CN109464450A - 一种预防和治疗脑卒中的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种预防和治疗脑卒中的药物及其制备方法，所述治疗脑卒中的药物包括桂花苯乙醇苷和药学上可接受的载体。药理学研究表明，桂花苯乙醇苷具有抗凝血、抗氧化应激效果，可有效预防和治疗缺血性脑卒中神经功能的损伤，可应用于脑卒中，尤其是缺血性脑卒中的预防和治疗。桂花苯乙醇苷与其他活性成分，如芦丁、曲克芦丁、肝素、银杏内酯，尤其是与曲克芦丁合用时，治疗效果更佳。

Description

一种预防和治疗脑卒中的药物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种预防和治疗脑卒中的药物及其制备方法。

背景技术

据流行病学研究，我国目前心脑血管疾病的患者已经超过3亿，心脑血管疾病已成为目前我国导致居民死亡最多的疾病，且仍呈逐年升高的趋势，成为了我国重大的公共卫生问题。

脑卒中，又称“中风”、“脑血管意外”，是一类以脑部缺血及出血性损伤为主要症状的疾病的统称，主要分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中，而缺血性脑卒中大约占脑卒中的约80％。导致脑卒中的致病因素多种多样，包括高血压、动脉粥样硬化、心脏病、动脉瘤、外伤、情绪波动、环境变化等，具有发病急、治疗窗口期短的特点，一旦错过有效治疗窗口期，轻则导致患者神经功能的损伤，引起患者出现麻木、嘴眼歪斜、偏瘫、中枢性瘫痪、失语、失认等症状，严重的则会直接导致患者的死亡。目前对于脑卒中的治疗仍以预防为主，包括防治高血压、高血脂、高血糖、肥胖等，减少脑卒中的诱发因素。由于患者一旦因脑卒中导致神经系统的破坏，则难以恢复，因此，截止目前虽然针对于脑卒中后遗症先后开发了多种神经保护或促进神经再生的药物，但治疗效果并不理想。

苯乙醇苷类化合物为一类具有酚苷结构的化合物，由苯乙醇与糖组合而成。根据结构中糖的类型和数量的不同，苯乙醇苷类化合物可以分为：单糖苷、双糖苷、三糖苷、四糖苷等。苯乙醇苷类化合物在自然界中分布广泛，目前在：列当科、玄参科、唇形科、小檗科、车前科、木樨科、马钱科、木兰科、菊科等植物中均有发现。现代药理学研究表明，苯乙醇苷类化合物的药理作用非常广泛，包括抗菌、抗病毒、抗癌、抗氧化、免疫调节、保肝等，因此被开发应用于多种疾病的预防和治疗

桂花苯乙醇苷是由桂花中提取分离的一种苯乙醇苷化合物，具有以下结构。

有报道，桂花苯乙醇苷具有抗炎、抗癌、美白淡斑等药理作用，但尚未见到将桂花苯乙醇苷应用于心脑血管疾病，特别是脑卒中预防和治疗的报道。

本发明发明人首先发现了桂花苯乙醇苷对于脑卒中，尤其是缺血性脑卒中的预防和治疗作用，并深入研究了桂花苯乙醇苷与其他活性成分的联用情况，并据此开发得到了一种预防和治疗脑卒中的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种预防和治疗脑卒中的药物组合物及其制备方法和用途。

一方面，本发明提供一种预防和治疗脑卒的药物组合物，其包括桂花苯乙醇苷和药学上可接受的载体。

优选的，所述预防和治疗脑卒中的药物组合物以桂花苯乙醇苷为唯一活性成分。

优选的，所述脑卒中选自出血性脑卒中或缺血性脑卒中；更优选的，所述脑卒中为缺血性脑卒中。优选的，所述缺血性脑卒中选自脑梗死或脑血栓。

优选的，所述预防和治疗脑卒中的药物组合物还进一步的包含其他活性成分；优选的，所述其他活性成分选自：芦丁、曲克芦丁、肝素、银杏内酯等；更优选的，所述其他活性成分选自芦丁、曲克芦丁或银杏内酯；最优选的，所述其他活性成分为曲克芦丁。

优选的，桂花苯乙醇苷与其他活性成分的重量比为5-10：1-5；更优选的，桂花苯乙醇苷与其他活性成分的重量比为6-8：2-4；最优选的，桂花苯乙醇苷与其他活性成分的重量比为7：3。

本发明预防和治疗脑卒中的药物组合物中桂花苯乙醇苷及任选的其他活性成分占组合物总重量的1-99％；优选的，桂花苯乙醇苷及任选的其他活性成分占组合物总重量的5-80％；更优选的，桂花苯乙醇苷及任选的其他活性成分占组合物总重量的10-40％；最优选的，桂花苯乙醇苷及任选的其他活性成分占组合物总重量的15％。

本发明预防和治疗脑卒中的药物组合物可以经胃肠道、胃肠道外或局部施用，优选的，所述经胃肠道施用的剂型选自：片剂、胶囊剂、固体分散体、颗粒剂、口服液等；所述经胃肠道外施用的剂型选自：注射剂、冻干粉针剂、大输液剂等；所述局部施用的剂型选自：吸入制剂、口含片、口腔崩解片、舌下片等。

另一方面，本发明提供桂花苯乙醇苷在制备预防和治疗脑卒中的药物组合物中的用途。

优选的，所述脑卒中选自出血性脑卒中或缺血性脑卒中；更优选的，所述脑卒中为缺血性脑卒中。优选的，所述缺血性脑卒中选自脑梗死或脑血栓。

进一步的，本发明提供桂花苯乙醇苷与其他活性成分的组合在制备预防和治疗脑卒中的药物组合物中的用途。

优选的，所述其他活性成分选自：芦丁、曲克芦丁、肝素、银杏内酯等；更优选的，所述其他活性成分选自芦丁、曲克芦丁或银杏内酯；最优选的，所述其他活性成分为曲克芦丁。

优选的，桂花苯乙醇苷与其他活性成分的重量比为5-10：1-5；更优选的，桂花苯乙醇苷与其他活性成分的重量比为6-8：2-4；最优选的，桂花苯乙醇苷与其他活性成分的重量比为7：3。

再一个方面，本发明还提供一种预防和治疗脑卒中的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)备料：按配方量称取桂花苯乙醇苷、任选的其他活性成分和药学上可接受的载体，将桂花苯乙醇苷及任选的其他活性成分粉碎过20－100目筛，备用；

(2)制剂：按照本领域常规方法制备成经胃肠道施用、胃肠道外或局部施用的药物组合物。

本发明的有益效果：

本发明首次发现了桂花苯乙醇苷具有抗凝血、抗氧化应激、预防和治疗缺血性脑卒中神经功能损伤的效果，可用于心脑血管疾病，尤其是脑卒中，特别是缺血性脑卒中的预防和治疗。本发明还充分研究了桂花苯乙醇苷与其他治疗心脑血管疾病的活性成分的联用情况，并筛选得到了一种协同增效的预防和治疗心脑血管疾病，尤其是脑卒中，特别是缺血性脑卒中的药物组合物。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

实施例1：一种预防和治疗脑卒中的胶囊剂

桂花苯乙醇苷14份、微晶纤维素50份、淀粉浆8份、羧甲基淀粉钠5份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：

(1)备料：按照配方量称取各原料，将桂花苯乙醇苷粉碎过60目筛，备用；

(2)制剂：将桂花苯乙醇苷与微晶纤维素、淀粉浆、羧甲基淀粉钠混合均匀后湿法制粒，过12目筛整粒，添加硬脂酸镁混合均匀后填充于明胶胶囊壳，即得本发明预防和治疗脑卒中的胶囊剂。

实施例2：一种预防和治疗脑卒中的口含片

桂花苯乙醇苷16份、曲克芦丁8份、微晶纤维素20份、甘露糖醇30份、山梨糖醇20份、糖粉10份、麦芽糖糊精10份、羧甲基淀粉钠5份、薄荷醇2份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：

(1)备料：按照配方量称取各原料，将桂花苯乙醇苷、曲克芦丁分别粉碎过40目筛，混合得混合粉备用；

(2)制剂：将步骤(1)所得混合粉与微晶纤维素、甘露糖醇、山梨糖醇、糖粉、麦芽糖糊精、羧甲基淀粉钠和薄荷醇混合均匀后湿法制粒，过12目筛整粒，添加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得本发明预防和治疗脑卒中的口含片。

实施例3:一种预防和治疗脑卒中的舌下片

桂花苯乙醇苷14份、曲克芦丁6份、甘露糖醇50份、山梨糖醇40份、糖粉10份、麦芽糖糊精10份、羧甲基淀粉钠15份、薄荷醇2份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：

(1)备料：按照配方量称取各原料，将桂花苯乙醇苷、曲克芦丁分别粉碎过40目筛，混合得混合粉备用；

(2)制剂：将步骤(1)所得混合粉与甘露糖醇、山梨糖醇、糖粉、麦芽糖糊精、羧甲基淀粉钠和薄荷醇混合均匀后湿法制粒，过12目筛整粒，添加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得本发明预防和治疗脑卒中的舌下片。

效果例1：桂花苯乙醇苷的抗凝、抗氧化应激效果

1.1实验药物

药物1组：桂花苯乙醇苷；

药物2组：管花苷A；

药物3组：桂花苯乙醇苷：芦丁＝1：1；

药物4组：桂花苯乙醇苷：曲克芦丁＝1：1；

药物5组：桂花苯乙醇苷：银杏内酯＝1：1

阳性药组：华法林钠。

以上药物试验时均使用生理盐水配制成300mg/100mL的液体制剂，使用前混合均匀。

1.2实验方法

4周龄雄性昆明小鼠35只，体重18-22g，随机分为7组，具体为空白组、药物1-5组、阳性药组，每组5只。适应性饲养1d后，开始灌胃给药，其中灌胃体积均为0.5mL，每天灌胃1次，连续给药5d，空白组灌胃等量生理盐水。

灌胃第5d，小鼠禁食不禁水，末次灌胃2h后，使用毛细管于小鼠眼内眦球后静脉丛取血，观察折断毛细管内血凝丝出现的时间，记为凝血时间，小鼠眼球内取血测定SOD、GSH-Px活性，具体实验结果见表1。

1.3实验结果

应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示差异有显著性差异。

表1抗凝实验结果显示，除管花苷A凝血时间与空白组大致相当外，药物1、3-5组药物的凝血时间相对于空白组均明显延长，表明桂花苯乙醇苷或其与芦丁、曲克芦丁、银杏内酯的组合均具有一定的抗凝血效果，其中尤其以桂花苯乙醇苷与曲克芦丁的组合抗凝血效果最为优异，与阳性药组凝血时间大致相当。

表1桂花苯乙醇苷的抗凝和抗氧化应激效果

组别	样本量	凝血时间(秒)	SOD(U/Ml)	GSH-Px(U/Ml)
					空白组	5	169.2±32.8	76.54±6.82	93.56±28.31
药物1组	5	231.3±38.7*	96.33±7.58*	125.27±36.24*
					药物2组	5	179.5±28.0	92.51±9.27*	132.50±28.73*
药物3组	5	243.4±43.1*	86.42±6.39*	135.28±24.46*
					药物4组	5	276.4±45.2**	90.53±8.54*	125.37±35.08*
药物5组	5	251.9±39.4*	86.98±7.93*	109.26±22.34
					阳性药组	5	283.5±46.1**	75.39±7.18	87.63±26.37

与空白组比较：*，P<0.05,**，P<0.01

SOD、GSH-Px活性的测定结果显示桂花苯乙醇苷具有抗氧化应激的作用，可明显增强SOD、GSH-Px活性，且与芦丁、曲克芦丁组合后桂花苯乙醇苷的抗氧化应激效果均显示了一定的增强。

效果例2：桂花苯乙醇苷对急性缺血性脑中风大鼠神经功能的影响

2.1实验药物

药物1组：桂花苯乙醇苷；

药物2组：管花苷A；

药物3组：桂花苯乙醇苷：曲克芦丁＝1：1；

药物4组：桂花苯乙醇苷：曲克芦丁＝7：3；

药物5组：桂花苯乙醇苷：曲克芦丁＝1：2；

药物6组：曲克芦丁。

以上药物试验时均使用生理盐水配制成300mg/100mL的液体制剂，使用前混合均匀。

2.2实验方法

6周龄雄性SD大鼠，60只，体重180-220g，适应性饲养1d后随机分为8组，具体的为：空白组、模型组、药物1-6组。灌胃各实验药物，其中空白组和模型组灌胃生理盐水，灌胃体积均为1mL/100g体重，每天灌胃1次，连续灌胃15天，末次灌胃后2h进行脑缺血模型造模，具体方法如下：

采用4％水合氯醛麻醉大鼠后，分离大鼠右侧的颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉，在颈内动脉上切口放入钓鱼尼龙线，插入15mm，固定尼龙线，结扎切口处，剪除切口外多余的钓鱼尼龙线，并保证钓鱼尼龙线不外漏于皮肤。缝合大鼠伤口，并对伤口进行消毒处理，其中空白组除不插入钓鱼尼龙线外其余操作均相同。

造模后大鼠继续分笼饲养，并继续灌胃各实验药物，其中空白组和模型组灌胃生理盐水，灌胃体积均为1mL/100g体重，每天灌胃1次，连续灌胃3d。末次灌胃给药后2h，评价各组大鼠的神经症状，其中具体评价标准如下：

无明显神经症状，0分；

不能完全伸展左侧前爪，1分；

向左侧旋转，2分；

行走时向左侧倾倒，3分；

不能自行行走，4分。

各组大鼠的神经症状评分见表2。

2.3实验结果

应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示差异有显著性差异。

表2桂花苯乙醇苷对急性缺血性脑卒中神经症状的影响

组别	样本量	神经症状分
			空白组	5	0.40±0.55
模型组	5	3.40±0.54△△
			药物1组	5	2.00±0.71*
药物2组	5	2.60±0.55
			药物3组	5	2.40±0.52*
药物4组	5	1.20±0.45**
			药物5组	5	2.60±0.55
药物6组	5	2.60±0.89

与空白组比较：△△，P<0.01；与模型组比较：*，P<0.05,**，P<0.01。

表2实验结果显示了手术后模型组大鼠的神经功能受到缺血的明显影响，神经功能失常，神经症状评分明显增加。相对于模型组大鼠，灌胃药物1-6后，相应大鼠的神经症状评分均显示了一定程度的降低，表明药物1-6均显示了一定预防和治疗缺陷性脑卒中神经功能损伤的效果。其中药物1组优于药物2组，药物4组优于药物1-3、5-6组，表明本发明的桂花苯乙醇苷具有相对于其他苯乙醇苷类化合物更优的预防和治疗缺血性脑卒中神经功能损伤的效果。药物4组的实验结果显示了按照特定比例将桂花苯乙醇苷与曲克芦丁组合后，相应预防和治疗缺陷性脑卒中神经功能损伤的效果得到强化，并明显优于单独的桂花苯乙醇苷和曲克芦丁，显示了以特定比例组合后，桂花苯乙醇苷与曲克芦丁具有一定的协同增效的。

Claims (10)

1.一种预防和治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，包括桂花苯乙醇苷和药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的预防和治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述预防和治疗脑卒中的药物组合物以桂花苯乙醇苷为唯一活性成分。

3.根据权利要求1或2所述的预防和治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述脑卒中选自出血性脑卒中或缺血性脑卒中；更优选的，所述脑卒中为缺血性脑卒中；最优选的，所述缺血性脑卒中选自脑梗死或脑血栓。

4.根据权利要求3所述的预防和治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述预防和治疗脑卒中的药物组合物还进一步的包含其他活性成分；优选的，所述其他活性成分选自：芦丁、曲克芦丁、肝素、银杏内酯等；更优选的，所述其他活性成分选自芦丁、曲克芦丁或银杏内酯；最优选的，所述其他活性成分为曲克芦丁。

5.根据权利要求4所述的预防和治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，桂花苯乙醇苷与其他活性成分的重量比为5-10：1-5；优选的，桂花苯乙醇苷与其他活性成分的重量比为6-8：2-4；更优选的，桂花苯乙醇苷与其他活性成分的重量比为7：3。

6.根据权利要求5所述的预防和治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，桂花苯乙醇苷及任选的其他活性成分占组合物总重量的1-99％；优选的，桂花苯乙醇苷及任选的其他活性成分占组合物总重量的5-80％；更优选的，桂花苯乙醇苷及任选的其他活性成分占组合物总重量的10-40％；最优选的，桂花苯乙醇苷及任选的其他活性成分占组合物总重量的15％。

7.根据权利要求1－6任一项所述的预防和治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述预防和治疗脑卒中的药物组合物经胃肠道、胃肠道外或局部施用，优选的，所述经胃肠道施用的剂型选自：片剂、胶囊剂、固体分散体、颗粒剂、口服液等；所述经胃肠道外施用的剂型选自：注射剂、冻干粉针剂、大输液剂等；所述局部施用的剂型选自：吸入制剂、口含片、口腔崩解片、舌下片等。

8.权利要求1－7任一项所述的预防和治疗脑卒中的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)备料：按配方量称取桂花苯乙醇苷、任选的其他活性成分和药学上可接受的载体，将桂花苯乙醇苷及任选的其他活性成分粉碎过20－100目筛，备用；

(2)制剂：按照本领域常规方法制备成经胃肠道施用、胃肠道外或局部施用的药物组合物。

9.桂花苯乙醇苷在制备预防和治疗脑卒中的药物组合物中的用途。

10.桂花苯乙醇苷与其他活性成分的组合在制备预防和治疗脑卒中的药物组合物中的用途，所述其他活性成分选自：芦丁、曲克芦丁、肝素、银杏内酯等；优选的，所述其他活性成分选自芦丁、曲克芦丁或银杏内酯；更优选的，所述其他活性成分为曲克芦丁。