CN109453152B - 一种改善主动脉内皮细胞功能的药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药学技术领域，具体涉及一种改善主动脉内皮细胞功能的药物及其应用；该药物可明显抑制饱和脂肪酸造成的人主动脉内皮细胞炎症反应及增加血管内皮细胞线粒体呼吸、代谢，通过抗炎和保护线粒体功能来预防动脉粥样硬化的发生和发展；能够有效降低饱和脂肪酸造成的人主动脉内皮炎性反应，如白介素‑6(IL‑6)和基质金属蛋白酶‑1(MMP‑1)的mRNA水平含量；能够有效保护饱和脂肪酸对人主动脉内皮线粒体功能的损伤，如可增加线粒体复合物I、III蛋白及线粒体代谢相关Foxo1蛋白的表达等；其对于预防血管疾病发生和进展中具有很好的应用前景。

Description

一种改善主动脉内皮细胞功能的药物及其应用
技术领域
本发明属于医药学技术领域，具体涉及一种改善主动脉内皮细胞功能的药物及其应用。
背景技术
数据显示，全世界每年有1.77千万的人死于心血管疾病，占死亡人数的31%，这一数据每年都在持续不断地稳定增加，且预计2008年到2030年心血管疾病导致的死亡率明显高于其它疾病，处于领先地位。心血管疾病主要包括心脑血管疾病，如心肌梗死和脑梗死等。而动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础。
动脉粥样硬化的发病机制非常复杂，发生于血管壁中，是一种慢性炎症反应、形成斑块、且伴随有血管内皮细胞损伤。导致动脉粥样硬化的因素主要有高盐、高脂、高能量、吸烟等不健康饮食以及代谢型危险因素，包括三高及肥胖等疾病。
目前动脉粥样硬化有药物和手术等治疗方式，但该类型疾病隐匿性高、致死和致残率都较高，因此提早预防显得尤为重要，有研究报道，天然活性成分如绿原酸、芎芍及木酚素等具有抗动脉粥样硬化的功能，且以此为原料的功能性食品相继问世。挖掘更多效能更好的抗动脉粥样硬化等心血管疾病的天然物质具有重要的意义和前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改善主动脉内皮细胞功能的药物及其应用，该药物可明显抑制饱和脂肪酸造成的人主动脉内皮细胞炎症反应及增加血管内皮细胞线粒体呼吸、代谢，通过抗炎和保护线粒体功能来预防动脉粥样硬化的发生和发展。
为了达到上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：
一种改善主动脉内皮细胞功能的药物，由质量比为1:2.2:1.8:1.5的乙酸、乳酸、蓖麻油聚氧乙烯醚和十醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸钠盐混合而成。
所述的药物是对饱和脂肪酸造成的主动脉内皮细胞炎症反应有抑制作用的药物。
所述的药物是降低主动脉内皮细胞内的白介素-6 (IL-6)和基质金属蛋白酶-1(MMP-1) 的mRNA水平含量的药物。
所述的药物是对饱和脂肪酸造成的主动脉内皮细胞炎症反应所损伤的线粒体有保护作用的药物。
所述的药物是增加线粒体复合物I、III蛋白及线粒体代谢相关Foxo1蛋白的表达的药物。
一种防治心血管疾病的药物，由质量比为1:2.2:1.8:1.5的乙酸、乳酸、蓖麻油聚氧乙烯醚和十醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸钠盐混合而成。
所述的药物是治疗动脉粥样硬化的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
在血管内皮损伤和炎症反应的动脉粥样硬化等血管疾病发生的过程中，本发明提供的药物可明显抑制饱和脂肪酸造成的人主动脉内皮细胞炎症反应及增加血管内皮细胞线粒体呼吸、代谢，通过抗炎和保护线粒体功能来预防动脉粥样硬化的发生和发展；
本发明提供的药物能够有效降低饱和脂肪酸造成的人主动脉内皮炎性反应，如白介素-6 (IL-6)和基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的mRNA水平含量；
本发明提供的药物能够有效保护饱和脂肪酸对人主动脉内皮线粒体功能的损伤，如可增加线粒体复合物I、III蛋白及线粒体代谢相关Foxo1蛋白的表达等；其对于预防血管疾病发生和进展中具有很好的应用前景。
附图说明
图1是本发明提供的药物对棕榈酸诱导人主动脉内皮细胞炎症反应的抑制作用。其中：横坐标为本发明所提供的药物的作用浓度，纵坐标为IL-6和MMP-1的mRNA水平含量。
图2A～图2B是本发明提供的药物可上调棕榈酸诱导人主动脉内皮细胞线粒体复合物I 和III表达的降低。其中：图2A为Western blot结果图；图2B为Western blot统计图，横坐标为蛋白名称，纵坐标为相对蛋白表达水平含量。
图3A～图3B是本发明提供的药物可上调棕榈酸诱导人主动脉内皮细胞线粒体能量代谢相关蛋白Foxo1表达的降低。其中：图3A为Western blot结果图；图3B为Westernblot统计图，横坐标为蛋白名称，纵坐标为相对蛋白表达水平含量。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明。
1.实验材料
TRIzol试剂从Invitrogen公司购买；RNA逆转录试剂盒，SYBR荧光染料从大连宝生物公司购买。RNA引物序列从西安擎科泽西生物有限公司订购合成。
2.实验细胞培养及模型建立
人主动脉内皮细胞（Human aortic endothelial cells, HAEC）从上海拜力生物科技有限公司购买，棕榈酸购买于sigma公司。细胞培养于含有95%空气和5%CO2的37℃恒温、湿润、无菌培养箱中。实验分为三组，分别为：（1）control组；（2）500 μM棕榈酸处理组；（3）本发明提供的药物保护组。
3.实验方法
（1）白介素-6和基质金属蛋白酶-1的mRNA含量检测
采用逆转录RNA-实时荧光定量PCR的方法进行检测。具体方法如下：
1）RNA提取
12孔细胞培养板，每孔加入500 μL的 TRIzol试剂，室温，摇床5 min，加入200 μl氯仿(1/5总体积)抽提蛋白，剧烈混匀15 s，室温放置15 min后，12,000 g , 4°C, 离心10分钟。 将上层水相转移至另一EP管中，加入等体积异丙醇，混匀后-20°C放置1 h后，12,000g , 4°C, 离心10 min，弃上清。加入1 mL预冷的75%乙醇，颠倒混匀，12,000 g , 4°C，离心10 min。弃上清，超净工作台放置30 min，使乙醇挥发完全挥发掉，溶于10 μl DEPC水中。用紫外分光光度计检测测定其浓度，用于反转录。
2）RNA反转录
转录体积为20 μl，取出2 μg RNA，加入随机引物0.5 μg。加入4 μl的5 X MasterMix，用DEPC水补充至20 μl体积，37°C孵育60 min，80℃作用15 s。置于-20°C备用。
3）实时荧光定量PCR (Real-time PCR)
用SYBR Green法进行，反应体系包括1 μl cDNA，5 μl 2× SYBR® Premix ExTaq™ II，0.5 μl上下游引物混合液(10 μM)，加灭菌水至10 μl。反应条件依照说明书，95°C解链10 min，进行40个循环PCR(每个循环包括95°C 30 s，55°C 30 s，72°C 20 s)，最后观测融解曲线(95°C 15 s，60°C 15 s，95°C 15 s)。β-actin作为内参，实验所用的引物序列为：
IL-6:
forward：5’-TTTTGTACTCATCTGCACAGC-3’
reverse：5’-GGATTCAATGAGGAGACTTGC-3’
MMP-1:
forward：5’-ACGCCAGATTTGCCAAGAG-3’
reverse：5’-TTGACCCTCAGAGACCTTGGT-3’
β-actin:
forward: 5'-ATCATGTTTGAGACCTTCAA-3'
reverse: 5'-AGATGGGCACAGTGTGGGT-3’
（2）蛋白检测
1）蛋白提取
6孔细胞培养板，每孔加入150 μL的 IP裂解液，用细胞刮刮取细胞，振荡15 s，冰浴10 min，如此反复三次，保证冰浴时间至少在30 min以上，4℃，12000 rcf离心10 min，取上清，用BCA方法进行蛋白定量，调平，加入5 X loading buffer和巯基乙醇，煮沸10 min，使蛋白变性，-80℃保存，待用。
2）Western blot
利用10%的丙烯酰胺凝胶进行跑胶，蛋白上样量为10 μg，利用PVDF膜转印，后封闭，孵育一抗，4℃过夜，清洗一抗，孵育二抗，室温1 h，清洗二抗，进行化学发光。
4.统计分析
结果以Mean±S.E.M形式表示，数据分析使用One Way-ANOVA分析方法，显著统计学意义为*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
5、本发明提供的药物对棕榈酸诱导人血主动脉内皮细胞炎症反应的抑制作用
本发明提供的药物先作用于人内皮细胞24 h后再加500 μM棕榈酸作用24 h，图1显示本发明提供的药物对可以显著抑制棕榈酸损伤人血管内皮细胞产生的炎症反应，500μM的棕榈酸使人主动脉内皮细胞产生炎症反应，如细胞炎症因子白介素IL-6和人基质金属蛋白酶MMP-1均较无棕榈酸处理组有明显升高，在mRNA水平上，IL-6升高了约12倍，MMP-1升高了约5倍，模型组炎症水平增高明显，当本发明提供的药物的作用浓度为稀释1000倍时，IL-6的水平明显降低，即产生了明显的抑制炎症反应的效果，当稀释浓度达到20倍时IL-6和MMP-1均明显降低，表明有明显的抑制效果，提示本发明提供的药物的抗炎作用及抗动脉粥样硬化效果。
6、本发明提供的药物可上调棕榈酸诱导人主动脉内皮细胞线粒体复合物I和III表达的降低
线粒体呼吸链酶称线粒体呼吸链复合物、线粒体呼吸链复合酶，线粒体呼吸链位于线粒体内膜由5个复合物组别：NADH（称复合物I）、琥珀酸氧化原酶（称复合物II）、细胞色素C氧化原酶（复合物III）、细胞色素C氧化酶（称复合物IV）ATP合酶（称复合物V）线粒体复合物，线粒体复合物与电子传递和能量产生紧密相关，复合物表达量的下降说明细胞线粒体功能下降。图2A～图2B显示棕榈酸可降低人主动脉内皮细胞线粒体复合物I, III蛋白的表达，而本发明提供的药物可明显增加线粒体复合物I和III的表达，从而增加线粒体功能。
7、本发明提供的药物可上调棕榈酸诱导人主动脉内皮细胞Foxo1蛋白的表达的降低
Foxo1转录因子是Fox家族中Foxo亚家族的重要成员，通过调节细胞的氧化应激、增殖及凋亡等多种生理过程，参与生物体的生长发育、代谢及肿瘤形成等。且Foxo1与氧化应激与线粒体生成有紧密的联系，抗氧化应激相关蛋白SOD2及线粒体生成相关蛋白PGC-1α为Foxo1转录因子下游调控蛋白，因此细胞中Foxo1蛋白表达的降低将会导致线粒体功能的下降。图3A～图3B显示500 μM的棕榈酸使人主动脉内皮细胞中Foxo1的表达下降，而本发明提供的药物可增加Foxo1的表达，从而增加线粒体功能。
通过以上实验结果证明本发明提供的药物能够有效抑制高脂诱导的人主动脉内皮细胞的炎症反应和线粒体损伤，从而改善人主动脉内皮细胞功能。可进行以下应用：
本发明提供的药物在制备改善主动脉内皮细胞功能的药物中的应用，所述的本发明提供的药物由质量比为1:2.2:1.8:1.5的乙酸、乳酸、蓖麻油聚氧乙烯醚和十醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸钠盐混合而成。
进一步的，所述的药物是对饱和脂肪酸造成的主动脉内皮细胞炎症反应有抑制作用的药物。
所述的药物是降低主动脉内皮细胞内的白介素-6 (IL-6)和基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的mRNA水平含量。
进一步的，所述的药物是对饱和脂肪酸造成的主动脉内皮细胞炎症反应所损伤的线粒体有保护作用的药物。
所述的药物是增加线粒体复合物I、III蛋白及线粒体代谢相关Foxo1蛋白的表达的药物。
由于内皮细胞功能受损是动脉粥样硬化的初期表征及发生、发展的基础和原因，动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应，炎症反应的发生是该病发生的重要原因之一，且线粒体损伤会造成内皮细胞能量不足和功能下降，被报道将可能也是动脉粥样硬化发生的重要原因之一，本发明提供的药物在以上内皮细胞损伤实验中表现出很好的保护内皮细胞炎症、线粒体损伤的特性。由此，本发明提供的药物在预防高脂引起内皮损伤的动脉粥样硬化等心血管疾病有很好的应用前景，为防治膳食结构失衡所致内皮损伤导致的动脉粥样硬化等心血管疾病系列问题开辟新的医药途径。
可进行以下应用：
本发明提供的药物在制备防治心血管疾病的药物中的应用，所述的本发明提供的药物由质量比为1:2.2:1.8:1.5的乙酸、乳酸、蓖麻油聚氧乙烯醚和十醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸钠盐混合而成。
所述的药物是治疗动脉粥样硬化的药物。

Claims (4)

1.一种改善主动脉内皮细胞功能的药物，其特征在于，所述的药物由质量比为1:2.2:1.8:1.5的乙酸、乳酸、蓖麻油聚氧乙烯醚和十醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸钠盐混合而成，所述药物对棕榈酸诱导的主动脉内皮细胞炎症反应有抑制作用，药物对棕榈酸诱导的主动脉内皮细胞炎症反应所损伤的线粒体有保护作用。
2.根据权利要求1所述改善主动脉内皮细胞功能的药物，其特征在于，所述的药物是降低主动脉内皮细胞内的IL-6和基质金属蛋白酶-1的mRNA水平含量的药物。
3.根据权利要求1所述改善主动脉内皮细胞功能的药物，其特征在于，所述的药物是增加线粒体复合物I、III蛋白及线粒体代谢相关Foxo1蛋白的表达的药物。
4.一种防治心血管疾病的药物，其特征在于，所述的药物由质量比为1:2.2:1.8:1.5的乙酸、乳酸、蓖麻油聚氧乙烯醚和十醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸钠盐混合而成，所述药物对棕榈酸诱导的主动脉内皮细胞炎症反应有抑制作用，药物对棕榈酸诱导的主动脉内皮细胞炎症反应所损伤的线粒体有保护作用。
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