩尔量的10~50%。
卤代烃的结构式为R3X，其中，R3烃或芳烃，X为氯、溴、碘。
卤代烃的加入量为N-芳基甘氨酸衍生物的摩尔量的3~3.5倍。
有机溶剂采用乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、丙酮、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃。
本发明相对现有技术具有以下优点：
1、反应所需试剂价格低廉易得，生产成本低；
2、反应步骤简短，合成条件温和，后处理简单，环境污染小；
3、反应速率较快，所需时间简短，反应收率较好。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明合成α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的方法进一步说明。
实施例1：7-苄基1-甲基-4-氧代-2-(对甲苯基氨基)庚二酸酯的合成
在25 ml圆底烧瓶中加入磁子，依次加入2-(对甲苯基氨基)乙酸甲酯（0.3 mmol），乙腈（6 ml），CuCl2（20 mol %），H2SO4(30 mol %) ，在常温下搅拌2小时，洗涤萃取，柱层析分离；随后加入BnBr（3.2eq），K2CO3（2.4eq），DMF，反应1小时后，水洗除去DMF，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:丙酮=3:1），得到淡黄色油状液体纯产品，即为7-苄基1-甲基-4-氧代-2-（对甲苯基氨基）庚二酸酯。产率为50%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.37 – 7.34 (m, 2H),7.33 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H),6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 (s,1H), 3.70 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 206.1, 173.2,172.9, 158.7, 148.8, 142.9, 129.5, 122.1, 121.0, 117.3, 115.1, 53.5, 52.5,51.8, 44.8, 37.6, 27.6。
实施例2：4-氧代-2- ((4-苯氧基苯基)氨基)庚二酸二甲酯的合成
在25 ml圆底烧瓶中加入磁子，依次加入2-((4-苯氧基苯基)氨基)乙酸甲酯（0.3mmol），乙腈（6 ml），CuCl2（20 mol %），H2SO4(30 mol %) ，在常温下搅拌2小时，洗涤萃取，柱层析分离；随后加入CH3I（3.2eq），K2CO3(2.4eq)，DMF，反应1小时后，水洗除去DMF，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:丙酮=3:1），得到淡黄色油状液体纯产品，即为4-氧代-2 –((4-苯氧基苯基)氨基)庚二酸二甲酯。产率为81%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.28 – 7.25 (m, 2H),7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H),3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 – 2.74 (m, 2H),2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 206.1, 173.2, 172.9,158.7, 148.8, 142.9, 129.5, 122.1, 121.0, 117.3, 115.1, 53.6, 52.5, 51.8,44.8, 37.6, 27.6。
实施案例3：2-((4-碘苯基)氨基)-4-氧代庚二酸二甲酯的合成
合成路线和分离方法同实施例2，其中仅将原料2 -((4-苯氧基苯基)氨基)乙酸甲酯换成2-(4-碘苯基氨基)乙酸甲酯。得到淡黄色油状液体纯产品，即为2-((4-碘苯基)氨基)-4-氧代庚二酸二甲酯。产率为80%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.43 – 7.40 (m, 2H),6.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41 – 4.37 (m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 2H), 2.74 – 2.70 (m, 2H),2.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 206.1, 172.9, 172.8,146.0, 137.9, 115.8, 79.5, 52.6, 52.4, 51.7, 44.5, 37.6, 27.6。
实施案例4：2 -((4-氯苯基)氨基)-4-氧代庚二酸二甲酯的合成
合成路线和分离方法同实施例2，其中仅将原料2 -((4-苯氧基苯基)氨基)乙酸甲酯换成2-(4-氯苯基氨基)乙酸甲酯。得到淡黄色油状液体纯产品，即为2-((4-氯苯基)氨基)-4-氧代庚二酸二甲酯。产率为59%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 8.8 Hz,2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.01 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.5Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 206.0, 172.9, 145.0, 129.2, 123.3, 114.9,52.8, 52.6, 51.8, 44.6, 37.6, 29.7, 27.6。
实施案例5：4-氧代-2-(对甲苯基氨基)庚二酸二甲酯的合成
合成路线和分离方法同实施例2，其中仅将原料2-((4-苯氧基苯基)氨基)乙酸甲酯换成2-(4-对甲基苯基氨基)乙酸甲酯。得到淡黄色油状液体纯产品，即为4-氧代-2-(对甲苯基氨基)庚二酸二甲酯。产率为50%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz,2H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 206.2, 173.3, 172.9,144.0, 129.8, 128.1, 114.1, 77.3, 77.0, 76.8, 53.2, 52.5, 51.8, 44.8, 37.6,27.6, 20.4。
实施案例6：2 - ([1,1'-联苯基] -4-基氨基)-4-氧代庚二酸二甲酯的合成
合成路线和分离方法同实施例2，其中仅将原料2 -((4-苯氧基苯基)氨基)乙酸甲酯换成2 - ([1,1'-联苯基] -4-基氨基)乙酸甲酯。得到淡黄色油状液体纯产品，即为2-([1,1'-联苯基] -4-基氨基)-4-氧代庚二酸二甲酯。产率为40%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.53 – 7.50 (m, 2H),7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 6.3Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H),3.06 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 206.1, 173.1, 172.9, 145.7, 141.0, 131.6, 128.6,128.0, 126.3, 126.3, 113.9, 52.7, 52.6, 51.9, 44.7, 37.6, 27.6。
实施案例7：1-丁基7-甲基4-氧代-2-(对甲苯基氨基)庚二酸酯的合成
合成路线和分离方法同实施例2，其中仅将原料2-((4-苯氧基苯基)氨基)乙酸甲酯换成2-(对甲苯基氨基)乙酸丁酯。得到淡黄色油状液体纯产品，即为1-丁基7-甲基4-氧代-2-(对甲苯基氨基)庚二酸酯，产率为58%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 8.2 Hz,2H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.11(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.99 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 9.4Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.58 – 1.55 (m, 2H), 1.29(dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz,CDCl3) δ 206.0, 172.9, 172.9, 144.1, 1298, 128.0, 114.1, 65.3, 53.4, 51.8,44.9, 37.6, 30.5, 27.6, 20.4, 19.0, 13.6。
实施案例8：1-异丙基7-甲基4-氧代-2- (对甲苯基氨基)庚二酸酯的合成
合成路线和分离方法同实施例2，其中仅将原料2-((4-苯氧基苯基)氨基)乙酸甲酯换成2-(对甲苯基氨基)乙酸异丙酯。得到淡黄色油状液体纯产品，即为1-异丙基7-甲基4-氧代-2-(对甲苯基氨基)庚二酸酯。产率为66%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 8.1 Hz,2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H),4.24 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 – 2.72 (m, 2H),2.59 – 2.56 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.20 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 6H).13C NMR(151 MHz, CDCl3) δ 206.0, 172.9, 172.2, 144.1, 129.7, 127.9, 114.1, 69.1,53.5, 51.8, 44.8, 37.6, 27.6, 21.7, 21.6, 20.4。
实施案例9：2 -((4-(叔丁基)苯基)氨基-4-氧代庚二酸二甲酯的合成
合成路线和分离方法同实施例2，其中仅将原料2-((4-苯氧基苯基)氨基)乙酸甲酯换成2 - (4-叔丁基苯基氨基)乙酸甲酯。得到淡黄色油状液体纯产品，即为2-((4-(叔丁基)苯基)氨基-4-氧代庚二酸二甲酯。产率为75%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 8.7 Hz,2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J =6.5 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 206.1, 173.3, 172.9,143.9, 141.5, 126.1, 113.5, 53.0, 52.5, 51.8, 44.9, 37.6, 33.9, 31.5, 27.6。
实施案例10：2-((4-(异丙基)苯基)氨基-4-氧代庚二酸二甲酯的合成
合成路线和分离方法同实例2，其中仅将原料2 - ((4-苯氧基苯基)氨基)乙酸甲酯换成2-(4-异丙基苯基氨基)乙酸甲酯。得到淡黄色油状液体纯产品，即为2- ((4-(异丙基)苯基)氨基-4-氧代庚二酸二甲酯，产率为81%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz,2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.74 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 13C NMR(151 MHz, CDCl3) δ 206.1, 173.3, 172.9, 144.3, 139.2, 127.2, 113.8, 53.1,52.4, 51.8, 44.8, 37.6, 33.1, 27.6, 24.2, 24.1。

Claims (9)

1.一种α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法，在有机溶剂中，以N-芳基甘氨酸衍生物和α’-当归内酯为原料，以金属盐为催化剂，质子酸为添加剂，空气中常温反应1~10小时；洗涤萃取，柱层析分离，得到相应羧酸中间体；随后羧酸中间体与卤代烃在碱性条件下酯化反应0.5~10小时，水洗除去有机溶剂，柱层析分离，得到油状液体即为α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物。
2.如权利要求1所述α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：原料N-芳基甘氨酸衍生物的结构式为：
其中，R1为烃基、卤素、烃氧基；R2为烃基。
3.如权利要求1所述α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：原料α’-当归内酯的结构式为：
。
4.如权利要求1所述α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：底物N-芳基甘氨酸衍生物和α’-当归内酯的摩尔比为1:1~1:10。
5.如权利要求1所述α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、丙酮、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃。
6.如权利要求1所述α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：催化剂金属盐为氯化铜、氯化亚铜、三氟甲基磺酸铜、氯化铁、硫酸铁、乙酰丙酮亚铁；催化剂的加入量为原料总摩尔量的5~50 %。
7.如权利要求1所述α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：质子酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸；质子酸的加入量为原料总摩尔量的10~50 %。
8.如权利要求1所述α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：卤代烃的结构式为R3X，其中，卤代烃的结构式为R3X，其中，R3为烃或芳烃，X为氯、溴、碘。
9.如权利要求1所述α-胺基-γ-羰基庚二酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：卤代烃的加入量为N-芳基甘氨酸衍生物的摩尔量的3~3.5倍。
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